史鐘 范云

晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）已進(jìn)入分子分型時代，根據(jù)不同的分子特征來選擇相應(yīng)的分子靶向藥物治療，患者的中位生存時間有望達(dá)到3.5年[1]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變是目前研究最成熟、亞裔人群最常見的基因突變，亦是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）的療效預(yù)測因素[2]。盡管EGFR-TKI已廣泛應(yīng)用于臨床，如何更好地應(yīng)用EGFRTKI，如何將EGFR-TKI與化療及其他靶向藥物相結(jié)合仍存在諸多爭議。本綜述闡述EGFR-TKI與化療的3種不同聯(lián)合模式：前后序貫治療、同步聯(lián)合治療及間插聯(lián)合治療；分析EGFR-TKI與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的優(yōu)劣性；探討EGFR突變患者的最佳治療模式。

1 EGFR-TKI與化療的序貫治療模式

即一種治療方案失敗后再序貫另一種治療方案，這里主要的爭議焦點(diǎn)在于如何選擇一線治療藥物? 如果一線選擇化療，什么時候用EGFR-TKI? 維持治療還是二線治療？

1.1 一線治療方案的選擇：EGFR-TKI還是化療？EGFR突變的發(fā)現(xiàn)開啟了EGFR-TKI的研究之門[3,4]。其中最需要解決的一個重要問題是在EGFR突變的晚期NSCLC患者，一線TKI與一線化療相比是否有療效上的差異? IPASS研究是在非吸煙或輕度吸煙的腺癌患者中隨機(jī)比較一線吉非替尼與一線的紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療[2]，主要觀察目標(biāo)為無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS），在261例EGFR突變患者中，吉非替尼組的緩解率明顯高于化療組（71.2%vs47.3%,P＜0.001），PFS延長（9.5個月vs6.3個月，P＜0.001）。IPASS研究第一個在EGFR突變患者中證實(shí)一線TKI治療與一線化療相比有更長的PFS、更高的緩解率；此后的類似研究，NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG 3及LUX-LUNG 6等III期隨機(jī)對照研究均重復(fù)出同樣結(jié)果[5-10]（表1）；無論是第一代可逆的或是第二代不可逆的EGFR-TKI，當(dāng)其一線治療EGFR突變患者時有效率高達(dá)55%-82.9%，PFS長達(dá)9.2個月-13.1個月，與一線含鉑的兩藥化療相比，PFS和客觀緩解率（objective response rate,ORR）均顯著提高。毫無疑問，這些結(jié)果奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變患者中一線治療的地位，成為此類患者首選的治療方案；近年，各權(quán)威指南均做出了相應(yīng)的治療推薦。

一線選擇EGFR-TKI治療的優(yōu)勢，除了ORR及PFS的提高外，還體現(xiàn)在對患者生活質(zhì)量的改善及對疾病癥狀的快速緩解。前面7項(xiàng)隨機(jī)對照研究中有4項(xiàng)研究進(jìn)行了健康相關(guān)生活質(zhì)量分析（health-related quality of life,QOL）。IPASS研究中，采用癌癥治療功能評估-肺癌問卷（Functional Assessment of Cancer Therapy - Lung Version,FACT-L）進(jìn)行生活質(zhì)量分析[11]，結(jié)果表明，在EGFR突變?nèi)巳海翘婺嶂委熃M的生活質(zhì)量明顯好于化療組，（FACT-L評分吉非替尼組和化療組生活質(zhì)量提高患者的比例分別為：70.2%vs44.5%，P＜0.001）；其他生活質(zhì)量評估表，試驗(yàn)結(jié)局指數(shù)（Trail Outcome Index,TOI）及肺癌亞量表（Lung Cancer Subscale,LCS）評估亦顯示出同樣結(jié)果（吉非替尼組和化療組生活質(zhì)量提高患者的比例分別為：TOI：70.2%vs38.3%，P＜0.001；LCS：75.6%vs53.9%，P＜0.001）；而且，根據(jù)FACT-L評估，無論是EGFR突變患者還是全組患者，吉非替尼組的中位至生活質(zhì)量惡化時間均明顯長于化療組。OPTIMAL研究和NEJ002研究的生活質(zhì)量分析結(jié)果基本一致[12,13]；在NEJ002研究[13]中，研究者還分析了中位至癥狀惡化時間（疼痛、咳嗽、日常功能），同樣有利于EGFR-TKI組。LUX-LUNG3研究[14]的生活質(zhì)量分析亦顯示在EGFR突變患者，阿法替尼組比化療組有更好的癥狀控制及生活質(zhì)量。不難理解，由于EGFR-TKI的有效率高、副作用較小，與化療相比，在應(yīng)用EGFR-TKI治療階段患者有較好的生活質(zhì)量。至于特殊人群，如不能耐受化療的高齡患者、體能狀態(tài)較差者及腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI治療無疑更占優(yōu)勢[15-22]。

但遺憾的是，至今沒有一項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究能證明一線應(yīng)用EGFR-TKI相比一線選擇化療有生存上的優(yōu)勢。由于后續(xù)治療有很高的交叉，如在IPASS研究中，化療組64.3%的患者在疾病進(jìn)展時接受了EGFR-TKI治療，導(dǎo)致兩組之間的總體生存期（overall survival,OS）無明顯差異（21.6個月vs21.9個月，P=0.99）[23]；上面提到的其他三項(xiàng)隨機(jī)對照研究[24-26]，OS亦無明顯差異?；仡櫺缘难芯縖27]同樣證實(shí)厄洛替尼的一線應(yīng)用與二、三線應(yīng)用不影響患者OS。這就意味著只要EGFR突變患者有機(jī)會接受EGFRTKI治療和化療，無論采用什么治療順序似乎并不影響患者最后的生存結(jié)局。是否這是唯一的結(jié)果？2014年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會上發(fā)表了LUX-LUNG 3和LUX-LUNG 6的合并分析，共631例患者，結(jié)果顯示全組患者阿法替尼一線治療相比化療有更長的OS時間（27.3個月vs24.3個月，P=0.037,4，HR=0.81），但這種OS的差異主要體現(xiàn)在EGFR19外顯子突變?nèi)巳褐校?1.7個月vs20.7個月，P＜0.000,1），而在21外顯子突變患者中一線化療患者的OS略長于一線阿法替尼治療（26.9個月vs22.1個月，P=0.16）。是否在EGFR19外顯子突變?nèi)巳?，一線EGFR-TKI治療的OS會長于一線化療，需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。

1.2 EGFR-TKI的維持治療 有關(guān)EGFR-TKI的維持治療主要有兩項(xiàng)III期隨機(jī)對照研究對EGFR突變患者進(jìn)行了亞組分析。SATURN研究在歐洲進(jìn)行[28]，共有883例晚期非選擇NSCLC患者進(jìn)入研究，與安慰劑相比，厄洛替尼的維持治療延長了全組患者的PFS（12.3周vs11.1周，HR=0.71，P＜0.000,1）和OS（12.0個月vs11.0個月，P=0.008,8）；EGFR突變患者的PFS改善最為明顯（HR=0.1，P＜0.000,1）。在中國進(jìn)行的INFORM研究[29]中，吉非替尼的維持治療得出類似結(jié)果；最大獲益人群仍在EGFR突變患者（HR=0.17）。對EGFR突變患者來說，EGFR-TKI治療的療效自然毋庸置疑。關(guān)鍵是，如果患者一線選擇了化療，EGFR-TKI的最佳介入時機(jī)在哪里？馬上轉(zhuǎn)換、維持治療還是二線治療？目前尚無隨機(jī)對照研究來解決此問題。但需要注意的是，當(dāng)患者經(jīng)過一線化療，如果仍有較高的腫瘤負(fù)荷和/或較明顯的疾病癥狀時，毫無疑問，及時選擇EGFR-TKI治療是明智的決策。

2 化療與EGFR-TKI的同步聯(lián)合模式

2.1 臨床研究 早期由于不清楚EGFR-TKI的確切靶向人群，EGFR-TKI與化療的同步聯(lián)合治療模式主要是在非選擇人群中進(jìn)行研究。在2004年起的3年間，相繼報(bào)道了四項(xiàng)在歐美進(jìn)行的大型III期隨機(jī)對照研究（INTACT 12、INTACT 2、TRIBUTE及TALENT研究）[30-33]，比較吉非替尼（或厄洛替尼）與安慰劑同步聯(lián)合含鉑兩藥化療方案一線治療晚期NSCLC。研究對象為未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，總?cè)藬?shù)超過4,000例，結(jié)果沒有一項(xiàng)研究顯示在一線化療的基礎(chǔ)之上同步聯(lián)合EGFR-TKI能改善生存。如何解釋這些陰性結(jié)果？多數(shù)專家認(rèn)為可能原因有兩個，其一：化療與EGFR-TKI的同步聯(lián)合應(yīng)用可能存在拮抗作用[33]；其二：治療人群未經(jīng)選擇[34,35]。那么，在選擇人群中進(jìn)行化療同步聯(lián)合EGFR-TKI治療，結(jié)果又會如何？一項(xiàng)II期的隨機(jī)對照研究（CALGB30406）比較厄洛替尼單藥與厄洛替尼同步聯(lián)合卡鉑紫杉醇方案治療輕度/或不吸煙、初治、晚期肺腺癌患者182例[36]，兩種治療方案在近期療效及生存上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；亞組分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者無論采用何種治療方式，其療效均明顯好于EGFR野生型患者；在EGFR突變患者中，厄洛替尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇方案組的OS相對于厄洛替尼單藥組似乎有延長的趨勢（OS：38.1個月vs27.6個月），但樣本量偏小。至目前為止，尚無針對EGFR突變患者的隨機(jī)對照研究，來比較一線EGFR-TKI單藥治療與化療同步聯(lián)合EGFR-TKI治療；鑒于在非選擇人群中的陰性研究結(jié)果，不推薦化療與EGFR-TKI的同步聯(lián)合模式。

在一些特定人群，如EGFR-TKI獲得性耐藥患者，有研究表明，繼續(xù)TKI治療同步聯(lián)合化療能讓一部分患者獲益。Goldberg等[37]報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究，比較TKI獲得性耐藥患者的挽救治療方案，34例患者繼續(xù)接受厄洛替尼治療同步聯(lián)合化療，44例患者進(jìn)行單純化療，前者有更高的ORR（41%vs18%），但PFS和OS無明顯差異。在TKI獲得性耐藥這種特定人群，腫瘤細(xì)胞可能存在異質(zhì)性[38]，一部分細(xì)胞對EGFR-TKI出現(xiàn)了耐藥，仍有一部分細(xì)胞保留著對EGFR-TKI的敏感性，化療與TKI的同步聯(lián)合治療模式不失為部分患者的有效治療選擇。是否EGFR-TKI與化療的聯(lián)合比單純的化療更能控制疾病，仍有待III期隨機(jī)對照研究的結(jié)果。

2.2 臨床前研究 大多數(shù)化療藥物主要通過引起DNA損傷、抑制DNA合成及修復(fù)達(dá)到抗瘤作用[39]；EGFR-TKI的作用則是把細(xì)胞阻滯在G1期[40]，這就可能影響后續(xù)的細(xì)胞毒藥物的抗腫瘤效應(yīng)。臨床前研究亦證實(shí)EGFR-TKI與化療藥物的不同給藥順序?qū)鼓[瘤的協(xié)同作用可能有重要影響。加利福尼亞大學(xué)Davis癌癥中心在肺癌細(xì)胞株A549和Calu-1中進(jìn)行厄洛替尼與多西紫杉醇聯(lián)合作用的體外研究[41]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：如果先用多西紫杉醇再序貫厄洛替尼，相比單用多西紫杉醇，凋亡加強(qiáng)；而相反順序，凋亡作用減弱。Cheng等[42]在A549（EGFR野生型，K-Ras突變型）、H1975（EGFRL858R-T790M突變型）和PC9（EGFR外顯子19缺失）三種細(xì)胞株中進(jìn)行吉非替尼與紫杉醇聯(lián)合作用的體外研究，三種細(xì)胞株均給予三種不同給藥順序的干預(yù)；紫杉醇序貫吉非替尼、吉非替尼序貫紫杉醇以及兩藥同步給藥；結(jié)果基本重復(fù)了Davis癌癥中心的研究結(jié)果，在紫杉醇序貫吉非替尼的給藥方式中，三種細(xì)胞株均表現(xiàn)為協(xié)同作用；而在吉非替尼序貫紫杉醇及同步給藥模式中均表現(xiàn)為拮抗作用。Li等[43]報(bào)道在先予培美曲塞再序貫或同步聯(lián)合厄洛替尼的給藥方式中，無論在厄洛替尼的耐藥細(xì)胞株或是敏感細(xì)胞株均獲得了協(xié)同抗腫瘤作用；而相反給藥順序，則表現(xiàn)為拮抗作用。無論可能的機(jī)理如何，這些臨床前研究均提示當(dāng)先用細(xì)胞毒藥物再序貫EGFR-TKI時，兩者可表現(xiàn)為協(xié)同作用；當(dāng)相反順序或同步聯(lián)合時，兩者則表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)。這似乎可以解釋臨床上化療及EGFR-TKI同步聯(lián)合治療的陰性結(jié)果；亦為化療間插EGFR-TKI的治療模式提供了臨床前證據(jù)。

表1 EGFR突變患者一線EGFR-TKI與化療的Ⅲ期隨機(jī)對照研究Tab1 Rrandomized phase III trials comparing EGFR-TKI with chemotherapy as the first-line treatment for NSCLC patients with sensitive EGFR mutations

3 化療與EGFR-TKI的間插治療模式：即在化療周期的某一時間段間插應(yīng)用EGFR-TKI

3.1 間插模式的一線應(yīng)用 Davis癌癥中心率先報(bào)道了化療與厄洛替尼間插治療的I期研究[44]，入選46例實(shí)體瘤患者，其中包括16例NSCLC，分成兩組，兩組化療方案均為培美曲塞，每21天1個療程，A組厄洛替尼每周（第2天、第9天和第16天）給藥，劑量從800 mg遞增至1,400 mg；B組厄洛替尼第2天-第16天給藥，劑量從150 mg遞增至250 mg；所有NSCLC患者，厄洛替尼治療持續(xù)3個月-16個月；結(jié)果共有6例患者達(dá)到部分緩解（partial response,PR），其中4例為NSCLC患者。此后Mok教授等[45]于2009年報(bào)告了一項(xiàng)在154例亞裔、晚期NSCLC患者中進(jìn)行的有關(guān)間插治療的II期隨機(jī)對照研究（FAST-ACT），比較一線吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑序貫厄洛替尼（第15天-第28天給藥）與同樣的化療方案序貫安慰劑治療，每28天1個療程；6個療程后，疾病控制的患者分別以厄洛替尼或安慰劑維持治療至疾病進(jìn)展；主要研究目標(biāo)為8周的疾病無進(jìn)展率；結(jié)果顯示，兩組的8周疾病無進(jìn)展率及腫瘤緩解率均無明顯差異，但間插治療組的PFS顯著延長（29.4周vs23.4周，HR=0.47，P=0.000,2），兩組的OS亦無差異。受到PFS延長的鼓勵，研究者隨后開展了更大樣本量的III期隨機(jī)對照研究（FAST ACT-2）[46]；治療方案基本沿用II期研究，共入組451例亞裔患者，結(jié)果表明間插治療組較對照組明顯延長了PFS（7.6個月vs6.0個月，P＜0.000,1），近期緩解率更高（42.9%vs17.8%，P＜0.000,1）；更令人驚喜的是間插治療組較對照組顯著延長了OS（18.3個月vs15.2個月，P=0.042）。同時，全組患者中有241例患者進(jìn)行了EGFR檢測：在EGFR突變患者中，間插治療組較對照組仍有更好的PFS和OS（PFS：16.8個月vs6.9個月，P＜0.000,1；OS：31.4個月vs20.6個月，P=0.009）；而在EGFR野生型患者，兩組的PFS和OS均無明顯差異；研究者認(rèn)為化療與厄洛替尼的間插治療是EGFR突變患者及選擇性的EGFR突變狀態(tài)未知患者一種可行的一線治療模式。FAST ACT-2研究結(jié)果告訴我們，化療間插聯(lián)合EGFR-TKI治療會進(jìn)一步改善EGFR突變患者的生存；但是，問題的癥結(jié)在于，這種模式是否比EGFR-TKI與化療的序貫應(yīng)用更能改善生存？因?yàn)樵贔AST ACT-2研究中，對照組為化療序貫安慰劑，無法證明間插治療模式較標(biāo)準(zhǔn)的序貫治療模式更能改善患者生存。況且，在該研究中，EGFR突變患者的OS為31.4個月，與EGFR-TKI一線治療的生存數(shù)據(jù)（19.3個月-35.5個月）相比，并無明顯優(yōu)勢。另一個不容忽視的問題是間插治療模式是否會影響二線藥物的選擇。有研究[47,48]報(bào)道EGFR突變患者存在腫瘤異質(zhì)性，以致造成對TKI治療反應(yīng)的不一致，化療間插EGFR-TKI的治療模式是否能解決這種腫瘤的異質(zhì)現(xiàn)象，值得進(jìn)一步深入研究。

3.2 間插模式的二線應(yīng)用 EGFR-TKI與培美曲塞、多西他塞均是晚期NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。是否化療與EGFR-TKI的雙重打擊能改善患者生存？在2012年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology,ESMO）年會上有兩項(xiàng)II期研究涉及此方面。在NVALT-10研究[49]中，含鉑方案治療失敗的IIIb期-IV期NSCLC患者分別隨機(jī)接受化療間插厄洛替尼治療和厄洛替尼單藥治療：間插治療組中厄洛替尼給藥時間在化療后的第2天-第16天；鱗癌患者選擇多西他塞化療，非鱗癌患者給予培美曲塞化療；共231例患者入組，結(jié)果顯示：間插治療組和單藥組的PFS分別為6.1個月和4.9個月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10），間插治療組的OS明顯延長（7.8個月vs5.5個月，P=0.02）；這項(xiàng)研究雖進(jìn)行了相關(guān)生物標(biāo)記物分析，但未能明確間插聯(lián)合治療模式的真正獲益人群。另一項(xiàng)相似研究（S103研究）[50]在240例非鱗癌患者中進(jìn)行，結(jié)果表明間插治療組與單藥組相比，PFS明顯延長，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。從這兩項(xiàng)研究結(jié)果來看，化療間插EGFR-TKI的二線治療模式會對某些患者帶來一定程度的PFS或OS改善，但因未對特定人群進(jìn)行研究分析，導(dǎo)致它們的臨床參考意義非常有限。在二線治療中，已有多項(xiàng)研究[51-53]結(jié)果顯示，EGFRTKI對EGFR野生型患者的PFS明顯短于化療；化療間插EGFR-TKI的治療模式可能同樣不適用于野生型患者的二線治療。

3.3 特定人群的間插治療模式 在EGFR-TKI獲得性耐藥的EGFR突變患者，有研究報(bào)道，化療間插EGFR-TKI治療能讓一部分患者獲益。Yoshimura等[54]報(bào)告了一項(xiàng)前瞻性、小樣本的研究結(jié)果：在27例EGFR-TKI獲得性耐藥患者中，培美曲塞間插厄洛替尼或吉非替尼治療（第2天-第16天用藥），ORR為25.9%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為77.8%，PFS為7.0個月，OS為11.4個月。目前一些小樣本研究的初步結(jié)果顯示，化療與EGFR-TKI的同步或間插聯(lián)合治療模式適合部分EGFR-TKI獲得性耐藥人群。

4 貝伐珠單抗與EGFR-TKI聯(lián)合治療EGFR突變患者

一項(xiàng)臨床前研究[55]顯示：EGFR突變的細(xì)胞株相比野生型細(xì)胞株有更高的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表達(dá)，用EGFR-TKI抑制突變細(xì)胞株，VEGF的表達(dá)相應(yīng)降低；同時阻斷VEGF/EGFR通路，具有協(xié)同抗腫瘤活性。一項(xiàng)III期隨機(jī)對照研究[56]（Beta研究）比較貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥用于一線化療失敗后的晚期NSCLC：在意向治療（intent to treat,ITT）人群兩組間未見OS差異，但在EGFR突變陽性的亞組，提示聯(lián)合治療OS有延長（HR=0.44）。2014年ASCO會議上報(bào)道了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變患者的隨機(jī)II期研究（JO25567研究）[57]：共入組152例患者，比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與單用厄洛替尼的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療顯著延長患者的PFS（16.0個月vs9.7個月，P=0.001,5），明顯改善DCR（99%vs88%，P=0.017,7）；但相應(yīng)地，聯(lián)合治療方案有更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，包括高血壓、蛋白尿、出血等；聯(lián)合治療組≥3級的不良事件發(fā)生率高達(dá)91%，明顯高于單藥組的53%；聯(lián)合治療組因不良反應(yīng)停止貝伐珠單抗治療的比例亦達(dá)41%；兩組的OS數(shù)據(jù)尚不成熟，初步顯示無明顯差異。JO25567研究[57]表明在EGFR突變的晚期NSCLC患者，同步聯(lián)合抗血管生存藥物及EGFR-TKI，能明顯延長患者的PFS，但不良反應(yīng)有增加。是否這種聯(lián)合治療模式能成為EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，仍有待進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。

5 結(jié)語

EGFR-TKI與化療的序貫應(yīng)用是EGFR突變患者目前最常應(yīng)用的治療模式，一線選擇EGFR-TKI，患者有更高的緩解率、更長的無進(jìn)展生存時間、更好的生活質(zhì)量；所以優(yōu)先推薦EGFR-TKI用于突變患者的一線治療?；熍cTKI的同步聯(lián)合模式未給患者帶來生存獲益，目前只限于部分EGFR-TKI獲得性耐藥的人群?；熍cEGFR-TKI的間插聯(lián)合模式給EGFR突變患者帶來新的希望和挑戰(zhàn)，是否會克服EGFR突變的異質(zhì)性，成為最佳治療模式，仍需進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究。貝伐珠單抗與EGFR-TKI的聯(lián)合治療模式能顯著延長EGFR突變患者的PFS，能否轉(zhuǎn)化為生存的延長，仍有待研究中生存數(shù)據(jù)的觀察。隨著EGFR突變患者治療選擇的多樣化及生存時間的延長，如何進(jìn)行全程管理是醫(yī)生必須要考慮的問題。