2013年8月，安東尼婭被診斷患有晚期胰腺癌，當(dāng)時(shí)她43歲。她說(shuō)：“第一個(gè)醫(yī)生告訴我，我只能活6個(gè)月?！?/p>

“私人訂制”這一特殊的治療癌癥方法是否能提高個(gè)體的生存概率，現(xiàn)在還言之尚早，但在這個(gè)想法中有很多可取的地方?，F(xiàn)在有很多專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)正在致力于另一項(xiàng)有些另類(lèi)的挑戰(zhàn)——在體外建立三維的人類(lèi)腫瘤復(fù)制品——說(shuō)白了就是克隆癌癥。簡(jiǎn)單來(lái)講，這個(gè)主意就是：培養(yǎng)你的敵人，以便更好地了解它們。

癌細(xì)胞的體外培植已有一段時(shí)間了，但它并非你想的那樣簡(jiǎn)單。有些癌細(xì)胞如著名的HeLa細(xì)胞株，它可以在體外環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)，而其他大部分癌細(xì)胞被困在培養(yǎng)皿中不久后就會(huì)死亡。就算它們幸存下來(lái)，一堆在培養(yǎng)皿液體中長(zhǎng)大的癌細(xì)胞和人身體內(nèi)的腫瘤也大不相同。

固態(tài)的腫瘤有點(diǎn)像一個(gè)器官：“它們有不同類(lèi)型的細(xì)胞混合生長(zhǎng)在三維結(jié)構(gòu)中，有專(zhuān)門(mén)的血液供應(yīng)。倫敦巴茨癌癥研究所的鮑克威爾說(shuō)：癌細(xì)胞在培養(yǎng)皿中的二維空間里的行為表現(xiàn)，和其在機(jī)體中真實(shí)發(fā)生的行為，是沒(méi)什么太大關(guān)系的?！?/p>

鮑克威爾的團(tuán)隊(duì)以及世界上其他研究組都在嘗試?yán)媒M織工程學(xué)在體外建立逼真的腫瘤，但這種方法還處在初期階段。這種在體外建立三維腫瘤的實(shí)驗(yàn)方法自從1980年代起就開(kāi)始應(yīng)用于藥物測(cè)試了。

現(xiàn)在，那家給安東尼婭治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)正在直接給癌癥病人提供這項(xiàng)服務(wù)。“癌癥是一種特殊的疾病，而且很難搞清楚為什么有些藥對(duì)某個(gè)病人有效，卻對(duì)其他人無(wú)效;我們需要一個(gè)更加理性的方法弄清哪些病人可以試著用某種藥，哪些病人則不能?！痹摍C(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人莫里斯說(shuō)。

在培養(yǎng)皿液體中長(zhǎng)大的癌細(xì)胞和人身體內(nèi)的腫瘤并不相同。

這點(diǎn)毫無(wú)疑義。根據(jù)癌癥從何種組織起源以及在顯微鏡下的外形，它們已經(jīng)被歸納出了幾百種的類(lèi)型。同時(shí)還有更加多的表觀遺傳變異。每個(gè)腫瘤都是獨(dú)一無(wú)二的，并時(shí)刻地變化和進(jìn)化著。

所以，針對(duì)某個(gè)人的某種癌癥，其治療方法越是量身定做，效果應(yīng)該也就越好。

個(gè)性化的治療已經(jīng)開(kāi)始。例如，有些人的腫瘤會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的Her2蛋白，這時(shí)患者就會(huì)被給予特殊的藥物專(zhuān)門(mén)對(duì)抗此種類(lèi)型的腫瘤?；驒z測(cè)也越來(lái)越多地應(yīng)用于鑒別那些能影響癌細(xì)胞表達(dá)的基因變異。然而在該領(lǐng)域飛速發(fā)展的同時(shí)，僅通過(guò)單獨(dú)的基因測(cè)試來(lái)預(yù)測(cè)藥物是否有效，這只是個(gè)性化治療的開(kāi)始。事實(shí)上，有理由質(zhì)疑這一治療方法永遠(yuǎn)沒(méi)法達(dá)到理想的目標(biāo)。比如說(shuō)，單一的細(xì)胞測(cè)試可能并不能代表整個(gè)腫瘤。還有，一個(gè)腫瘤里的良性細(xì)胞可以在該腫瘤進(jìn)化的過(guò)程中，以及對(duì)治療的反應(yīng)中產(chǎn)生巨大的影響。

最好的方法是建立一個(gè)非常接近患者的腫瘤的復(fù)制品，讓它繼續(xù)在一個(gè)類(lèi)似宿主的環(huán)境中保持存活，并有為病人提供同時(shí)進(jìn)行四或五種藥物或聯(lián)合用藥試驗(yàn)的能力，從而看看哪種藥物最有效。

2013年末，安東尼婭接受了化療和放療，目的是為了讓她的腫瘤萎縮到足夠小，直到可以嘗試通過(guò)外科方法來(lái)把它從胰腺上切除。她哥哥則希望通過(guò)另一種方式來(lái)治療癌癥，他花錢(qián)幫她將腫瘤樣本移植到了一些小鼠身上。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)了一陣后，它被用來(lái)“感染”了更多的小鼠。大約5個(gè)月后，這些小鼠通過(guò)基因測(cè)試結(jié)果尋找有用的組合藥物，看其中的哪一種可以萎縮腫瘤。

為了保護(hù)動(dòng)物的權(quán)益，實(shí)驗(yàn)的小鼠遭受的痛苦已被降到最小，這些腫瘤只是在皮下生長(zhǎng)，而非入侵了內(nèi)臟。這個(gè)過(guò)程并不便宜。僅僅建立小鼠模型就要花費(fèi)1500英鎊左右，而且還不能保證首次嘗試就能成功;莫里斯說(shuō)成功率在70%左右。隨后是每種測(cè)試藥物約2500英鎊的費(fèi)用。就算每個(gè)病人最多用4～5種藥物進(jìn)行試驗(yàn)，那總共也得11500到14000英鎊。這值得嗎？

實(shí)驗(yàn)的初步研究顯示，小鼠對(duì)癌癥藥物的應(yīng)答能很好地反應(yīng)出病人身上的情況。65只老鼠被給予與患者相同的二線或三線抗癌藥物。根據(jù)一項(xiàng)在去年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤協(xié)會(huì)上發(fā)表的報(bào)告，老鼠和人身上的陽(yáng)性反應(yīng)間有87%的相關(guān)性。專(zhuān)家推測(cè)，當(dāng)一個(gè)病人接受二線或三線藥物后，成功的概率通常在10%～15%。

這一數(shù)據(jù)也許會(huì)讓人眼前一亮，但這只是一項(xiàng)小的研究，且這些小鼠模型并不能真的用來(lái)篩選治療方法。其他研究者想看到用該方法進(jìn)行范圍更廣的測(cè)試。

試圖用小鼠模型來(lái)預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)治療的反應(yīng)，在個(gè)性化用藥領(lǐng)域中是一項(xiàng)新穎迷人的方法，但現(xiàn)在這還只是實(shí)驗(yàn)階段。來(lái)自英國(guó)研究癌癥的艾瑪·史密斯說(shuō)：“這也許能使某些癌癥患者在未來(lái)受益，但我們需要更多的研究來(lái)確定此種方法是否有幫助、對(duì)誰(shuí)有幫助。與此同時(shí)，病人在決定繼續(xù)任何試驗(yàn)性的測(cè)試治療之前，都應(yīng)該和他們的主治醫(yī)生好好談?wù)??！?/p>

其實(shí)，從事這項(xiàng)研究工作的專(zhuān)家簡(jiǎn)直是戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢。來(lái)自美國(guó)明尼蘇達(dá)州的馬修，在調(diào)查小鼠模型是否能幫助患有乳腺癌的女性預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)后，回想起了1980年代的事。他說(shuō)：“曾有一些公司宣稱(chēng)，它們?cè)谠嚬軆?nèi)培養(yǎng)癌細(xì)胞并隨后試用了一大堆不同的藥，并找到針對(duì)病人卵巢癌最好的藥物，后來(lái)，這些抗癌藥證實(shí)沒(méi)有任何臨床效果，所以我們應(yīng)該從中吸取教訓(xùn)。

雖然如此，馬修仍對(duì)于此類(lèi)為病人特制的小鼠模型的長(zhǎng)期前景持樂(lè)觀態(tài)度。其中一個(gè)最重要的應(yīng)用是拿來(lái)研究抗腫瘤藥物，制訂最好的個(gè)體治療方法，和建立更多更好的可以與之同時(shí)進(jìn)行比較的治療方案。馬修說(shuō)：“如果我們能讓這些培養(yǎng)出的腫瘤細(xì)胞在經(jīng)過(guò)20周的標(biāo)準(zhǔn)化療后篩選出是哪種藥物在起作用，那么這些藥物在臨床上成功的概率就會(huì)大大提高。”

但是，小鼠腫瘤模型遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠完美。一個(gè)生長(zhǎng)在免疫缺陷的小鼠皮下的腫瘤和一個(gè)生長(zhǎng)在健康免疫系統(tǒng)器官里的腫瘤是不一樣的。個(gè)性化的治療的最大困難是如何縮短時(shí)間。比如晚期癌癥的患者需要在幾周內(nèi)得到對(duì)他們的腫瘤最有效的用藥建議，但大多數(shù)等不了6個(gè)月。

然而，也許還有一種捷徑能更好地反應(yīng)出一個(gè)腫瘤內(nèi)惡性和良性細(xì)胞之間的相互作用。近幾年，組織學(xué)工程師們已經(jīng)成功地構(gòu)建了一系列組織和器官的混合體，其中包括膽囊和氣管?，F(xiàn)在腫瘤生物學(xué)家正在遵循同樣的原理，在體外開(kāi)始構(gòu)建人體的腫瘤和人類(lèi)組織的微縮模型。

在澳大利亞昆士蘭科技大學(xué)，研究者先制造了一個(gè)高分子聚合物支架，再將正常生長(zhǎng)的人體細(xì)胞置于支架上培養(yǎng)，同時(shí)將癌細(xì)胞放在凝膠狀的基質(zhì)上培養(yǎng)出一個(gè)腫瘤細(xì)胞“球”。然后將生長(zhǎng)在高分子聚合物支架的正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞“球”一起移植入小鼠體內(nèi)。

進(jìn)程比上述的方法——在小鼠背上種一堆病人的腫瘤細(xì)胞要快多了。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作的丹妮說(shuō)：“就算最大的腫瘤細(xì)胞‘球’，在我們實(shí)驗(yàn)室里生長(zhǎng)也僅需兩周，這意味著我們?cè)谝粋€(gè)月內(nèi)就可以在小鼠身上建立起腫瘤模型?！?/p>

理論上講，此項(xiàng)方法更能顯示出人體的腫瘤細(xì)胞是怎樣對(duì)藥物作出反應(yīng)的。它還可以被用來(lái)研究腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散或者轉(zhuǎn)移。丹妮的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)將被接種正常腹膜細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞‘球’的支架植入到小鼠身上，用來(lái)研究卵巢癌是怎樣擴(kuò)散到腹膜組織中去的。

另一種方法是徹底摒棄使用動(dòng)物，讓癌細(xì)胞生長(zhǎng)在培養(yǎng)皿中。這不僅可以避免將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)植給動(dòng)物那種讓人作嘔的感覺(jué)，還會(huì)更加有益于尋找個(gè)性化腫瘤治療方法。

建立一個(gè)非常接近患者的腫瘤的復(fù)制品，讓它繼續(xù)在一個(gè)類(lèi)似宿主的環(huán)境中保持存活，并有為病人提供同時(shí)進(jìn)行四或五種藥物或聯(lián)合用藥試驗(yàn)的能力，從而看看哪種藥物最有效。

實(shí)驗(yàn)室恒溫箱里，直腸癌細(xì)胞在微型粉色凝膠中正在生長(zhǎng)，用肉眼幾乎無(wú)法看見(jiàn)它們。研究人員先培育癌細(xì)胞，然后再在支架上將它與健康人體細(xì)胞共同培育。雖然這種3D凝膠培養(yǎng)癌細(xì)胞并非什么新鮮事，但同時(shí)結(jié)合健康細(xì)胞這點(diǎn)卻很新穎。癌細(xì)胞的很多表現(xiàn)和它對(duì)藥物的反應(yīng)都與它和周?chē)?xì)胞的相互作用有很大關(guān)系，支持腫瘤生長(zhǎng)的健康細(xì)胞開(kāi)始成為癌癥治療研究的重要課題。

建立3D癌細(xì)胞培養(yǎng)的方法能提供更多有用的見(jiàn)解。癌細(xì)胞通過(guò)此法看起來(lái)會(huì)長(zhǎng)得更好，但有時(shí)此法培養(yǎng)的癌細(xì)胞甚至對(duì)同一種藥物表現(xiàn)出了不同的反應(yīng)。例如，當(dāng)專(zhuān)家測(cè)試直腸癌細(xì)胞對(duì)一種叫作西妥昔單抗的藥物的反應(yīng)時(shí)，該藥會(huì)攻擊細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，他們發(fā)現(xiàn)3D培養(yǎng)的癌細(xì)胞比標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞系產(chǎn)生的細(xì)胞含有更多的這種蛋白，然而，它們對(duì)藥物的反應(yīng)卻更加不敏感了。

話題回到安東尼婭，她還沒(méi)有直接從此中受益。一系列的術(shù)后并發(fā)癥讓她很不舒服，以至于不能接受更長(zhǎng)遠(yuǎn)的藥物治療。雖然從好的一面看，她的腫瘤確實(shí)沒(méi)有復(fù)發(fā)的跡象。然而，對(duì)她來(lái)講，得知小鼠模型顯示出了數(shù)種有希望的藥物組合是極大的安慰和希望的源頭。她說(shuō)：“如果我再次倒下，至少會(huì)有一種或幾種可能有用的藥存在，這將意味著我有了反擊的機(jī)會(huì)?！?/p>

盡管3D癌細(xì)胞培養(yǎng)的方法能提供更多有用的見(jiàn)解，但此法培養(yǎng)的癌細(xì)胞仍無(wú)法讓人對(duì)其生物特性了解清楚。