張醫(yī)虎，壽松濤，劉艷存，王黎明

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300070)

WHO疾病防治中心(CDC)疾控分類目錄認為，健康成人空腹血漿同型半胱氨酸(Hcy)為5～10 μmol/L。當 Hcy＞10 μmol/L 時，屬于高 Hcy血癥。伴高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓為H型高血壓［1］。據報道，高血壓和高Hcy血癥在增加心腦血管疾病發(fā)生中有協同作用［2］。控制危險因素，避免心腦血管事件的發(fā)生、發(fā)展是治療H型高血壓的根本目的。研究［3］表明，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物和葉酸在降低心血管事件上具有顯著協同作用。依那普利葉酸片是我國自主研發(fā)的用于治療H型高血壓藥物，依那普利可降低高血壓患者血壓，葉酸可降低患者Hcy水平。但目前國內對于依那普利葉酸片治療H型高血壓均為小規(guī)模研究。本研究通過循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的方法對依那普利葉酸片治療國人H型高血壓患者的臨床療效進行Meta分析，以探討依那普利葉酸片治療高血壓的臨床效果及應用前景。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 以“依那普利葉酸片”、“H型高血壓”為關鍵詞，檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、Pubmed、Nature、Md Consult、Science Now等電子數據庫。收集2008～2014關于依那普利葉酸片治療H型高血壓臨床療效的隨機對照試驗。

1.2 納入與排除標準 納入標準:試驗組和對照組研究對象均為基本情況匹配的H型高血壓患者，排除繼發(fā)性高血壓、嚴重心肝腎功能不全、惡性腫瘤、代謝性疾病、肝腎功能不全、既往有缺血性腦血管病史者及近期服用過葉酸片者、對ACEI降壓藥物過敏或不能耐受者、不能堅持服藥或不能接受隨訪者等;試驗類型均為隨機對照試驗，試驗組采用依那普利葉酸片治療，對照組采用依那普利治療;文獻要求可提取到樣本量、均數和標準差等資料。排除標準:非隨機對照試驗;未設立對照組或對照組未采用依那普利治療;重復發(fā)表的文獻及綜述性的文獻;同一人群發(fā)表的相似文獻;只有摘要無全文的文獻資料及數據不完整無法利用的文獻。

1.3 數據提取 由2位研究員進行獨立評價，根據納入和排除標準提取相關數據，進行交叉對比，如有爭議，通過評價員間相互討論解決，如仍有不同意見則咨詢第3位評價人。提取的主要內容包括納入研究的基本情況、試驗的設計情況、評價指標等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 Riview Manager5.1.1軟件。計量資料采用MD及95%CI表示，計數資料采用OR及95%CI表示。研究結果是同質性時采用固定效應模型分析;研究結果存在異質性時采用隨機效應模型。逐一刪除納入研究進行敏感性分析以評價單一研究對總體結果的影響。以各項研究的MD值為橫坐標，其相應的SE值為縱坐標，用Riview Manager5.1.1軟件繪制倒漏斗圖，分析納入文獻是否存在發(fā)表偏移。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征 最初檢索到461篇文獻，根據題目和摘要等剔除230篇文獻，進一步對全文信息及數據完整性等進行評價，結果納入符合標準文獻 21篇［4～24］。共 2378例患者，其中試驗組1196例，對照組1182例。隨訪時間5周～12個月。Hcy測定方法有Agilent1100液相色譜儀、高效液相色譜熒光法、循環(huán)酶法、ELISA法、酶聯免疫分析法、熒光偏正免疫分析法。

2.2 Meta分析結果 納入研究存在異質性，采用隨機效應模型分析。依那普利葉酸片與依那普利在降低收縮壓(MD=-5.92，95%CI為 -7.81～-4.04，P ＜0.05)、舒張壓(MD=-6.06，95%CI為 -7.66～ -4.45，P ＜0.05)、Hcy(MD=-3.96，95%CI為 -5.51～ -2.42，P ＜0.05)方面差異有統(tǒng)計學意義，在預防心血管事件(OR=0.31，95%CI為0.13～0.77，P ＜0.05)、腦血管事件(OR=0.29，95%CI為0.20～0.42，P ＜0.05)方面差異有統(tǒng)計學意義，在預防心腦血管死亡事件(OR=0.28，95%CI為0.08～1.05)方面差異無統(tǒng)計學意義。由Riview Manager 5.1.1軟件繪制的倒漏斗圖發(fā)現，漏斗圖不對稱，說明研究資料存在發(fā)表偏移。見圖1。

圖1 倒漏斗圖評價發(fā)表偏移

3 討論

Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，參與體內一碳單位的轉移，于1932年由Butz和Vincent du-Vigneaud從膀胱結石中首次分離出來。Hcy動物蛋白內含量豐富，而在人體內含量極微。血漿總Hcy水平每升高5 μmol/L，冠狀動脈疾病危險度增加33%，腦血管疾病危險度增加59%，外周血管疾病危險度增加60%［25］。研究［26］發(fā)現，補充葉酸能使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風險顯著下降25%。研究［27］顯示，成年高血壓患者平均Hcy水平為15 μmol/L，75%的患者(男性91%、女性63%)伴血漿Hcy升高。1969年，Mc Cully以Hcy血癥的病例研究為基礎，發(fā)現兩種Hcy代謝中間產物可使全身動脈粥樣硬化和血栓形成;19世紀70年代初，他又通過動物模型證實，Hcy血中蓄積可致血管內皮毒性和類似血管損害。19世紀80年代至今，大量循證醫(yī)學研究提出，可將血中Hcy水平升高視為動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、腦卒中和深靜脈血栓發(fā)生發(fā)展的可干預的危險因子。

自2008年國內學者提出“H型高血壓”以來，H型高血壓的發(fā)病機制及治療成為國內學者研究的熱點。目前H型高血壓的發(fā)病機制［28］主要有:①Hcy可產生一系列活性氧中間產物如超氧化物、羥基等，促進一氧化氮合成酶的過程，從而減少內皮衍生松弛因子，由此影響到血管運動過程。②血清中的Hcy借助對血管的損害，對動脈壁內皮構成一定損傷，使動脈壁彈性得到改變。③不斷升高的Hcy使血管平滑肌細胞內鈣離子快速聚集，導致血管快速收縮。④升高的Hcy可致血管平滑肌增殖，增加動脈壁中層平滑肌的數量，使其順應性相應下降;同時Hcy的升高亦會誘發(fā)凝血酶產生，進而導致動脈粥樣硬化性血栓形成，此為誘發(fā)心肌梗死、腦梗死的重要原因。Hcy在體內主要通過再甲基化、轉硫作用兩種途徑進行代謝［29］:①在蛋氨酸合成酶的催化作用下，以維生素B12為輔酶，以N-5甲基四氫葉酸為甲基供體，Hcy被甲基化生成蛋氨酸。此過程的關鍵酶是維生素B12為輔酶的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，該酶使N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原為N5-甲基四氫葉酸。②Hcy與絲氨酸結合，在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化作用下，以維生素B6為輔酶，生成胱硫醚，后者再裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸，參與代謝，形成轉硫途徑。由于B族維生素(維生素B12、維生素B6、葉酸)與Hcy的代謝過程密切相關，對患者補充B族維生素可能是治療H型高血壓的有效方法。通過臨床實踐，當患者機體補充葉酸、維生素B6及維生素B12后，Hcy下降幅度較明顯，證實補充B族維生素有助于H型高血壓的防治。

依那普利葉酸片為ACEI與葉酸的復合制劑，作為治療H型高血壓的藥物于2008年3月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準上市。本研究經Meta分析顯示，依那普利葉酸片與依那普利在降低H型高血壓患者SBP、DBP、Hcy、預防心腦血管事件有統(tǒng)計學意義，預防心腦血管死亡事件方面差異無統(tǒng)計學意義。證實依那普利葉酸片治療H型高血壓效果優(yōu)于依那普利。本研究漏斗圖尚不對稱，提示存在發(fā)表偏移。發(fā)表偏倚是 Meta分析中最常見的系統(tǒng)誤差。本研究出現偏倚的主要原因:①檢索的局限性，引文追溯中可能發(fā)生參考偏倚;②受文獻作者、研究者、雜志編審者對文獻的主觀因素影響，發(fā)表性偏倚不可避免;③兩位觀察員的主觀因素;④文獻數量偏少;⑤研究對象年齡存在差異，血壓、Hcy等基礎水平差異;⑥血壓測定時間、測定時患者安靜狀態(tài)不一，Hcy測量方法、時間不同，Hcy數值精確度不同，隨訪時間長短不同等;⑤試驗規(guī)模大小不同等。

總之，我國H型高血壓發(fā)病率較高，由此引發(fā)的心腦血管事件發(fā)生率逐年升高，而關于H型高血壓的研究報道不多，人們對H型高血壓的重視程度尚不夠。本Meta分析結果顯示，依那普利葉酸片在降低H型高血壓患者的SBP、DBP、Hcy、預防心腦血管事件方面優(yōu)于依那普利，在預防心腦血管死亡事件方面尚不能定論。本研究未分析依那普利葉酸片治療H型高血壓過程中不良反應事件，且本次分析存在發(fā)表偏移。鑒于上述不足，建議進一步行大樣本量大規(guī)模依那普利葉酸片治療H型高血壓的臨床研究，以明確依那普利葉酸片對H型高血壓的臨床療效，降低心腦血管事件發(fā)生率。

［1］胡大一，徐希平.有效控制“H型”高血壓—預防卒中的新思路［J］.中華內科雜志，2008，47(12):976-977

［2］EI-Khairy L，Ueland PM，Refsum H，et al.Plasma total cysteine a risk factor for Vascular disease:The European Concerted Actio Project［J］.JAMA，2001，103(21):2544-2549.

［3］Albert CM，Cook NR，Gaziano JM，et al.Effect offolic acid and B vitamins on risk of cardiovascular eventsand total mortality among women at high risk for cardio-vascular disease:a randomized trial［J］.JAMA，2008，299(17):2027-2036.

［4］萬清輝，黃進.依那普利葉酸片與依那普利片藥在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較［J］.黑龍江醫(yī)藥，2013，26(6):1054-1055.

［5］馮海軍，呂平，陳瑾，等.應用馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓的臨床探討［J］.中國醫(yī)藥導刊，2014，16(7):1163-1164.

［6］劉義剛.馬來酸依那普利葉酸片預防H型高血壓腦卒中的價值［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(18):9-10.

［7］劉興艷，邱志剛，何創(chuàng)新，等.依那普利葉酸片治療46例H型高血壓療效觀察［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9(17):13-14.

［8］吳瑞云，李小明.馬來酸依那普利葉酸治療H型高血壓100例臨床研究［J］.中國藥物與臨床，2013，13(5):669-670.

［9］孟昕，賀亞龍.依那普利葉酸治療H型高血壓的療效［J］.中國老年學雜志，2012，32(15):3195-3197.

［10］寇曉睿.依那普利葉酸片治療H型高血壓療效觀察［J］.中國保健營養(yǎng)(中旬刊)，2012，(12):242.

［11］張利剛.依那普利葉酸治療H型高血壓的臨床效果觀察［J］.昆明醫(yī)科大學學報，2014，35(6):154-155.

［12］慕英.馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓的療效［J］.臨床醫(yī)學，2014，34(8):61-62.

［13］朱凌峰.依那普利葉酸片防治H型高血壓病療效觀察［J］.現代中西醫(yī)結合雜志，2013，22(7):737-739.

［14］李建華，王志華.馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓的療效觀察［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2014，12(8):1028-1029.

［15］李雪君.依那普利葉酸片對H型高血壓患者血清同型半胱氨酸及血壓水平的影響［J］.心腦血管病防治，2014，14(1):76-77.

［16］查濱，魏忠明，郭桂玲，等.依那普利葉酸片治療H型高血壓療效觀察［J］.航空航天醫(yī)學雜志，2012，6(6):665-667.

［17］毛華盛，楊梅紅，季兵，等.馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓的臨床分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11(22):117-118.

［18］沈艷杰.依那普利葉酸治療H型高血壓的療效分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2012，7(34):156-157.

［19］牛麗婷，徐江，那朝陽.依那普利葉酸治療H型高血壓的療效分析［J］.中國地方病防治雜志，2014，(Suppl 2):213.

［20］王瑗.馬來酸依那普利葉酸片復合制劑治療伴有血漿同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓病患者的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(10):522-523.

［21］秦艷芳.依那普利葉酸治療H型高血壓的臨床療效分析［J］.現代診斷與治療，2013，24(18):4166-4167.

［22］莫秋萍.依那普利葉酸片在高血壓合并高同型半胱氨酸者中的應用效果觀察［J］.河北醫(yī)學，2014，20(2):306-308.

［23］魏新旺.依那普利葉酸治療H型高血壓的臨床療效［J］.求醫(yī)問藥(下半月刊)，2013，11(10):300.

［24］黃燦.馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓的臨床觀察［J］.中國當代醫(yī)藥，2012，19(34):82-83.

［25］Wald DS，Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality from a meta-analysis［J］.BMJ，2002，325(7374):1202-1206.

［26］Wang X，Qin X，Demirtas H，et al.Efficacy of folic acid supplementation instroke prevention:a meta-analysis［J］.Lancet，2007，369(9576):1876-1882.

［27］李建平，霍勇，劉平，等.馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性［J］.北京大學學報(醫(yī)學版)，2007，39(6):614-618.

［28］張琛濤，新玲.H型高血壓的研究進展［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9(26):202-203.

［29］張紅雨.H型高血壓研究進展及預防治療［J］.華夏醫(yī)學，2011，24(6):744-746.