曾 竟， 喻雅婷， 郭秀秀， 申凰林

（新疆師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，新疆烏魯木齊830054）

1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮的合成研究

曾 竟， 喻雅婷， 郭秀秀， 申凰林

（新疆師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，新疆烏魯木齊830054）

以2，5-二溴吡啶為原料，經(jīng)過(guò)鎂鹵交換和親核取代兩步反應(yīng)制得1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮化合物；反應(yīng)主要以2 mo1%CuC1、2mo1%LiC1和2 mo1%A1C13為路易酸催化劑，在零攝氏度與室溫之間，2-溴-5-吡啶基氯化鎂與乙酰氯發(fā)生取代反應(yīng)合成得到1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮，總收率高達(dá)81%。此合成方法具有原料來(lái)源方便、條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)。

2，5-二溴吡；鎂鹵交換；親核取代反應(yīng)；1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮

吡啶及其衍生物統(tǒng)稱為吡啶堿，是醫(yī)藥、農(nóng)藥、合成材料、香料、染料等精細(xì)化學(xué)品的重要基礎(chǔ)原料或中間體。目前應(yīng)用范圍很廣，特別涉及醫(yī)藥［1，2］、農(nóng)藥［3］和飼料原料、新型高分子材料等許多重要領(lǐng)域。有文獻(xiàn)報(bào)道的Mark.Cushman等人合成的取代吡啶基噻唑化合物能夠顯著抑制癌細(xì)胞的增殖［4］。而1-（6-溴-3 -吡啶基）-1-乙酮是合成此類化合物的關(guān)鍵中間體。此吡啶衍生物不僅酮羰基能發(fā)生親核、氧化等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，吡啶環(huán)上的鹵原子也可被其它的原子或基團(tuán)所取代衍生出更多的吡啶化合物，因此此類化合物的合成也引起人們關(guān)注，到目前為止，合成此類化合物主要包括兩種方法：一是以6-溴煙酸為原料，通過(guò)與甲基鎂試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)而得到［4］，但該路線中，使用原料價(jià)格昂貴，反應(yīng)成本較高。除此之外，也有文獻(xiàn)報(bào)道從2，5-二溴吡啶出發(fā)，在-78oC下與丁基鋰發(fā)生鋰鹵交換后衍生而得到目標(biāo)化合物［5］，該路線原料便宜易得，但反應(yīng)條件苛刻，收率中等，僅只有50%左右。

文章采用價(jià)格低廉的2，5-二溴吡啶為原料，在零攝氏度到室溫之間，經(jīng)過(guò)鎂鹵交換、親核取代兩步反應(yīng)合成得到1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮，反應(yīng)收率高達(dá)81%，與之前報(bào)道的合成路線相比具有原料來(lái)源方便、反應(yīng)條件更加溫和，產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)。合成路線具體如下：

圖1 1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮的合成路線與結(jié)構(gòu)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

鎂屑、異丙基氯、2，5-二溴吡啶為工業(yè)級(jí)，1，2-二氯乙烷、乙酰氯、氯化亞銅、無(wú)水氯化鋰、無(wú)水三氯化鋁、四氫呋喃為分析純。

X-4顯微熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；Nico1et-460型紅外吸收光譜儀（美國(guó)Nico1et公司）；AV500核磁共振波譜儀（瑞士Bruker公司）。

1.2 合成方法與表征

1.2.1 2-溴-5-吡啶基氯化鎂（2）的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將35.5 g（0.15mo1）的2，5-二溴吡啶（1）置于250mL的干燥四口瓶中，同時(shí)加入60mL無(wú)水四氫呋喃，啟動(dòng)攪拌，冰鹽浴將反應(yīng)體系降溫至0oC左右，緩慢滴入65mL 2.5 M的異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液，滴加過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)10oC，異丙基氯化鎂滴加完畢后緩慢回至室溫，TLC跟蹤反應(yīng)直至鎂鹵交換完全得到2-溴-5-吡啶基氯化鎂，直接留作下一步待用。

1.2.3 1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮（3）的合成與表征

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.28 g CuC1（2 mo1%），0.13 g LiC1（2 mo1%），0.41 g A1C13（2 mo1%）以及11.78 g（0.15 mo1）乙酰氯置于250mL的干燥四口瓶中，并用20mL無(wú)水四氫呋喃溶解，啟動(dòng)攪拌，反應(yīng)體系用冰鹽浴降溫至0oC左右，從滴液漏斗中緩慢滴入上述鎂鹵交換得到的2的四氫呋喃溶液，滴加過(guò)程中控制體系溫度不超過(guò)10oC，滴完后緩慢回至室溫，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，待反應(yīng)完成后將反應(yīng)體系倒入1M的NH4C1溶液中，并用二氯甲烷多次萃取有機(jī)相，合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉溶液，蒸餾水洗滌，干燥后過(guò)濾并濃縮得粗品27.6 g，石油醚：乙酸乙酯 =5：1（V/V）重結(jié)晶得白色固體純品24.3 g，產(chǎn)率81.0%。M.p.128-129oC（1it.，［6］127-129oC）。IR（CM-1，KBr）：3093，1680，1578，1553，1104，839；1HNMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）2.63（s，3H），7.61（d，J=8.28Hz，1H），8.07-8.10（m，1H），8.90（d，J= 2.12Hz，1H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 6-溴-3-吡啶基氯化鎂（2）的合成

本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中第一步反應(yīng)是鎂鹵交換，為放熱反應(yīng)。由于2，5-二溴吡啶中吡啶環(huán)上有兩個(gè)不同位置的溴原子，為保證異丙基氯化鎂能選擇性地與5-位吡啶溴原子進(jìn)行鎂鹵交換，最關(guān)鍵的是在無(wú)水條件下控制反應(yīng)溫度。在本設(shè)計(jì)中一方面采取在滴入異丙基氯化鎂之前將整個(gè)反應(yīng)體系降溫至零攝氏度左右，保證開(kāi)始滴入異丙基氯化鎂時(shí)升溫起點(diǎn)較低，另一方面則是控制異丙基氯化鎂滴入速度為每秒1滴的速度，以此保證在滴加過(guò)程中體系溫度不超過(guò)10oC。

2.2 1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮（3）的合成

2.2.1 催化劑用量對(duì)3收率的影響

6-溴-3-吡啶基氯化鎂（2）與乙酰氯的反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，路易斯酸能促進(jìn)此類反應(yīng)。文章選用無(wú)水氯化亞銅、無(wú)水氯化鋰和無(wú)水三氯化鋁（摩爾比 =1：1：1）為路易斯酸催化劑并考察它們的用量對(duì)3收率的影響，結(jié)果如表1所示：

表1 無(wú)水氯化亞銅、無(wú)水氯化鋰和無(wú)水三氯化鋁（摩爾比 =1：1：1）為路易斯酸催化劑并考察它們的用量對(duì)3收率的影響

由表1所知，當(dāng)催化劑用量為2 mo1%時(shí)，反應(yīng)收率高達(dá)81%，而催化劑用量繼續(xù)增加并沒(méi)有明顯提高3的產(chǎn)率，但當(dāng)催化劑用量降至0.5 mo1%時(shí)，反應(yīng)收率顯著下降，僅只有62%。故確定選用2 mo1%CuC1、2 mo1%LiC1、2 mo1%A1C13為路易酸催化劑完成此親核取代反應(yīng)。

2.3 親核取代反應(yīng)反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響。

由于6-溴-3-吡啶基氯化鎂（2）與乙酰氯的反應(yīng)同樣也是放熱反應(yīng)，并且生成產(chǎn)物3為活潑酰基化合物，對(duì)6-溴-3-吡啶基氯化鎂較為敏感，因此也考察了反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表2所示：

表2 6-溴-3-吡啶基氯化鎂（2）與乙酰氯的反應(yīng)

由表2結(jié)果可知，提高溫度會(huì)降低3的收率，例如此親核取代反應(yīng)在25oC進(jìn)行時(shí)，3的收率降至68%，但進(jìn)一步降低反應(yīng)溫度并沒(méi)有明顯提高3的反應(yīng)收率。因此選用溫度易于實(shí)現(xiàn)的0oC完成反應(yīng)。

3 結(jié)論

從2，5-二溴吡啶出發(fā)，在零攝氏度到室溫之間，首先經(jīng)過(guò)鎂鹵交換獲得2-溴-5-吡啶基氯化鎂，并以2 mo1%無(wú)水CuC1、2 mo1%無(wú)水LiC1和2 mo1%無(wú)水A1C13為路易酸催化劑，與乙酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)合成得到1-（6-溴-3-吡啶基）-1-乙酮，反應(yīng)收率總高達(dá)81%，并經(jīng)熔點(diǎn)、紅外、氫譜核磁表征確定合成化合物結(jié)構(gòu)，與之前合成路線相比原料便宜易得，反應(yīng)條件溫和方便操作，收率較高。

［1］Subissi，A.；Monti，D.；Togni，G.；Mai11and，F(xiàn).，Cic1opirox：recent nonc1inica1and c1inica1data re1evant to its use as a topica1antimycotic agent［J］.Drugs，2010，70（16）：2133-52.

［2］Schoffski，P.，Themodu1ated ora1 f1uoropyrimidine prodrug S-1，and its use in gastrointestina1 cancer and other so1id tumors.［J］.Anticancer Drugs，2004，15（2）：85-106.

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A Study on Synthesis of 1-（6-Bromo-Pyridin-3-yl）-Ethanone

ZENGJing， YU Ya-ting， GUO Xiu-xiu， SHEN Huang-lin
（College ofChemistry and Chemical Engineering，Xinjiang Normal University，Xinjiang，Urumqi 830054，China）

1-（6-Bromo-pyridin-3-y1）-ethanone was synthesized by using 2，5-dibromo-pyridine as the startingmateria1via two steps reactions of Magnesium ha1ide exchange and nuc1eophi1ic substitution，2-bromo-5-pyridy1magnesium ch1oride reacted with acety1 ch1oride smooth1y in the presence of 2 mo1%CuC1，2 mo1%LiC1 and 2 mo1%A1C13as cata1ysts at0oC to room temperature in THF.The tota1yie1d of two stepswas up to 81%，Obvious1y the reagents used were readi1y avai1ab1e，corresponding procedures were very straightforward and reaction conditionswere verymi1d.

2，5-dibromopyridine；Magnesium ha1ide exchange；Nuc1eophi1ic substitution；1-（6-Bromopyridin-3-y1）-ethanone

O626

A

1008-9659（2015）03-022-03

2015-09-10

曾 竟（1981-），女，四川富順人，講師，博士研究生，主要從事特性分子設(shè)計(jì)與合成的研究。