張冬梅（江西省鷹潭市人民醫(yī)院腎內(nèi)科 鷹潭 335000 ）

氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病的療效觀察及對(duì)氧化應(yīng)激的影響*

張冬梅**
（江西省鷹潭市人民醫(yī)院腎內(nèi)科 鷹潭 335000 ）

目的：觀察氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病的臨床療效及對(duì)氧化應(yīng)激的影響。方法：選取我院收治的早期糖尿病腎病患者84例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各42例，對(duì)照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予氟伐他汀輔助治療，比較兩組患者的臨床療效及氧化應(yīng)激的改善情況。結(jié)果：治療后兩組MAP和24 h尿蛋白定量均有明顯下降（P＜0.05），且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后觀察組TC、TG、LDL-C均有下降，且明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后觀察組各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA、SOD、GSH-Px及 T-AOC）均明顯有下降（P＜0.05），對(duì)照組各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)無(wú)明顯改善（P＞0.05）。結(jié)論：氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病可明顯減少患者尿白蛋白排泄，改善腎功能，其機(jī)制可能與增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

氟伐他汀 早期糖尿病腎病 氧化應(yīng)激

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者主要微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致腎衰的常見(jiàn)病因。DN的基本病理改變表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增生和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，與代謝紊亂、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、環(huán)境和遺傳等多方面因素相關(guān)[1]。有效藥物治療能延緩、阻滯、甚至逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展，本研究通過(guò)研究氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病患者的臨床療效及對(duì)氧化應(yīng)激的影響，為臨床治療提供客觀依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取我院2014年4月-2015年4月收治的早期糖尿病腎病患者84例，均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：蛋白排泄率為20~200 μg/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)急、慢性腎炎患者；合并有心、肝、造血系統(tǒng)等疾病者；近一個(gè)月內(nèi)服用他汀類(lèi)調(diào)脂藥物者；因劇烈運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱和近期應(yīng)用腎毒性藥物引起尿蛋白量增多者。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各42例，觀察組中男19例，女23例，年齡41~69歲，平均年齡（59.38±10.11）歲；病程5~11年，平均（8.79±3.72）年。對(duì)照組中男17例，女25例，年齡42~70歲，平均年齡（57.61±9.78）歲；病程6~11年，平均（8.26±3.29）年。兩組患者一般情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予糖尿病飲食、口服降糖藥或皮下注射胰島素以及降血壓等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予氟伐他汀鈉膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010518，北京諾華制藥有限公司）40 mg，睡前口服，1次/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療前后平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）水平，且均于治療前后留取晨尿側(cè)定24 h尿蛋白定量，同時(shí)抽取晨起空腹靜脈血，靜置1 h后2 000 r/min離心10 min，取血清待檢。采用Bayer 1650自動(dòng)生化儀檢測(cè)總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)丙二醛（malonaldehyde， MDA）；羥胺法檢測(cè)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），試劑盒均購(gòu)自南京建成生物研究所；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC），試劑購(gòu)自武漢中美科技公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)AP及24 h尿蛋白定量比較

治療前兩組患者M(jìn)AP及24 h尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組MAP均有明顯下降（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組24 h尿蛋白定量均有下降，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者M(jìn)AP 及24 h尿蛋白定量比較（±s）

表1 兩組患者M(jìn)AP 及24 h尿蛋白定量比較（±s）

注：a) 與本組治療前比較，P＜0.05；b) 與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別MAP（mmHg）24 h尿蛋白定量（g/24 h）觀察組治療前115.44±5.970.16±0.11治療后103.64±4.33a)0.11±0.06a,b)對(duì)照組治療前114.43±6.100.17±0.10治療后105.24±5.46a)0.15±0.08a)

2.2 兩組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)比較

治療前兩組患者血脂水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組TC、TG、LDL-C均有下降，且明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組患者HDL-C水平無(wú)明顯變化（P＞0.05,表2）。

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L）

注：a) 與本組治療前比較，P＜0.05；b) 與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別TCTGLDL-CHDL-C觀察組治療前7.57±1.854.34±1.554.16±1.530.81±0.37治療后4.63±1.54a,b)2.37±1.31a,b)2.65±0.46a,b)0.79±0.41對(duì)照組治療前7.59±1.674.37±1.544.13±1.510.86±0.39治療后7.44±1.544.31±1.573.05±1.04a)0.82±0.33

2.3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組MDA、SOD、GSH-Px及 T-AOC均明顯有下降（P＜0.05）；治療后對(duì)照組各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)無(wú)明顯改善（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

注：a) 與本組治療前比較，P＜0.05；b) 與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別MDA（nmol/ml）SOD（nU/ml）GSH-Px（μU/L）T-AOC（U/ml）觀察組治療前6.25±0.8172.56±5.891 301.64±326.516.25±0.80治療后3.87±0.54a,b)83.62±7.23a,b)1 873.83±375.99a,b)3.87±0.53a,b)對(duì)照組治療前6.29±0.7571.88±4.901 296.47±332.956.29±0.67治療后6.09±0.7172.52±3.961 304.17±326.836.08±0.72

3 討論

氟伐他汀是一種羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床最明顯的效果就是降低患者的高血脂水平，其可減少甲羥戊酸的生成，從而抑制內(nèi)源性膽固醇的合成[3]。本研究中，觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C均有下降，且明顯優(yōu)于對(duì)照組，與以往報(bào)道結(jié)果一致[4]。此外氟伐他汀可有效抑制腎臟高濾過(guò)狀態(tài)及細(xì)胞基質(zhì)擴(kuò)張和腎小球肥大，改善血液黏稠度及血流動(dòng)力學(xué)，減輕高凝狀態(tài)，減少血栓形成，從而延緩腎小球病變，保護(hù)腎功能且防止腎小球硬化而減少蛋白尿,觀察組患者在應(yīng)用氟伐他汀輔助治療后，24 h尿蛋白定量明顯下降。

高血糖引起氧化應(yīng)激的主要機(jī)制包括細(xì)胞內(nèi)葡萄糖自氧化、蛋白非酶糖化和抗氧化能力的降低[5]。腎臟是對(duì)氧化損傷比較敏感的器官之一，早期DN腎小球內(nèi)即出現(xiàn)高壓、高濾過(guò)和高灌注等血流動(dòng)力學(xué)異常，患者體內(nèi)代謝紊亂，使患者體內(nèi)內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)變化，損傷氧自由基，清除機(jī)制受到抑制，抗氧化活性降低從而表現(xiàn)出氧化應(yīng)激的狀態(tài)[6]。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀除調(diào)血脂作用外，還具有明顯的非降脂依賴(lài)的腎保護(hù)作用，其中包括抗氧化作用。Wassmann等[7]通過(guò)在體外試驗(yàn)和動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)研究表明他汀類(lèi)藥物除可減少活性氧簇的產(chǎn)生，存在一定的抗氧化作用。因體內(nèi)不飽和脂肪酸受到自由基的攻擊，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，其中以MDA毒性作用最大，而GSH-Px 水平下降表明機(jī)體抗氧化能力減低，故本研究選取MDA、SOD、GSH-Px及 T-AOC作為評(píng)價(jià)機(jī)體氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)。

研究結(jié)果顯示，治療后觀察組MDA、SOD、GSHPx及T-AOC均明顯有下降，由此表明氟伐他汀可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)抗機(jī)體的氧化應(yīng)激，主要包括：氟伐他汀可通過(guò)抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達(dá)和激活，使氧化產(chǎn)物的生成減少，還可增強(qiáng)抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，增加一氧化氮的合成，從而降低氧化應(yīng)激中氧化產(chǎn)物對(duì)機(jī)體的損傷[8]；氟伐他汀可提高細(xì)胞和組織水平的抗氧化能力，進(jìn)而降低蛋白酶的氧化修飾，改善功能，其還可維持非酶的抗氧化物質(zhì)水平[9]；氟伐他汀對(duì)抗機(jī)體的作用機(jī)制還包括對(duì)脂質(zhì)物質(zhì)的作用，脂蛋白可發(fā)生氧化修飾，尤其LDL-C更易氧化，脂質(zhì)腎毒性可通過(guò)脂質(zhì)顆粒直接積聚在腎臟腎小球系膜和基質(zhì)，損傷腎小球基底膜，其可進(jìn)一步損害腎臟功能[10]。

綜上，氟伐他汀輔助治療早期糖尿病腎病可明顯減少患者尿白蛋白排泄，改善腎功能，其機(jī)制可能與增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

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我國(guó)疫苗首獲境外臨床試驗(yàn)許可

日前，由解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所陳薇研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)自主研制的重組埃博拉疫苗正式啟動(dòng)了在塞拉利昂的II期臨床試驗(yàn)。這是中國(guó)研制的疫苗首次在國(guó)外獲得臨床許可，實(shí)現(xiàn)了在境外進(jìn)行疫苗臨床研究“零”的突破。

據(jù)悉，陳薇團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展埃博拉疫苗研究。2006年，其重組埃博拉疫苗項(xiàng)目就獲得了國(guó)家“863計(jì)劃”支持。西非疫情暴發(fā)后，該團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期從事1976基因型疫苗研究的基礎(chǔ)上，啟動(dòng)了2014基因型疫苗研究。項(xiàng)目隨后在泰州醫(yī)藥城和浙江大學(xué)完成了中國(guó)人群和在華非洲人群I期臨床試驗(yàn)，證明了疫苗的安全性和有效性，相關(guān)結(jié)果發(fā)布在《柳葉刀》雜志上。

陳薇團(tuán)隊(duì)研制的疫苗有三大特點(diǎn)：一是針對(duì)性強(qiáng)，是目前全球唯一進(jìn)入臨床的2014基因型疫苗；二是穩(wěn)定性好，全球首創(chuàng)凍干粉針劑型，37 ℃環(huán)境下可穩(wěn)定存儲(chǔ)2周以上；三是安全性好，臨床結(jié)果表明其具有很好的安全性和免疫原性。目前，該疫苗在非洲的第一次臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成疫苗注射工作。

（摘自人民網(wǎng)）

Efficacy of atorvastatin in the adjuvant treatment of early diabetic nephropathy and the effect on oxidative stress*

ZHANG Dongmei**
(Department of Nephrology, The People’s Hospital of Yingtan City, Jiangxi Province, Yingtan 335000, China)

Objective: To observe the efficacy of atorvastatin in the adjuvant treatment of early diabetic nephropathy and the effect on oxidative stress. Methods: Eight-four cases of patients with early diabetic nephropathy were selected and randomly divided into an observation group (n=42, conventional treatment plus atorvastatin) and a control group (n=42, only conventional treatment). The clinical efficacy and the improvement of oxidative stress were compared. Results: The MAP and 24 h urine protein level in all patients were significantly decreased after treatment (P<0.05) and the improvement was significantly better in the observation group than in the control group (P<0.05). The levels of TC, TG and LDL-C in the observation group were decreased and significantly better than those in the control group after treatment (P<0.05). The oxidative stress indexes (MDA, SOD, GSH-Px and T-AOC) in the observation group were significantly decreased (P<0.05), while were not significantly improved in the control group (P>0.05). Conclusion: The atorvastatin adjuvant therapy on early diabetic nephropathy can significantly reduce urinary albumin excretion and improve renal function and its mechanism may be related to the enhancement of anti-oxidative stress and the decrease of oxidative stress.

atorvastatin; early diabetic nephropathy; oxidative stress

R972.6; R587.2

B

1006-1533(2015)19-0028-03

2015年江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：20152107）

**

張冬梅，從事腎臟病研究。E-mail：921315252@qq.com

2015-05-18）