孔媛媛 劉安迪 吳曉寧 魏巍 尤紅 賈繼東

·論 著·

病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化治療研究Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

孔媛媛 劉安迪 吳曉寧 魏巍 尤紅 賈繼東

目的以病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化治療研究為例，評價Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量。方法檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫，提取1994年至2015年發(fā)表的病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化治療研究Meta分析文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)評價/Meta分析優(yōu)先報告條目（PRISMA）和系統(tǒng)評價質(zhì)量分析量表（AMSTAR）評價其報告質(zhì)量和方法學(xué)質(zhì)量。結(jié)果共納入14篇Meta分析文獻(xiàn)，結(jié)果顯示抗病毒治療可降低HCC發(fā)生率（RR/OR=0.29～0.59）。報告質(zhì)量評價結(jié)果顯示，方法學(xué)報告項目的規(guī)范性欠佳，偏倚的測量方法和評價結(jié)果報告信息不足。方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果顯示，高質(zhì)量Meta分析僅占57.1%。原始文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果顯示隨機(jī)對照試驗數(shù)量低于觀察性研究數(shù)量（33.0%比40.3%）。結(jié)論基于高質(zhì)量的原始文獻(xiàn)、遵循有關(guān)系統(tǒng)評價/Meta分析報告和質(zhì)量控制的國際規(guī)范，以及臨床和方法學(xué)專家的合作是進(jìn)行高質(zhì)量Meta分析的重要保障。

病毒性肝炎；肝纖維化；系統(tǒng)評價/Meta分析；報告質(zhì)量；方法學(xué)質(zhì)量

系統(tǒng)評價/Meta分析是總結(jié)和評價臨床證據(jù)的重要方法，其結(jié)論常用來指導(dǎo)臨床實踐甚至作為制訂臨床指南的依據(jù)［1］。近年來，系統(tǒng)評價/Meta分析數(shù)量迅速增長，因而其研究過程的規(guī)范性及其方法學(xué)質(zhì)量的可靠性也成為國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注焦點(diǎn)。本研究以治療病毒性肝炎肝纖維化/肝硬化的臨床研究為例，采用國際標(biāo)準(zhǔn)評估相關(guān)Meta分析文獻(xiàn)報告方式的規(guī)范性、方法學(xué)質(zhì)量及原始文獻(xiàn)的質(zhì)量，旨在為讀者更有效地開展系統(tǒng)評價/Meta分析、正確理解和應(yīng)用由此產(chǎn)生的臨床證據(jù)提供基本的方法學(xué)參考。

資料和方法

一、文獻(xiàn)檢索范圍與提取

檢索Pub Med數(shù)據(jù)庫，檢索年限為1994年至2015年。檢索方法：以“hepatitis OR hepatitis B virus OR hepatitis C virus”、“meta-analysis”、“cirrhosis OR fibrosis”、“treatment OR therapy”為關(guān)鍵詞，查找全文。由2名方法學(xué)專業(yè)人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取及評價，若遇分歧，則通過討論或參考第三者意見以求一致。

二、文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的Meta分析文獻(xiàn)；②中英文不限；③納入研究對象的診斷符合乙型肝炎肝纖維化/肝硬化或者丙型肝炎肝纖維化/肝硬化；④治療措施是抗病毒治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非治療研究的Meta分析文獻(xiàn)；②不能獲取全文或提取評價相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

三、評價標(biāo)準(zhǔn)

（一）文獻(xiàn)報告規(guī)范性評價工具 采用系統(tǒng)評價和Meta分析優(yōu)先報告條目（preferred reporting items for systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA）［2］對納入Meta分析文獻(xiàn)的報告方式的規(guī)范性進(jìn)行評價。本研究將PRISMA中27個條目清單進(jìn)行量化（0或1賦值，總分0～27），并對納入的Meta分析文獻(xiàn)的報告質(zhì)量進(jìn)行評分。

（二）文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價工具 采用系統(tǒng)評價質(zhì)量分析量表（assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR）［3］對所納入的Meta分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。AMSTAR量表依據(jù)11個條目衡量Meta分析控制偏倚的情況，每個條目的評價選項有“是”，記1分，“否”、“不清楚”及“未采用”均記為0分；0～4分為低質(zhì)量，5～8分為中等質(zhì)量，9～11分為高質(zhì)量。

（三）原始文獻(xiàn)質(zhì)量分析 按研究類型將原始文獻(xiàn)分為隨機(jī)對照臨床試驗和觀察性研究（包括隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究）。原始文獻(xiàn)的質(zhì)量以各Meta分析文獻(xiàn)中所報告的發(fā)表偏倚風(fēng)險為準(zhǔn)。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

計量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗、相關(guān)性運(yùn)用Person相關(guān)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，雙側(cè)檢驗，P＜0.05確認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出541篇關(guān)于病毒性肝炎治療研究的文獻(xiàn)，根據(jù)題目和摘要剔除非Meta分析文獻(xiàn)279篇，進(jìn)而根據(jù)內(nèi)容剔除非乙型肝炎病毒或非丙型肝炎病毒相關(guān)肝纖維化/肝硬化文獻(xiàn)248篇，最終共納入14篇治療乙型肝炎或丙型肝炎肝纖維化/肝硬化的Meta分析文獻(xiàn)，其中2篇為中文文獻(xiàn)。

二、治療措施與臨床結(jié)局

在本研究所納入的14篇病毒性肝纖維化/肝硬化治療研究的Meta分析文獻(xiàn)中，乙型肝炎病毒相關(guān)文獻(xiàn)8篇，丙型肝炎病毒相關(guān)文獻(xiàn)5篇，兩者均涉及的文獻(xiàn)1篇。Meta分析匯總結(jié)果顯示，抗病毒治療組在治療效果的評價指標(biāo)包括病毒學(xué)應(yīng)答、肝纖維化好轉(zhuǎn)及HCC發(fā)生率等方面均優(yōu)于對照組，尤其是抗病毒治療能夠降低HCC發(fā)生率（RR/OR=0.29～0.59）。見圖1。

圖1 病毒性肝炎/肝硬化治療措施臨床效果

三、報告規(guī)范性評價

（一）方法學(xué)報告項目的規(guī)范性總體欠佳 14篇Meta分析文獻(xiàn)中，衡量報告質(zhì)量的7個項目之平均分從高到低依次為前言（1.00）、討論（0.91）、結(jié)果（0.84）、題目（0.80）、資金支持（0.73）、方法（0.71）、摘要（0.65），可見其中方法學(xué)報告質(zhì)量得分總體偏低。2009年（PRISMA發(fā)布時間）以后所發(fā)表Meta分析的報告質(zhì)量各項目得分均呈現(xiàn)提高趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.143～1.0）。

（二）有關(guān)偏倚測量方法和評價結(jié)果的報告信息不足 14篇Meta分析文獻(xiàn)中，7個項目所包含的27個條目的評分范圍為7～17分，其中7～11條目比例為55.6%，12～17分條目比例為44.4%。低分值條目中主要包括：原始文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（指定的研究特征如人群、干預(yù)、比較措施及結(jié)局）、原始文獻(xiàn)偏倚評價工具和偏倚風(fēng)險、研究偏倚（如發(fā)表偏倚和選擇性報告偏倚）、其他分析方法和結(jié)果（如敏感性分析或亞組分析，Meta回歸），提示與偏倚相關(guān)的條目均存在報告信息不足現(xiàn)象。

四、方法學(xué)質(zhì)量評價

（一）高質(zhì)量和中低質(zhì)量研究文獻(xiàn)各約占50%按照AMSTAR的判定標(biāo)準(zhǔn)，本文所納入的14篇 Meta分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評分中位數(shù)為9分（范圍3～10分），其中高質(zhì)量者8篇，中等質(zhì)量者4篇，低質(zhì)量者2篇。2010年（AMSTAR發(fā)布時間）前后所發(fā)表的Meta分析文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量等級差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.77，P=0.517）。

（二）未發(fā)現(xiàn)期刊影響因子與方法學(xué)質(zhì)量相關(guān)期刊雜志的影響因子與其所發(fā)表的Meta分析文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評分間的相關(guān)性分析結(jié)果顯示r=0.39，P=0.156，未發(fā)現(xiàn)期刊雜志的影響因子與Meta分析文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量相關(guān)。

五、原始文獻(xiàn)質(zhì)量評價

（一）隨機(jī)對照試驗數(shù)量低于觀察性研究數(shù)量，總體證據(jù)等級偏低 14篇Meta分析文獻(xiàn)共納入176項原始研究。包括隨機(jī)對照試驗58個（33.0%）；觀察性研究71個（40.3%），其中隊列研究41個（23.3%）、病例對照研究30個（17.0%）；未明確分類的研究47個（26.7%）。見表1。

（二）發(fā)表偏倚評估工具不一，結(jié)果缺乏可比性14篇Meta分析文獻(xiàn)所采用偏倚風(fēng)險評估工具情況如下：5篇采用Jadad量表，1篇采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂工具，3篇采用其他標(biāo)準(zhǔn)，5篇未對發(fā)表偏倚進(jìn)行評價。

表1 原始文獻(xiàn)的研究設(shè)計類型

本研究共提取到對101個原始研究發(fā)表偏倚的評估信息（以文獻(xiàn)報告的評估結(jié)果為準(zhǔn)）：隨機(jī)對照試驗為中低風(fēng)險者28個（68.3%）、高風(fēng)險者10個（24.4%）、不確定者3個（7.3%）；觀察性研究為中低風(fēng)險者31個（51.7%）、高風(fēng)險者28個（46.7%）、不確定者1個（1.6%）。本研究發(fā)現(xiàn)隨機(jī)對照試驗的發(fā)表偏倚風(fēng)險低于觀察性研究，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.24，P=0.033）。

討 論

本研究通過對14篇Meta分析文獻(xiàn)的結(jié)果匯總顯示，以抗病毒為主的治療措施在病毒學(xué)應(yīng)答、肝纖維化改善等方面均有效，特別是能夠?qū)CC發(fā)病風(fēng)險降低41%～71%，表明抗病毒治療可以改變慢性肝炎患者的臨床結(jié)局。然而，我們采用有關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)對這些Meta分析文獻(xiàn)進(jìn)行總體評價發(fā)現(xiàn)，這些Meta分析在報告規(guī)范性和方法學(xué)質(zhì)量方面尚有較大改進(jìn)空間，且原始研究的方法學(xué)質(zhì)量也有待進(jìn)一步提高。

本研究發(fā)現(xiàn)的報告規(guī)范性缺陷主要包括Meta分析的方法學(xué)描述和報告不夠充分、有關(guān)偏倚測量方法和評價結(jié)果的報告信息不足。為最大限度避免這些問題，在進(jìn)行系統(tǒng)評價/Meta分析時，一定要學(xué)習(xí)并遵循相應(yīng)的國際報告規(guī)范PRISMA［16］。最近，該規(guī)范又進(jìn)行了兩個重要擴(kuò)展，一個是適應(yīng)于間接比較不同干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network Metaanalyses）［17］，另一個是基于原始病例的Meta分析（Meta-analyses of individual participant data），值得認(rèn)真學(xué)習(xí)和參考［18］。

評價Meta分析文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量的工具主要包括AMSTAR［19］，OQAQ（oxman-guyatt overview quality assessment questionnaire）［20］及SQAC（sack's quality assessment checklist）［21］等，其中AMSTAR經(jīng)過外部驗證及修訂，應(yīng)用較廣泛。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)14篇Meta分析文獻(xiàn)中屬于高質(zhì)量者僅略超半數(shù)，而中低質(zhì)量者近半數(shù)，但總體上高于國內(nèi)Meta分析文獻(xiàn)的質(zhì)量［22］。

原始文獻(xiàn)的質(zhì)量是決定Meta分析結(jié)果可靠性的最重要因素。原始文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估表明，隨機(jī)對照試驗總體優(yōu)于觀察性研究。但由于14篇Meta分析文獻(xiàn)采用了不同的偏倚測量工具，因此導(dǎo)致它們之間的可比性較差。對于隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量評價，目前有9種清單、60余種量表，應(yīng)用較多的是Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂的“偏倚風(fēng)險評估”工具和Jadad量表，但尚無評價隨機(jī)對照試驗真實性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對于非隨機(jī)對照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價，除了Cochrane的標(biāo)準(zhǔn)之外，使用較多的標(biāo)準(zhǔn)是Lichtenstein設(shè)計的病例對照研究質(zhì)量評價［23］和Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表［24］。

綜上所述，獲得高質(zhì)量的原始文獻(xiàn)、遵循有關(guān)Meta分析的國際規(guī)范是產(chǎn)生高質(zhì)量系統(tǒng)評價/Meta分析的前提；臨床醫(yī)學(xué)專家和循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專家共同參與，是進(jìn)行高質(zhì)量系統(tǒng)評價/Meta分析的重要保障。

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Quality assessment of meta-analysis of the rapeutic studies on viral hepatitis related fibrosis/cirrhosis

KONG Yuan-

yuan，LIU An-di，WU Xiao-ning，WEI Wei，YOU Hong，JIA Ji-dong.National Clinical Research Center for Digestive Diseases，Clinical Epidemiology and EBM Unit；Liver Research Center，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China；School of Public Health and Tropical Medicine，Tulane University，Louisiana 70112，USA.

JIA Ji-dong，Email：jiamd@263.net

ObjectiveTo evaluate the quality of meta-analysis oftherapeutic studies on viral hepatitis related fibrosis/ cirrhosis.MethodsQuality of reports and methodologies of meta-analysis on antiviral therapy for chronic viral hepatitis，which was retrieved from Pub Med（from 1994 to 2015），were evaluated by preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses（PRISMA）and assessment of multiple systematic reviews（AMSTAR），respectively.ResultsFourteen meta-analyses were included in the study，the incidence of hepatocellular carcinoma（HCC）was significantly decreased with antiviral therapy（RR/OR=0.29-0.59）.Quality evaluation on reports showed that there was insufficient in formation on bias measurement tools and result assessments.Quality evaluation on methodologies showed that high-quality meta-analyses only 57.1%of the total.Quality evaluation on original literatures showed that only 33.0%of the included papers were randomized controlled trials.ConclusionBasement on high-quality original studies，adherence to internationalguidelines on reporting and methodology as well as collaboration between clinicians and methodologists is an important guarantee of highquality meta-analysis.

Viral hepatitis；Fibrosis；Systematic review/Meta-analysis；Quality of reports；Quality of methodology

2015-05-08）

（本文編輯：錢燕）

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項（ZYLX201308），北京市科委科技計劃重大項目（D121100003912003），國家科技重大專項“十二五”計劃（2013ZX10002004）

100050北京，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心（孔媛媛，魏?。尾≈行模▍菚詫?，尤紅，賈繼東）；美國杜蘭大學(xué)公共衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)院（劉安迪）

孔媛媛和劉安迪為共同第一作者

賈繼東，Email：jiamd@263.net