陸小波 謝青

·綜 述·

慢加急性肝衰竭預(yù)后評(píng)估研究進(jìn)展

陸小波 謝青

慢加急性肝衰竭（Acute-on-Chronic Liver Failure，ACLF）是近年來(lái)日益被關(guān)注的以肝功能衰竭為主要表現(xiàn)的一類臨床綜合征，其特點(diǎn)為起病急驟且預(yù)后較差，3月內(nèi)的短期死亡率高達(dá)50%～90%［1］，各國(guó)對(duì)ACLF制訂了各種相關(guān)定義，目前較為廣泛接受的定義是由歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of Liver，EASL）提出，其定義為在已有慢性肝病的基礎(chǔ)上，由于各種促發(fā)因素的作用引起急性肝功能惡化，最終導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)器官衰竭［1］。近年來(lái)，隨著對(duì)ACLF的不斷研究和認(rèn)識(shí)，在ACLF的病理生理和治療等方面有了較多的進(jìn)展，目前學(xué)者們開(kāi)始將目光聚焦于如何在病程的早期對(duì)ACLF患者的短期及長(zhǎng)期預(yù)后作出評(píng)估，為后續(xù)的治療決策提供指導(dǎo)及參考，提高生存率，最大限度地改善患者生存質(zhì)量。

Kama等于2012年在Ovid Embase和Ovid Medline數(shù)據(jù)庫(kù)中以肝硬化、肝衰竭、預(yù)后等詞條建立邏輯關(guān)系后搜索出數(shù)據(jù)庫(kù)中的2382篇相關(guān)文獻(xiàn)，按照相關(guān)篩選條件，閱讀了347篇文獻(xiàn)的摘要及其中159篇文獻(xiàn)的全文，最終篩選出其中研究ACLF預(yù)后的文獻(xiàn)，并列出最常見(jiàn)的可能影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，共七類：第一類為臨床因素，包括年齡、肝性腦病、性別、上消化道出血、腹水、腎衰竭、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、菌血癥等；第二類為病毒學(xué)指標(biāo)，如HBV DNA載量、e抗原、HBV基因分型等；第三類為生物學(xué)指標(biāo)，包括膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白、血小板計(jì)數(shù)等；第四類為血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括肝靜脈壓力梯度；第五類為肝臟形態(tài)學(xué)指標(biāo)，包括肝臟纖維化分級(jí)、肝臟炎癥分級(jí)等；第六類為各項(xiàng)評(píng)分，包括MELD（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評(píng)分、CTP（Child-Turcotte-Pugh，CTP）評(píng)分、SOFA（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評(píng)分等；第七類為治療方法指標(biāo)，包括抗病毒治療、人工肝、肝移植等［2］。因ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、實(shí)驗(yàn)室測(cè)量方法不同等原因，大部分危險(xiǎn)因素在各項(xiàng)研究中尚存在較明顯差異，其中生物學(xué)指標(biāo)、評(píng)分系統(tǒng)兩項(xiàng)結(jié)論較為一致，因此，本文著重從這兩方面來(lái)介紹近年來(lái)慢加急性肝衰竭預(yù)后評(píng)估的進(jìn)展。

一、慢加急性肝衰竭常見(jiàn)預(yù)后模型研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

目前常見(jiàn)的肝衰竭預(yù)后模型有KCH（King's College Hospital，KCH）標(biāo)準(zhǔn)、倫敦標(biāo)準(zhǔn)、Clichy標(biāo)準(zhǔn)、重型病毒性肝炎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、MELD評(píng)分、CTP評(píng)分、SOFA評(píng)分等，多數(shù)研究表明，MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分、CTP評(píng)分、SOFA評(píng)分、CLIF-SOFA評(píng)分、CLIF-C OF評(píng)分及CLIF-C ACLF評(píng)分對(duì)于ACLF患者的預(yù)后有評(píng)估意義，尤其是最近幾年來(lái)建立的一些新型ACLF預(yù)后評(píng)分，對(duì)不同病因引起的ACLF具有較好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，而且正在被臨床醫(yī)師逐漸接受。

（一）MELD評(píng)分及MELD-Na評(píng)分

2001年，Kamath等選取了4組獨(dú)立病人的資料：肝硬化失代償住院患者、非膽汁淤積性肝硬化門診患者、原發(fā)性膽汁性肝硬化患者和上世紀(jì)80年代非選擇性肝硬化患者進(jìn)行研究，提出了MELD評(píng)分的計(jì)算公式：

R=9.6×ln（肌酐mg/d L）+3.8×ln（膽紅素mg/d L）+ 11.2×ln（INR）+6.4×病因（病因：膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）。

MELD評(píng)分有以下優(yōu)點(diǎn)：①M(fèi)ELD評(píng)分中無(wú)腹水、肝性腦病等主觀性指標(biāo)，均以客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查作為依據(jù)，使用的三個(gè)指標(biāo)易獲取，可重復(fù)測(cè)定，唯一需人為解釋的指標(biāo)是病因；②MELD評(píng)分中，分值無(wú)上下限，可充分評(píng)價(jià)病情，且因MELD分值是連續(xù)的，能較好的區(qū)分出病情的輕重。

2006年Biggins等在MELD模型的基礎(chǔ)上，加入了血清Na這一生化指標(biāo)，建立了一個(gè)新的模型：MELD-Na=MELD +1.59×（135-Na+）。（單位為mmol/L）

多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究表明，MELD評(píng)分確實(shí)可用于評(píng)估ACLF患者預(yù)后，且Zhang Q等［3］認(rèn)為MELD-Na評(píng)分在評(píng)估由CLIF-SOFA標(biāo)準(zhǔn)診斷出的ACLF患者預(yù)后時(shí)較MELD評(píng)分更準(zhǔn)確。

（二）CTP評(píng)分

CTP評(píng)分（分級(jí)）是由40余年前Child和Turcotte創(chuàng)立Child-Turcotte分級(jí)，并且由Pugh予以完善并形成的（表1）。

CTP評(píng)分有以下優(yōu)點(diǎn)：①CTP評(píng)分中各項(xiàng)指標(biāo)均為常規(guī)檢查，數(shù)據(jù)易取得，計(jì)算方便；②CTP評(píng)分中包含腹水，作為CTP評(píng)分中的重要指標(biāo)，代表了門脈高壓的并發(fā)癥對(duì)病情的影響。

相應(yīng)CTP評(píng)分也有一些不足：①CTP評(píng)分中的腹水、肝性腦病為主觀性指標(biāo)，實(shí)際評(píng)分過(guò)程中可能出現(xiàn)偏差；②CTP評(píng)分存在不精確性，對(duì)于同一分級(jí)內(nèi)的病人，不能明確區(qū)分出病情的輕重；③CTP分級(jí)狹窄，對(duì)判斷病情和臨床選擇治療方案，尤其是從候選名單上篩選肝移植病人有一定困難等。陳慳等［4］通過(guò)339例HBV相關(guān)ACLF患者的回顧性分析，認(rèn)為CTP評(píng)分雖對(duì)于HBV相關(guān)ACLF患者預(yù)后的判斷有一定的意義，但較MELD評(píng)分及MELD-Na評(píng)分意義小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 CTP評(píng)分

（三）SOFA評(píng)分、CLIF-SOFA評(píng)分、CLIF-C OF評(píng)分及CLIF-C ACLF評(píng)分

1994年，ESICM（European Society of Intensive Care Medicine）的學(xué)者們?cè)诎屠杼岢隽薙OFA評(píng)分，目的是描述多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的發(fā)生發(fā)展并評(píng)價(jià)發(fā)病率，它的優(yōu)點(diǎn)為所采用的變量均為持續(xù)變量，具有客觀、簡(jiǎn)單、容易獲得及可靠的特點(diǎn)，對(duì)所評(píng)價(jià)的器官功能有特異性，并避免了有創(chuàng)傷性的操作。而慢性肝衰竭-序貫性器官衰竭評(píng)分（CLIF-SOFA評(píng)分）是EASL-慢性肝衰竭小組（Chronic Liver Failure Consortium，CLIF小組）在8個(gè)國(guó)家29個(gè)肝病中心前瞻性觀察研究了1349名肝硬化并發(fā)急性失代償?shù)幕颊叩呐R床特征及預(yù)后，在良好的研究設(shè)計(jì)下，制定了在肝硬化伴有急性失代償表現(xiàn)的患者中診斷ACLF的標(biāo)準(zhǔn)，即CLIF-SOFA評(píng)分（表2）［1］。Moreau等［5］已證明CLIF-SOFA評(píng)分適用于歐洲酒精性及脂肪肝為主的ACLF患者的診斷及預(yù)后判斷，目前相關(guān)前瞻性研究已在各國(guó)多個(gè)中心開(kāi)始進(jìn)行。

由于CLIF-SOFA表格應(yīng)用起來(lái)不夠簡(jiǎn)便，并且當(dāng)初制定CLIF-SOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)時(shí)多參考了會(huì)議及專家意見(jiàn)，根據(jù)部分研究結(jié)果，EASL-CLIF小組應(yīng)用1349名患者的基線資料，在CLIF-SOFA評(píng)分的基礎(chǔ)上提出了簡(jiǎn)化的器官功能衰竭評(píng)分系統(tǒng)，CLIF-C OFs（CLIF Consortium Organ Failure score，CLIFC OFs）［6］（表3）。

對(duì)已收錄的1349名患者的資料研究表明［6］，CLIF-C OF評(píng)分在診斷ACLF方面確實(shí)比CLIF-SOFA評(píng)分更方便且準(zhǔn)確，但是在預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后方面，兩者并無(wú)明顯差異，且均不優(yōu)于常用的MELD及MELD-Na評(píng)分。為了得出能更好地預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的模型，Jalan等通過(guò)對(duì)既得數(shù)據(jù)的分析，考慮了年齡及白細(xì)胞計(jì)數(shù)兩大危險(xiǎn)因素，提出了新的評(píng)分，CLIF-C ACLF評(píng)分：

CLIF-C ACLFs=10×［0.22×CLIF-OFs+0.04×年齡+0.63×ln（白細(xì)胞計(jì)數(shù)）-2］。（其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)單位為× 109/L）目前這一新的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)正在前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

表2 CLIF-SOFA評(píng)分

表3 CLIF-C OF評(píng)分

就目前來(lái)看，CLIF-C ACLF評(píng)分在驗(yàn)證已收錄的1349名患者28d、90d、180d、365d死亡率方面的準(zhǔn)確性要顯著高于MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分、CTP評(píng)分，降低了19～28%的預(yù)測(cè)錯(cuò)誤率。

（三）其他模型 為了研究ACLF患者預(yù)后的相關(guān)因素，多采用建立回歸模型的方法，基本可分為單因素及多因素回歸模型，由于ACLF誘因、病因、病程、并發(fā)癥等的多樣性及復(fù)雜性，單因素指標(biāo)不能很好地反映各因素之間的相互關(guān)系及對(duì)肝衰竭患者整體預(yù)后的判斷，因此該類研究的熱點(diǎn)集中在多因素分析上。亞洲國(guó)家ACLF患者多為HBV相關(guān)，歐洲國(guó)家ACLF患者多為酒精性及非酒精性脂肪肝引起的，因此適用于歐洲人種ACLF患者預(yù)后的模型是否適用于亞洲人種ACLF患者的預(yù)后評(píng)估仍有待相關(guān)臨床研究，目前已有不少學(xué)者用多因素回歸模型提出了新的HBV相關(guān)的ACLF患者預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，如Yi ZQ等［7］通過(guò)對(duì)392例乙肝相關(guān)ACLF患者的回顧性研究所提出的新回歸模型，ROC曲線下面積高達(dá)0.930，95%可信區(qū)間為0.869～0.943，顯著高于MELD評(píng)分的ROC曲線下面積，正態(tài)性Z檢驗(yàn)的Z值為3.542，P＜0.0005；Yan H等［8］根據(jù)241例HBV相關(guān)ACLF患者的回顧性分析，在MELD基礎(chǔ)上整合了年齡、肝性腦病等因素提出的integrated MELD評(píng)分，ROC曲線下面積大于MELD評(píng)分及SOFA評(píng)分；Zheng MH等［9］也根據(jù)242例HBV相關(guān)ACLF患者的回顧性研究提出了ROC曲線下面積大于MELD評(píng)分的新的回歸模型。當(dāng)然，這些模型因缺少相應(yīng)前瞻性研究驗(yàn)證，并未得到廣泛的認(rèn)可及推廣。

二、預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)

（一）常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 較為公認(rèn)的預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后較差的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高、肌酐升高、總膽紅素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞升高等，其余部分實(shí)驗(yàn)室檢查如血鈉、白蛋白、甲胎蛋白等水平是否與ACLF患者預(yù)后直接相關(guān)在不同的研究中差異較大。以血鈉為例，Tang K等［10］通過(guò)105例ACLF患者回顧性研究認(rèn)為，血鈉降低為提示ACLF患者預(yù)后較差的因素之一，而Moreau等［6］的前瞻性研究認(rèn)為血鈉水平不能單獨(dú)作為預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的因素。

（二）免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物 免疫麻痹與全身炎癥反應(yīng)綜合征是ACLF重要的病理生理過(guò)程。研究表明，ACLF患者出現(xiàn)免疫麻痹時(shí)，脂多糖刺激IL-6、IL-10產(chǎn)生減少，單核細(xì)胞活性下降，細(xì)胞免疫功能減弱，極易發(fā)生細(xì)菌和毒素異位，內(nèi)、外毒素可與Toll樣受體-2、4結(jié)合并激活單核細(xì)胞，經(jīng)絲裂原活化蛋白激酶和NF-KB信號(hào)通路，轉(zhuǎn)錄TNF-α、IL-1、IL-6等致炎因子，進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)黏附因子、NO和氧自由基等繼發(fā)性炎癥因子的表達(dá)，通過(guò)炎癥瀑布反應(yīng)造成機(jī)體免疫紊亂、凝血連鎖反應(yīng)和組織灌注不足，加重肝臟和遠(yuǎn)處器官的損傷，最終導(dǎo)致多器官功能障礙［11］。近年來(lái)學(xué)者們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了以下多種免疫標(biāo)志物及炎癥因子等可作為提示ACLF進(jìn)展及預(yù)后不良的指標(biāo)，如：

1.GP73 GP73已被證實(shí)可作為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌？（hepatocellular carcinoma，HCC）及其他肝臟相關(guān)疾病的標(biāo)志物之一，Wei H等［12］通過(guò)對(duì)比200例HCC患者與210例HBV相關(guān)ACLF患者的血清GP73水平后發(fā)現(xiàn)，血清GP73在發(fā)生ACLF14天后仍高于361.6ng/ml的患者預(yù)后不良。

2.CD4+CD25+Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞比率 呂紅等［13］通過(guò)對(duì)9個(gè)病例對(duì)照研究的Meta分析，認(rèn)為CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞可能為影響ACLF疾病進(jìn)展及預(yù)后的重要保護(hù)因素；而Th17細(xì)胞及IL-6為影響ACLF疾病進(jìn)展及預(yù)后的危險(xiǎn)因素。研究表明，Th 17細(xì)胞與T調(diào)節(jié)細(xì)胞比率的變化與ACLF患者的病情進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，可以作為預(yù)測(cè)HBV相關(guān)ACLF進(jìn)展的標(biāo)志物，在治療過(guò)程中，Th17細(xì)胞與T調(diào)節(jié)細(xì)胞的比率變化可表明患者免疫系統(tǒng)處于不穩(wěn)定的狀態(tài)，預(yù)后不良可能性大。

3.蛋白組學(xué)標(biāo)志物 隨著肝臟疾病的蛋白質(zhì)組學(xué)不斷發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)多種ACLF相關(guān)蛋白質(zhì)，其中血漿AHSG蛋白、胸腺素β4、α1-酸性糖蛋白等已被證實(shí)與ACLF的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，近年來(lái)有學(xué)者在研究肝衰竭時(shí)發(fā)現(xiàn)M30、M65兩種抗原的水平與預(yù)后相關(guān)。細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）18是構(gòu)成肝細(xì)胞骨架的中間纖維絲蛋白，在肝細(xì)胞凋亡過(guò)程中，CK18被半胱天冬蛋白酶分解成不同片段，其中暴露出的含Asp396特異性結(jié)合位點(diǎn)（M30抗原）的片段水平代表肝細(xì)胞凋亡水平，而M65抗原水平通過(guò)反映完整可溶的CK18水平代表肝細(xì)胞凋亡加上壞死的水平。當(dāng)發(fā)生ACLF時(shí)，患者肝臟細(xì)胞廣泛死亡，同時(shí)存在凋亡及壞死。Zheng SJ等［14］通過(guò)比較33例健康對(duì)照、55例慢乙肝患者及81例HBV相關(guān)ACLF患者血清中M30/M65的比值后，發(fā)現(xiàn)M30/M65比值的降低對(duì)于HBV相關(guān)的ACLF患者的預(yù)后不良有提示意義，在預(yù)測(cè)3個(gè)月死亡率時(shí)，敏感性達(dá)52.9%，特異性高達(dá)92.6%。

三、結(jié)語(yǔ)

盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者近年來(lái)評(píng)估ACLF患者預(yù)后方面取得了較多進(jìn)展，但目前仍沒(méi)有被廣泛認(rèn)可的評(píng)分系統(tǒng)或標(biāo)志物可指導(dǎo)臨床醫(yī)生在ACLF的早期階段對(duì)患者短期的預(yù)后作出評(píng)估，可真實(shí)有效地評(píng)估ACLF患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后的方法仍有待進(jìn)一步研究。

1 Rajiv J，Pere Gines.Acute-on-chronic liver failure.Journal of Hepatology，2012，57：1336-1348.

2 Wlodzimirow KA，Eslami S，Abu-Hanna A.A systematic review on prognostic indicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality.Liver Int，2013，33：40-52.

3 Zhang Q，Li Y，Han T.Comparison of current diagnostic criteria for acute-on-chronic liver failure.PLoS One，2015，10：e0122158.

4 陳慳，曹欣.MELD-Na與CTP評(píng)分評(píng)估乙型肝炎慢加急性肝衰竭短期預(yù)后的對(duì)比研究.中華肝臟病雜志，2014，22.

5 Moreau R，Jalan R，Gines P，et al.Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.Gastroenterology，2013，144：1426-137，1426-137.

6 Jalan R，Saliba F，Pavesi M，et al.Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-onchronic liver failure.J Hepatol，2014，61：1038-1047.

7 Yi ZQ，Lu MH，Xu XW.A novel prognostic score for acute-onchronic hepatitis B liver failure.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2015，35：87-92.

8 Yan H，Wu W，Yang Y.A novel integrated Model for End-Stage Liver Disease model predicts short-term prognosis of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure patients.Hepatol Res，2015，45：405-414.

9 Zheng MH，Shi KQ，F(xiàn)an YC.A model to determine 3-month mortality risk in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure.Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9：351-356.

10 Tang K，Shan J，Tian F.Assessment of the predictive value of the model for end-stage liver disease scoring system combined with the indocyanine green clearance test for short-term prognosis of acuteon-chronic hepatitis B liver failure.Chinese Journal of Hepatology，2014，22：190-194.

11 Gustot T，Durand F，Lebrec D，et al.Severe sepsis in cirrhosis.Hepatology，2009，50：2022-2033.

12 Wei H，Zhang J，Li H.GP73，a new marker for diagnosing HBVACLF in population with chronic HBV infections.Diagn Microbiol Infect Dis，2014，79：19-24.

13 呂紅，潘宗琴，胡世蕓.CD4+CD25+Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞及白細(xì)胞介6與HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭預(yù)后關(guān)系的Meta分析.中華肝臟病雜志，2014，22.

14 Zheng SJ，Liu S，Liu M.Prognostic value of M30/M65 for outcome of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure.World J Gastroenterol，2014，20：2403-2411.

2015-04-27）

（本文編輯：高潔）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81171569）；上海市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目（12XD1403600）；國(guó)家十二五科技重大專項(xiàng)（2012ZX10002007-002-004，2012ZX10002004-003）；上海市領(lǐng)軍人才資助項(xiàng)目；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（感染病學(xué)）

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科

謝青，Email：xieqingrjh@163.com