朱岫芳，康凱

不同時(shí)間服用氯沙坦治療原發(fā)性高血壓病晨峰現(xiàn)象的療效及安全性研究

朱岫芳，康凱

目的探討不同時(shí)間服用氯沙坦治療原發(fā)性高血壓病晨峰現(xiàn)象的療效及安全性。方法選取2011年2月—2013年8月濱?？颠_(dá)醫(yī)院收治的具有晨峰現(xiàn)象的輕中度原發(fā)性高血壓病患者186例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，晨服組62例，每日8:00左右服用氯沙坦50 mg;晚服組64例，每日20:00左右服用氯沙坦50 mg;對(duì)照組60例，給予除血管緊張素受體阻斷藥(ARB)與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)以外的降壓藥物治療，比較3組患者治療前后平均收縮壓(MSBP)、平均舒張壓(MDBP)、最高收縮壓(MAXSBP)及最高舒張壓(MAXDBP)的變化，晨峰現(xiàn)象緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療前，3組患者M(jìn)SBP、MDBP、MAXSBP、MAXDBP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，3組患者M(jìn)SBP、MAXSBP、MAXDBP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);其中晨服組、晚服組患者M(jìn)SBP低于對(duì)照組，晚服組患者M(jìn)AXSBP和MAXDBP低于對(duì)照組，晚服組患者M(jìn)SBP低于晨服組(P＜0.05)。晨服組患者晨峰現(xiàn)象緩解率為32.3%(20/62)，晚服組為76.6%(49/64)，對(duì)照組為26.7%(16/60)，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=37.839，P＜0.001)，其中晚服組患者晨峰現(xiàn)象緩解率高于晨服組和對(duì)照組(χ2=24.952、30.911，P＜0.001)。晨服組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為53.2%(33/62)，晚服組為53.1%(34/64)，對(duì)照組為70.0%(42/60)，3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.743，P=0.093)。結(jié)論晚上服用氯沙坦更能有效地控制原發(fā)性高血壓病晨峰現(xiàn)象，并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，為更合理的治療方案。

高血壓;氯沙坦;治療結(jié)果;藥物毒性

朱岫芳，康凱.不同時(shí)間服用氯沙坦治療原發(fā)性高血壓病晨峰現(xiàn)象的療效及安全性研究［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(32):3973－3976.［www.chinagp.net］

Zhu XF，Kang K.Efficacy and safety of losartan at different time points in the treatment ofmorning blood pressure surge in patients with primary hypertension［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):3973－3976．

晨峰現(xiàn)象是指原發(fā)性高血壓病患者呈現(xiàn)的異常血壓波動(dòng)現(xiàn)象，即患者早晨由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒后，血壓水平急速升高，并可達(dá)到1 d的最高值［1－2］。研究證實(shí)，晨峰現(xiàn)象不僅造成血壓的較大波動(dòng)，加劇患者心、腦、腎等靶器官的損害，特別是與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，故有效地控制晨峰現(xiàn)象具有極其重要的臨床意義［3－4］?；跁r(shí)間藥理學(xué)的理念，本研究觀察不同時(shí)間給予氯沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓病晨峰現(xiàn)象的影響，以期為原發(fā)性高血壓病患者探求最為恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2011年2月—2013年8月濱?？颠_(dá)醫(yī)院收治的具有晨峰現(xiàn)象的輕中度原發(fā)性高血壓病患者186例為研究對(duì)象，其中男106例，女80例;年齡36～78歲，平均年齡(52.5±11.2)歲。診斷依據(jù)中國(guó)高血壓防治指南(2010年修訂版)［5］制定的標(biāo)準(zhǔn)，輕中度指收縮壓140～179 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或舒張壓90～109 mm Hg;患者均經(jīng)佩戴MOBIL－O－GRAPH無(wú)創(chuàng)性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)證實(shí)為晨峰現(xiàn)象〔起床后2 h內(nèi)收縮壓的平均值減去夜間睡眠時(shí)最低平均收縮壓(最低收縮壓及其前后兩個(gè)血壓讀數(shù)的平均值)≥35 mm Hg［6］〕?；颊呔鶠槌踉\或?yàn)榧韧幰虬Y狀改善而自行停藥至少2周以上的復(fù)診者。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓、夜間低血壓和惡性高血壓患者;伴有心肌病、肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、傳導(dǎo)阻滯或病態(tài)竇房結(jié)綜合征等患者;妊娠及哺乳期婦女;有睡眠障礙或失眠史以及不愿合作者。入選患者均簽署知情同意書。

1.2血壓測(cè)量患者均佩戴MOBIL－O－GRAPH無(wú)創(chuàng)性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，袖帶縛于左側(cè)上臂。設(shè)置為日間(06: 00～21:59)每30 min記錄1次，夜間(22:00～05:59)每60 min記錄1次，儀器自動(dòng)保存有效數(shù)據(jù)(收縮壓70～260 mm Hg，舒張壓40～150 mm Hg)，測(cè)量過程中如因各種原因無(wú)法得到有效數(shù)據(jù)，儀器自動(dòng)重新測(cè)量。為保證測(cè)量成功率和減少誤差，囑患者日間測(cè)量血壓時(shí)暫停活動(dòng)，夜間盡量保持平臥位;22:00入睡，7:00起床。

1.3分組及用藥采用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，晨服組62例，每日8:00左右服用氯沙坦(50 mg/片，杭州默沙東制藥有限公司)50 mg;晚服組64例，每日20:00左右服用氯沙坦50 mg;晨服組、晚服組有血壓控制不佳者，加服氫氯噻嗪12.5 mg/d。對(duì)照組60例，給予除血管緊張素受體阻斷藥(ARB)與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)以外的降壓藥物治療。用藥8周后各組再次動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)觀察療效。3組患者性別、年齡及病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1　3組患者性別、年齡及病程比較Table 1 Comparison of gender，age and disease among the three groups

1.4觀察指標(biāo)比較3組患者治療前后平均收縮壓(MSBP)、平均舒張壓(MDBP)、最高收縮壓(MAXSBP)及最高舒張壓(MAXDBP)的變化，晨峰現(xiàn)象緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組患者治療前后血壓變化比較治療前，3組患者M(jìn)SBP、MDBP、MAXSBP、MAXDBP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，3組患者M(jìn)SBP、MAXSBP、MAXDBP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);晨服組、晚服組患者M(jìn)SBP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);晚服組患者M(jìn)AXSBP、MAXDBP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);晚服組患者M(jìn)SBP低于晨服組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表2)。

表2　3組患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓變化比較(±s，mm Hg)Table 2 Comparison of ambulatory blood pressure among the three groups before and after treatment

表2　3組患者治療前后動(dòng)態(tài)血壓變化比較(±s，mm Hg)Table 2 Comparison of ambulatory blood pressure among the three groups before and after treatment

注:MSBP=平均收縮壓，MDBP=平均舒張壓，MAXSBP=最高收縮壓，MAXDBP=最高舒張壓;與對(duì)照組比較，aP＜0.05;與晨服組比較，bP＜0.05

治療后對(duì)照組組別例數(shù)MSBP治療前治療后MDBP治療前治療后MAXSBP治療前治療后MAXDBP治療前60 150±9 135±10 90±8 86±9 168±9 149±8 99±8 91±8晨服組62 151±9 131±9a90±6 84±7 170±8 147±5 99±6 89±6晚服組64 151±10 127±9ab90±7 83±8 170±7 146±7a100±7 87±7aF 值07 0.245 11.340 0.000 2.244 1.292 3.084 0.434 5.042 P值0.783＜0.001 1.000 0.109 0.277 0.048 0.648 0.0

2.23組患者晨峰現(xiàn)象緩解率比較晨服組患者晨峰現(xiàn)象緩解率為32.3%(20/62)，晚服組患者晨峰現(xiàn)象緩解率為76.6%(49/64)，對(duì)照組患者晨峰現(xiàn)象緩解率為26.7%(16/ 60)，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=37.839，P＜0.001);其中晚服組患者晨峰現(xiàn)象緩解率高于晨服組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.952和30.911，P＜0.001)。

2.33組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較晨服組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為53.2%(33/62)，晚服組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為53.1%(34/64)，對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為70.0%(42/ 60);3組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.743，P=0.093)。3組患者均未見夜間血壓明顯下降，不良反應(yīng)發(fā)生情況見表3。

表3　3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)Table 3 Adverse reactions of the three groups

3　討論

人體的血壓呈雙峰一谷型晝夜節(jié)律性波動(dòng)，02:00～03: 00最低;08:00～11:00和15:00～18:00較高，1 d內(nèi)血壓波動(dòng)程度最大時(shí)間段是在晨起后的上午，這是正常的生理現(xiàn)象［7－8］。然而，若這種晨起后的血壓在短時(shí)間內(nèi)上升過快、過高則是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，成為病理性的異常晨峰現(xiàn)象。研究表明，晨峰現(xiàn)象與高血壓靶器官損害和心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，且獨(dú)立于24 h血壓之外［3－4，9－10］。故臨床上在對(duì)高血壓患者設(shè)計(jì)藥物治療方案時(shí)，關(guān)注晨峰現(xiàn)象的有無(wú)及其是否有效控制顯得極為重要。本研究觀察氯沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓病晨峰現(xiàn)象的治療效果，并依據(jù)時(shí)間藥理學(xué)理念，順應(yīng)人體生物鐘規(guī)律取不同時(shí)間用藥。本研究結(jié)果顯示，治療后，3組患者M(jìn)SBP、MAXSBP、MAXDBP比較有差異;其中晨服組、晚服組患者M(jìn)SBP低于對(duì)照組，晚服組患者M(jìn)AXSBP和MAXDBP低于對(duì)照組，晚服組患者M(jìn)SBP低于晨服組。3組間晨峰現(xiàn)象緩解率有差異，晚服組患者晨峰現(xiàn)象緩解率高于晨服組和對(duì)照組;3組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異。表明，晚上給予氯沙坦治療原發(fā)性高血壓病的療效顯著好于晨起給藥，可明顯降低平均血壓值和最高血壓值，降低晨峰現(xiàn)象的發(fā)生率，且在全天血壓控制方面也較為有益;同時(shí)，晚服組比較晨服組無(wú)明顯不良反應(yīng)增加，表明了晚服組的用藥安全性。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)已有的研究結(jié)果基本一致［11－12］，證實(shí)了順應(yīng)人體生物鐘規(guī)律給藥可呈現(xiàn)較好療效的觀點(diǎn)。

已有研究證實(shí)，晨峰現(xiàn)象的產(chǎn)生是因?yàn)槿梭w具有呈晝夜節(jié)律性的神經(jīng)內(nèi)分泌自身調(diào)節(jié)機(jī)制，有覺醒對(duì)腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活;有糖皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律性的分泌，有鈉尿肽、血管升壓素等其他神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因素的參與［13］。此外，晨峰現(xiàn)象的高低也受年齡、高血壓、糖尿病等伴發(fā)因素的影響。隨年齡增長(zhǎng)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率增高，動(dòng)脈的順應(yīng)性降低，頸動(dòng)脈壓力感受器敏感性也下降，血壓自穩(wěn)調(diào)節(jié)功能減退，這正是晨峰現(xiàn)象以老年高血壓患者較為多見的原因。若干擾上述機(jī)制或因素則能干擾晨峰現(xiàn)象。本研究所用的氯沙坦為第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的非肽類選擇性血管緊張素受體(AT1)拮抗劑，其對(duì)AT1受體的親和力高于AT2受體2萬(wàn)～3萬(wàn)倍，能特異性地阻滯多種組織中的血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，從而阻斷了引發(fā)晨峰現(xiàn)象的關(guān)鍵機(jī)制RAAS的作用;此外，氯沙坦也能間接激活緩激肽－NO途徑，舒張血管，而降低血壓。研究表明，氯沙坦口服吸收率達(dá)33%，在肝臟內(nèi)的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物5－羧酸代謝物EXP3174為活性代謝物，其阻斷AT1受體的作用強(qiáng)于氯沙坦10～40倍;EXP3174在給藥后的3～4 h血中濃度達(dá)高峰，t1/2為6～9 h，是拮抗血管緊張素受體的重要成分［14］。因此，氯沙坦在20:00左右服藥，其血液中活性成分的峰效應(yīng)可以較好地覆蓋晨峰現(xiàn)象的時(shí)間段，從而干擾晨峰現(xiàn)象，這點(diǎn)應(yīng)該正是本研究結(jié)果的理論依據(jù)。

近年來(lái)，臨床治療方案中常采取晨起服用長(zhǎng)效降壓藥物的方法，其優(yōu)點(diǎn)是能夠達(dá)到相對(duì)持久和平穩(wěn)的降壓療效。然而，至次日晨起時(shí)患者體內(nèi)的藥物經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間的衰減，其有效濃度基本降至最低限，與當(dāng)晨續(xù)用藥的累積量還未能達(dá)到較高有效濃度，而血壓卻因生物鐘規(guī)律升至最高或接近最高值，故這種服藥法對(duì)晨峰現(xiàn)象必然控制欠佳［15－16］。隨著對(duì)晨峰現(xiàn)象與心血管疾病存在密切關(guān)聯(lián)性地不斷認(rèn)識(shí)，目前，有效控制晨峰現(xiàn)象正在成為降壓治療、減少心腦血管疾病的新目標(biāo)。本研究結(jié)果為在不增加服藥次數(shù)、總量和種類的情況下兼顧達(dá)成新目標(biāo)提供了依據(jù)，啟示順應(yīng)機(jī)體生物鐘規(guī)律，結(jié)合藥物特點(diǎn)，采用時(shí)間治療學(xué)方法以達(dá)到更多獲益［7－9，12－14］，從而有助于指導(dǎo)臨床合理用藥。由于本研究觀察時(shí)間較短、樣本量不大，不同時(shí)間服用氯沙坦的遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)等問題仍有待更多的研究進(jìn)一步考證。

利益沖突:本課題未涉及任何廠家及相關(guān)雇主或其他經(jīng)濟(jì)組織直接或間接的經(jīng)濟(jì)或利益的贊助。無(wú)利益沖突。

倫理要求:參與試驗(yàn)的患病個(gè)體對(duì)試驗(yàn)過程完全知情同意，在充分了解本治療方案的前提下簽署“知情同意書”;干預(yù)及治療方案獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

作者聲明:文章為原創(chuàng)作品，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，內(nèi)容不涉及泄密，無(wú)一稿兩投，無(wú)抄襲，無(wú)內(nèi)容剽竊，無(wú)作者署名爭(zhēng)議，無(wú)與他人課題以及專利技術(shù)的爭(zhēng)執(zhí)，內(nèi)容真實(shí)，文責(zé)自負(fù)。

本文鏈接:

——時(shí)間藥理學(xué)

時(shí)間藥理學(xué)(chronopharmacology)又稱時(shí)辰藥理學(xué)，是自20世紀(jì)50年代開始研究，近年來(lái)得到迅速發(fā)展的一門邊緣學(xué)科，屬于藥理學(xué)的范疇，也是時(shí)間生物學(xué)(chronobiology)的一個(gè)分支。主要包括兩方面:(1)充分發(fā)揮藥物的治療作用而最大限度地減少不良反應(yīng); (2)探討常用藥物和新藥影響生物節(jié)律的藥物動(dòng)力學(xué)作用。經(jīng)研究證實(shí)，很多藥物的作用與人們的生物節(jié)律有著極其密切的關(guān)系。同一種藥物同等劑量因給藥時(shí)間不同，作用也不一樣。運(yùn)用時(shí)間藥理學(xué)知識(shí)制定合理的給藥方案，對(duì)提高藥物療效，降低不良反應(yīng)和藥物用量具有很重要的臨床價(jià)值。著重闡明藥物的生物利用度、血藥濃度、代謝與排泄等過程中的晝夜節(jié)律性變化，根據(jù)晝夜節(jié)律，考慮更合理的用藥方法，提高療效，減少不良反應(yīng)。

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(本文編輯:陳素芳)

Efficacy and Safety of Losartan at Different Time Points in the Treatment of Morning Blood Pressure Surge in Patients With Primary Hypertension

ZHU Xiu－fang，KANG Kai．Department of Pharmacy，Yancheng Health Vocational and Technical College，Yancheng 224006，China

Objective To investigate the efficacy and safety of losartan at different time points in the treatment of morning blood pressure surge(MBPS)in patientswith primary hypertension.M ethods We enrolled 186 patients with light and moderate primary hypertension and MBPS who were admitted into Binhaikangda Hospital from February 2011 to August 2013.Using random number tablemethod，we divided the patients into three groups.We assigned 62 patients intomorning group in which 50 mg losartan was administrated at 8:00，assigned 64 patients into evening group in which 50 mg losartan was administrated at20:00 and assigned 60 patients into control group in which hypotensive drugs apart from ARB and ACEIwereadministrated.Comparison was made among the three groups in the changes of MSBP，MDBP，MAXSBP and MAXDBP after treatment，the rate of MBPS alleviation and the incidence rate of adverse reaction.Results Before treatment，the three groups were not significantly different(P＞0.05)in MSBP，MDBP，MAXSBP and MAXDBP.After treatment，the three groups were significantly different(P＜0.05)in MSBP，MAXSBP and MAXDBP;morning group and evening group were lower(P＜0.05) than control group in MSBP，evening group was lower(P＜0.05)than control group in MAXSBP and MAXDBP，and evening group was lower(P＜0.05)than morning group in MSBP.The rates of MBPS alleviation ofmorning group，evening group and control group were 32.3%(20/62)，76.6%(49/64)and 26.7%(16/60)respectively，with no significant differences among the three groups(χ2=37.839，P＜0.001);the evening group was higher than morning group and control group in the rate of MBPS alleviation(χ2=24.952，30.911，P＜0.001).The rates of adverse reaction ofmorning group，evening group and control group were53.2%(33/62)，53.1%(34/64)and 70.0%(42/60)respectively，with no significant differences among the three groups(χ2=4.743，P=0.093).Conclusion The evening administration of losartan can effectively control MBPS in patientswith primary hypertension without increase in adverse reaction，thus the evening administration ismore rational.

Hypertension;Losartan;Treatment outcome;Drug toxicity

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.018

224006江蘇省鹽城市，鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院(朱岫芳);濱?？颠_(dá)醫(yī)院(康凱)

朱岫芳，224006江蘇省鹽城市，鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院;E－mail:zhuy926@163.com

2014－08－28;

2015－04－27)