李雙文

端粒是真核細(xì)胞線狀染色體末端的一小段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，它與端粒結(jié)合蛋白一起構(gòu)成了特殊的“帽子”結(jié)構(gòu)，其作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。由于發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何保護(hù)染色體的，美國加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·布萊克本、美國巴爾的摩約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的卡羅爾·格雷德和美國哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克獲得2009年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶只是人類認(rèn)識(shí)它們的開端，它們的作用和功能還遠(yuǎn)不為人類所了解。今天，研究人員正在慢慢揭開端粒和端粒酶的奧秘。

端粒長了也不好

過去的研究發(fā)現(xiàn)，端粒能夠決定壽命。當(dāng)細(xì)胞分裂一次，每條染色體的端粒就會(huì)變短一些，構(gòu)成端粒的一部分基因約50個(gè)～200個(gè)核苷酸會(huì)因多次細(xì)胞分裂而不能達(dá)到完全復(fù)制（丟失），細(xì)胞就會(huì)終止其功能不再分裂。因此，嚴(yán)重縮短的端粒是細(xì)胞老化的信號(hào)，也是壽限已到期的標(biāo)志。

同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)，無論是人還是其他動(dòng)物，只要端粒較長，壽命就較長;端粒短，壽命就短。因此，也形成了一個(gè)生命的定論，端粒長就好，反之則不好。但是，新的研究發(fā)現(xiàn)，端粒未必越長越好，有時(shí)，長的端粒反而會(huì)造成健康問題，例如，誘發(fā)癌癥并導(dǎo)致死亡，反而會(huì)造成短壽。

美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校腦腫瘤研究所的瑪格麗特·蘭斯徹研究小組和愛爾蘭梅奧臨床醫(yī)學(xué)院的研究人員合作進(jìn)行基因組研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)普通的基因變異會(huì)使染色體端粒變得更長，但也會(huì)大大增加患神經(jīng)膠質(zhì)瘤腦癌的風(fēng)險(xiǎn)。這兩個(gè)基因是端粒逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和端粒酶（TERC）。

這兩個(gè)基因都有調(diào)節(jié)端粒行為的功能，是維持端粒長度的酶。如果這兩個(gè)基因發(fā)生變異，就會(huì)使染色體端粒更長，細(xì)胞變得更加強(qiáng)健。然而，這一特點(diǎn)也成為誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的誘因。研究人員分析了1644名神經(jīng)膠質(zhì)瘤病人和7736名健康者的全基因組數(shù)據(jù)。結(jié)果證實(shí)，端粒逆轉(zhuǎn)錄酶基因和神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間存在相關(guān)性，同時(shí)也確認(rèn)端粒酶基因是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)因子。

另一方面，英國萊斯特大學(xué)的研究人員對(duì)近4萬人的端粒長度進(jìn)行的大范圍基因組分析發(fā)現(xiàn)，端粒短的人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。這也意味著，端粒太短和太長對(duì)健康都不利。但是，為何端粒太長反而會(huì)患癌癥呢？這主要取決于癌細(xì)胞的生長特性。一般而言，端粒長對(duì)人更好，因?yàn)檫@會(huì)減小健康風(fēng)險(xiǎn)、延緩衰老，但是，這也是癌細(xì)胞的特性，癌細(xì)胞會(huì)活得更長，讓細(xì)胞和組織無限增生，從而形成癌癥。

但是，蘭斯徹等人的研究也表明，僅僅是上述兩種基因的變異引起端粒較長還不足以導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤，因?yàn)槿说拇竽X還有其他特殊保護(hù)機(jī)制。而且，臨床上被診斷出患神經(jīng)膠質(zhì)瘤的人也很少見，這說明癌癥并非只是由一種因素決定。不過，需要警惕的是，端粒逆轉(zhuǎn)錄酶基因和端粒酶基因變異不只是與神經(jīng)膠質(zhì)瘤有關(guān)，前者變異還與肺癌、前列腺癌、睪丸癌和乳腺癌有關(guān)，而后者變異則與白血病、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤等疾病有關(guān)。同時(shí)，兩者都變異則會(huì)增加突發(fā)性肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。

貧窮和生活壓力大縮短端粒

端粒不只是基因和遺傳的問題，也與環(huán)境有關(guān)。新的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境越差，例如越貧困，人的端粒越短，因而壽命也較短。

美國約翰·霍普金斯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的格蘭杰等人研究了美國底特律市的貧窮及中產(chǎn)階級(jí)下層的黑人、白人及墨西哥裔居民的端粒，結(jié)果令人吃驚。由于經(jīng)濟(jì)條件差和承受生活重?fù)?dān)，窮人的端粒與生活環(huán)境優(yōu)越的人們相比會(huì)更短，也因此會(huì)縮短DNA序列，導(dǎo)致壽命減少。

格蘭杰等人的研究發(fā)現(xiàn)，無論底特律市的低收入居民屬于哪個(gè)種族，其端粒的長度都要低于美國人的全國平均水平。但是，窮人的端粒較短也表現(xiàn)出較大的復(fù)雜性?？傮w而言，端粒長度在不同的種族、收入水平之間存在明顯的差異性。底特律的貧窮白人的端粒最短，但處于中產(chǎn)階級(jí)下層的底特律白人則擁有最長的端粒。不過，無論收入高還是低，黑人所擁有的端粒長度都大致相同，但貧窮的墨西哥裔居民的端粒長度比收入較高的墨西哥裔居民要長。

盡管此項(xiàng)研究的總體結(jié)果是，底特律窮人的端粒都要比富人短，但是此項(xiàng)研究中墨西哥裔貧民的端粒長度比非貧困墨西哥裔居民更長卻令人困惑，可能的原因是，墨西哥裔貧民在成長環(huán)境中的壓力要小一些。而且，墨西哥裔貧民有一套扶助體系以及不會(huì)挫傷自我價(jià)值感的文化取向。另外，黑人所擁有的端粒長度都大致相同的原因可能是，貧窮和非貧窮黑人在日常生活中的隔絕不像白人社會(huì)那么明顯。這也能解釋為何貧窮白人的端粒最短，因?yàn)樵诎兹巳后w，低收入與高收入者的隔離或界線比較顯著。

當(dāng)然，僅僅靠格蘭杰等人的一項(xiàng)研究結(jié)果并不足以說明問題。但是，也有其他一些研究結(jié)果在佐證格蘭杰等人的研究。例如，2014年美國普林斯頓大學(xué)和賓夕法尼亞州立大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)研究證明，貧窮家庭兒童的端粒較富有家庭孩子的端粒更短。研究人員對(duì)40名9歲黑人男孩進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在貧窮環(huán)境下長大的兒童的端粒較短，這說明，有壓力的生活環(huán)境會(huì)對(duì)兒童的DNA產(chǎn)生影響。但是也有人認(rèn)為，這一研究的樣本較小，說服力不太強(qiáng)。

此外，美國斯坦福大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果也表明，在貧窮的生活條件下，人們會(huì)面臨更多的壓力，例如會(huì)為一日三餐憂慮。在較大和長期的壓力之下，染色體的端粒也會(huì)因?yàn)閴毫Χs短。

上述這些研究為環(huán)境影響端粒的長短提供了一些證據(jù)，但要具體闡明其中的原理，還需要更深入的研究。

好的生活方式會(huì)延長端粒嗎？

既然貧困和惡劣的環(huán)境可能導(dǎo)致端粒變短，也因此而讓人減壽，那么，生活富裕和良好的生活方式是否可以讓端粒變長，從而使人變得健康和長壽呢？如果這個(gè)問題能得到滿意答案，就能從正反兩方面證明，環(huán)境確實(shí)能影響端粒的變長或變短。

生命和健康在于運(yùn)動(dòng)，因此，運(yùn)動(dòng)和健身是聯(lián)系在一起的，運(yùn)動(dòng)也被視為一種良好的生活方式?，F(xiàn)在，一項(xiàng)研究表明，經(jīng)常參加體育運(yùn)動(dòng)要比每天大部分時(shí)間都坐著的人能增加端粒的長度。發(fā)表于2014年9月3日的《英國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇論文指出，減少久坐時(shí)間和增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間可以明顯增加端粒長度。

研究人員隨機(jī)選擇了年齡為68歲的49名經(jīng)常久坐并且肥胖的受試者，將他們分為兩組：甲組（試驗(yàn)組）接受個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，乙組（對(duì)照組）只接受常規(guī)護(hù)理。試驗(yàn)組的運(yùn)動(dòng)量通過每7天一次的日記、填寫運(yùn)動(dòng)量調(diào)查問卷和使用計(jì)步器來進(jìn)行評(píng)估，坐的時(shí)間長短則通過國際體力活動(dòng)調(diào)查問卷來評(píng)價(jià)。同時(shí)，研究人員對(duì)受試者的白細(xì)胞端粒長度進(jìn)行了跟蹤測(cè)定。試驗(yàn)期為6個(gè)月。

在研究結(jié)束后，研究結(jié)果顯示了比較復(fù)雜的情況。試驗(yàn)組和對(duì)照組每天坐著的時(shí)間都大量減少，但試驗(yàn)組每天的行走步數(shù)和運(yùn)動(dòng)時(shí)間有大量增加。行走步數(shù)增加與端粒長度的改變沒有明顯的相關(guān)性，而且中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)增加還與端粒長度稍有一些負(fù)相關(guān)關(guān)系，即運(yùn)動(dòng)增加端粒還有縮短，但是，對(duì)于試驗(yàn)組來說，減少久坐時(shí)間可以明顯讓端粒長度增加。

這個(gè)研究盡管在總體上可以解讀為減少坐著的時(shí)間和增加運(yùn)動(dòng)可以讓端粒長度增加，但是，由于樣本量較小，并不能完全說明問題。而且，此次的參與者是肥胖的老人，運(yùn)動(dòng)量的大幅增加反而會(huì)導(dǎo)致他們機(jī)體的損傷，因此才會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增加，反而造成端粒略微縮短的現(xiàn)象。另外，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，久坐時(shí)間減少與端粒長度增加相關(guān)，但這只是出現(xiàn)在試驗(yàn)組中，而且試驗(yàn)組也只有12人被測(cè)試，因此還需要更多的研究結(jié)果來證實(shí)。

不過，這一研究得出的一個(gè)結(jié)果可能得到重視，即運(yùn)動(dòng)增進(jìn)健康的機(jī)理不只是因?yàn)樵鰪?qiáng)人們的心血管機(jī)能和其他生理機(jī)能，而且可能會(huì)增加端粒的長度。

基因操作延長端粒可行嗎？

既然端粒長度決定壽命和健康，是否可以從基因調(diào)控來延長端粒，從而讓人長壽和健康呢？

延長端粒的最有效方式是利用端粒酶影響端粒。端粒酶包括端粒逆轉(zhuǎn)錄酶和端粒酶，統(tǒng)稱端粒酶，其中前者延長端粒的作用得到證明。美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，把編碼端粒逆轉(zhuǎn)錄酶的信使RNA（mRNA）改造后輸入人體細(xì)胞，結(jié)果迅速而有效地增加了端粒長度。

這項(xiàng)研究也表明，盡管端粒逆轉(zhuǎn)錄酶可以增加端粒的長度，但只是暫時(shí)性的，能讓端粒在4小時(shí)內(nèi)保持長度的增加。在兩天后，新延長的端粒便開始隨著細(xì)胞分裂逐步縮短。這個(gè)結(jié)果當(dāng)然也顯示了矛盾的現(xiàn)象。如果讓端粒增加長度，就有可能讓人患癌。但是，現(xiàn)在端粒逆轉(zhuǎn)錄酶可以在短暫的時(shí)間內(nèi)增加端粒長度表明可以不會(huì)讓細(xì)胞無限地增殖，因而避免了癌癥的產(chǎn)生。但是，這種短暫增加端粒長度的效果也不足以產(chǎn)生讓人長壽的作用。

所以，延長端粒可能是一把雙刃劍，既有可能增進(jìn)健康和延長壽命，也有可能讓人患癌。因?yàn)椋诔赡耆说臋C(jī)體中，端粒酶的活性大部分局限于干細(xì)胞中，在大部分的人類細(xì)胞中端粒酶活性是缺失的，當(dāng)端粒酶缺失時(shí)，端粒就會(huì)縮短細(xì)胞的壽命以抑制腫瘤的發(fā)生。但是，如果人為改變?nèi)梭w細(xì)胞中端粒酶的活性，以延長端粒，就有可能在延長壽命的同時(shí)增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)。

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