黃曉龍

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心，北京 100038）

美國(guó)FDA新頒發(fā)政策與程序手冊(cè)
——“對(duì)基于問(wèn)題審評(píng)的申報(bào)資料的藥學(xué)審評(píng)”的分析解讀

黃曉龍*

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心，北京 100038）

對(duì)美國(guó)FDA于2014年11月18日發(fā)布的政策與程序手冊(cè)“對(duì)基于問(wèn)題審評(píng)的申報(bào)資料的藥學(xué)審評(píng)”進(jìn)行介紹與討論，包括發(fā)布該手冊(cè)的目的、背景、采用基于問(wèn)題的藥學(xué)審評(píng)的優(yōu)勢(shì)、相關(guān)政策、各自職責(zé)與程序等，以及原文附件中與原料藥及制劑申報(bào)相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題，以便于藥學(xué)工作者了解與藥學(xué)審評(píng)相關(guān)的問(wèn)題的全貌。

基于問(wèn)題的審評(píng)；政策與程序手冊(cè)；質(zhì)量綜述

1 引言

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）下屬的藥品審評(píng)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）為了更好地統(tǒng)一管理其所負(fù)責(zé)的所有化學(xué)藥品（包括新藥、仿制藥與非處方藥）的質(zhì)量，從2014年起就開(kāi)始醞釀重新組建一個(gè)大的藥學(xué)質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ），該辦公室已于2015年1月12日正式啟動(dòng)運(yùn)行。該辦公室在組建過(guò)程中即于2014年11月18日發(fā)布了一份新的政策與程序手冊(cè)（Manual of Policies and Procedures，MAPP）——“對(duì)基于問(wèn)題審評(píng)（question-based Review，QbR）的申報(bào)資料的藥學(xué)審評(píng)”[1]，并從發(fā)布之日起生效。該手冊(cè)是了解美國(guó)FDA對(duì)藥學(xué)資料的申報(bào)與審評(píng)最新進(jìn)展的一項(xiàng)重要文件，值得我國(guó)從事藥品研發(fā)與技術(shù)審評(píng)的同行了解和深入探討。本文將對(duì)該手冊(cè)作一簡(jiǎn)要介紹和討論，后續(xù)將專(zhuān)文深入論述。

2 FDA政策與程序手冊(cè)簡(jiǎn)介

2.1 目的

FDA政策與程序手冊(cè)的目的有2個(gè)：一是為了與人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International Confererence on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ICH）的指導(dǎo)原則M4Q中的模塊2的內(nèi)容保持一致，本手冊(cè)明確了藥學(xué)質(zhì)量辦公室的原料藥和制劑的審評(píng)員在審評(píng)新藥、仿制藥和Ⅱ類(lèi)藥品管理文件（Drug Master File，DMF）時(shí)所應(yīng)參照的基于問(wèn)題的審評(píng)模板；二是該手冊(cè)也可用于指導(dǎo)未采用QbR格式申報(bào)資料的審評(píng)。

2.2 背景

根據(jù)FDA發(fā)起的“21世紀(jì)的藥學(xué)cGMP”，啟用了QbR模式來(lái)審評(píng)仿制藥。QbR的經(jīng)驗(yàn)來(lái)源于藥品審評(píng)與研究中心的其他部門(mén)，如2004年6月發(fā)布的CDER MAPP 4000.4“臨床藥理與生物藥劑學(xué)審評(píng)模板（Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review Template）”，以及其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如加拿大衛(wèi)生部使用“質(zhì)量綜述（Quality Overall Summary，QOS）”作為首次藥學(xué)審評(píng)的基礎(chǔ)。

QbR作為仿制藥申報(bào)資料的總體框架，曾經(jīng)在指導(dǎo)原則草案“簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA，即仿制藥申請(qǐng)）申報(bào)-簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的格式與內(nèi)容”中推薦工業(yè)界使用，以便于基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)來(lái)審評(píng)藥學(xué)申報(bào)資料。QbR囊括了與藥品及其工藝設(shè)計(jì)和理解、藥品性能和質(zhì)量控制策略有關(guān)的所有重要的科學(xué)與法規(guī)問(wèn)題。

在2007年，仿制藥申請(qǐng)已全部采用QbR格式。根據(jù)國(guó)內(nèi)外各方的反饋意見(jiàn)，在2012年及2014年又對(duì)其中的問(wèn)題進(jìn)行了修訂，以更好地貫徹質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。

盡管QbR最初僅是作為仿制藥申報(bào)資料的格式推出的，但也可以作為制定新藥申報(bào)資料的質(zhì)量綜述（QOS）框架的基礎(chǔ)。

采用QbR具有以下益處：①提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)化的質(zhì)量綜述的申報(bào)格式，使得申請(qǐng)人能夠提供與審評(píng)密切相關(guān)的、信息豐富的綜述，以便于監(jiān)管當(dāng)局更為有效地進(jìn)行技術(shù)審評(píng)；②QbR減少了審評(píng)人員對(duì)研究信息進(jìn)行綜述及不必要的文字撰寫(xiě)工作，因?yàn)樯暾?qǐng)人針對(duì)上述問(wèn)題的回答就可以作為審評(píng)報(bào)告的基礎(chǔ)，這樣就有利于審評(píng)人員將精力更多地集中到對(duì)技術(shù)問(wèn)題的評(píng)價(jià)上，以及將申請(qǐng)人提供的其他相關(guān)信息錄入審評(píng)報(bào)告中；③QbR有利于審評(píng)人員更加專(zhuān)注于評(píng)價(jià)而非研究信息的采集與錄入，將審評(píng)重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到可能影響藥品質(zhì)量的各個(gè)方面；④有利于審評(píng)的后續(xù)崗位輕易地將審評(píng)人員的評(píng)價(jià)意見(jiàn)與申請(qǐng)人提供的信息分辨開(kāi)來(lái)；⑤為更有效的審評(píng)流程的實(shí)施提供了支持；⑥QbR模塊中的一系列問(wèn)題可大致分為原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝的理解與預(yù)期的放大方案，因此，它為科學(xué)協(xié)作、增進(jìn)交流及采用團(tuán)隊(duì)式審評(píng)策略提供了大體的框架。

QbR中的問(wèn)題遵循了ICH M4Q通用技術(shù)文件（CTD）的格式，并涵蓋了申報(bào)資料的所有領(lǐng)域。這些最基本的問(wèn)題適用于所有的劑型，同時(shí)也允許申請(qǐng)人提供與特殊劑型相關(guān)的詳細(xì)信息。另外，與質(zhì)量控制策略相關(guān)的問(wèn)題也為申請(qǐng)人展示其質(zhì)量控制的整體策略提供了機(jī)會(huì)，而這是CTD格式申報(bào)資料所不具備的。

QbR模塊并非用于取代CTD模塊3中的詳細(xì)的支持性信息資料。QbR模塊只是幫助申請(qǐng)人在CTD模塊2的質(zhì)量綜述中更好地梳理研發(fā)中的關(guān)鍵問(wèn)題（如研發(fā)歷程、風(fēng)險(xiǎn)管理、控制策略及生產(chǎn)放大計(jì)劃等）。

在審評(píng)伴隨文件中有更為詳細(xì)的要求，以幫助審評(píng)人員明確在QbR申報(bào)資料中申請(qǐng)人應(yīng)該提交的資料。

2.3 政策

藥學(xué)質(zhì)量辦公室的原料藥和制劑審評(píng)員將對(duì)采用QbR格式的新藥、仿制藥和DMF申請(qǐng)采用QbR審評(píng)模板進(jìn)行審評(píng)。

盡管QbR中的問(wèn)題已涵蓋了科學(xué)與法規(guī)方面的所有重要問(wèn)題，但在具體品種的審評(píng)中，審評(píng)員仍可能會(huì)依照規(guī)定的程序與申請(qǐng)人聯(lián)系詢問(wèn)其他的問(wèn)題。例如，審評(píng)員可以要求申請(qǐng)人澄清相關(guān)信息或提供缺失的信息。

藥學(xué)質(zhì)量辦公室的原料藥和制劑審評(píng)部門(mén)會(huì)選擇對(duì)未采用QbR申報(bào)格式的各類(lèi)申請(qǐng)采用QbR審評(píng)模板進(jìn)行審評(píng)。

2.4 職責(zé)與程序

原料藥和制劑的審評(píng)員將采取以下做法：①采用現(xiàn)行版本的合適的QbR審評(píng)模板對(duì)采用QbR申報(bào)格式的各類(lèi)申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)；②如果申報(bào)資料未提供QbR，審評(píng)員應(yīng)從申報(bào)資料中抽提和推演出相關(guān)的回答，在審評(píng)報(bào)告中形成一個(gè)簡(jiǎn)要的綜述；③采用附件中的審評(píng)伴隨文件作為完成QbR審評(píng)報(bào)告的指南，伴隨文件中提供了在申報(bào)資料中如何回答QbR問(wèn)題的范例，但這些范例僅可作為演示用途，并不能作為模板使用；④在進(jìn)行第一輪審評(píng)時(shí)，應(yīng)閱讀和考慮申請(qǐng)人提供的所有相關(guān)資料（包括質(zhì)量綜述與具體的數(shù)據(jù)部分的資料），并且應(yīng)注意在質(zhì)量綜述（模塊2）中提供的信息不能與數(shù)據(jù)部分的資料（模塊3）相互矛盾；⑤如可能，應(yīng)將QbR中的同一類(lèi)問(wèn)題（如藥品研發(fā)、包材等）打包處理，對(duì)于打包的問(wèn)題，審評(píng)員可以只出具一份綜述與一份評(píng)價(jià)意見(jiàn)；⑥對(duì)于與具體品種無(wú)關(guān)的QbR中的任何問(wèn)題均應(yīng)標(biāo)明“不適用”，而不能刪除該問(wèn)題。

2.5 涉及原料藥的QbR技術(shù)問(wèn)題

在原料藥的研發(fā)與申報(bào)資料中，研發(fā)人員須逐一回答以下24個(gè)技術(shù)問(wèn)題。

①該原料藥的化學(xué)名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)式、分子式、CAS號(hào)、相對(duì)分子質(zhì)量及藥理學(xué)分類(lèi)是什么？

②其物理、化學(xué)、生物學(xué)與機(jī)械性質(zhì)如何？包括物理性狀、酸堿離解常數(shù)（pKa）、手性、晶型、各種pH下的水溶性、吸濕性、熔點(diǎn)與分配系數(shù)。

③誰(shuí)生產(chǎn)該原料藥？將涉及原料藥生產(chǎn)/檢驗(yàn)的所有單位列表并標(biāo)明其承擔(dān)的職責(zé)。列出各相關(guān)單位最近一次接受FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的時(shí)間與結(jié)果。生產(chǎn)廠家是否解決了FDA在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)提出的所有問(wèn)題？

④生產(chǎn)流程圖是什么？是否包括了所有的物料、試劑、反應(yīng)條件、過(guò)程控制以及可能的返工（reprocessing）、重新加工（reworking）或其他工藝？

⑤如適用的話，對(duì)于日常的商業(yè)化生產(chǎn)中進(jìn)行實(shí)時(shí)過(guò)程監(jiān)控的線內(nèi)（in-line）/線上（on-line）/隨線（at-line）監(jiān)控的方法是什么？提供每一個(gè)監(jiān)控方法是如何研發(fā)的綜述。

⑥生產(chǎn)的起始原料是什么？如何才能盡量減小該起始原料的質(zhì)量和（或）工藝和（或）來(lái)源變更對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)生的不良影響？

⑦該起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？該標(biāo)準(zhǔn)的合理性是如何評(píng)價(jià)的？

⑧各試劑、溶劑與催化劑等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？這些物料中影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵屬性有哪些？

⑨關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）是什么？它們是如何影響原料藥質(zhì)量的？

⑩與過(guò)程控制（IPCs）/檢測(cè)有關(guān)的分析方法是什么？每一控制項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？

?中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？

?如果有的話，提供了哪些工藝驗(yàn)證和（或）評(píng)估的資料？

?能支持本品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝與控制策略的研發(fā)與放大信息是什么？

?原料藥的結(jié)構(gòu)是如何確定的？

?原料藥中的潛在雜質(zhì)（如相關(guān)物質(zhì)、降解產(chǎn)物、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）是什么？其中的哪些雜質(zhì)可能產(chǎn)生基因毒性？

?原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？該標(biāo)準(zhǔn)的合理性是如何評(píng)價(jià)的？該標(biāo)準(zhǔn)是否涵蓋了原料藥的所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）？

?提供標(biāo)準(zhǔn)中的每一測(cè)試項(xiàng)目中各分析方法的綜述，如果適用的話，應(yīng)包括其驗(yàn)證或確認(rèn)的報(bào)告綜述。

?各批樣品檢驗(yàn)的結(jié)果與擬定標(biāo)準(zhǔn)的比較結(jié)果如何？提供各批樣品檢驗(yàn)結(jié)果的綜述。

?擬定的商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量控制策略是什么？該控制策略在商業(yè)化規(guī)模實(shí)施時(shí)存在的殘留風(fēng)險(xiǎn)是什么？

?原料藥的對(duì)照品是如何獲得、確認(rèn)和（或）標(biāo)定的？

?擬定的原料藥商業(yè)化包裝是什么？它是如何保證原料藥在運(yùn)輸與貯存中的穩(wěn)定性的？

?穩(wěn)定性的可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？如適用的話，是如何確認(rèn)與放行標(biāo)準(zhǔn)不同的可接受標(biāo)準(zhǔn)的合理性的？

?原料藥的有效期是多少？支持在商業(yè)化包裝下的原料藥的有效期及貯存條件的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是什么？如果有的話，如何統(tǒng)計(jì)評(píng)估穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以及是否觀察到任何變化趨勢(shì)來(lái)支持?jǐn)M定的有效期？

?批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性考察方案和其他的穩(wěn)定性考察承諾是什么？

2.6 涉及制劑的QbR技術(shù)問(wèn)題

在制劑的研發(fā)與申報(bào)資料中，研發(fā)人員須逐一回答以下38個(gè)技術(shù)問(wèn)題。

①擬上市的制劑具體性狀如何？該藥品的處方及組成如何（分別以單位制劑的組成與質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示）？每一輔料的作用是什么？

②以每日最大用量計(jì)算，是否有輔料超出了FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（IID）中同一給藥途徑的用量限度？如有，請(qǐng)?zhí)峁┖侠硇砸罁?jù)。

③如適用的話，本品的處方與參比制劑（RLD）有何區(qū)別？

④對(duì)于505(b)(1)類(lèi)申請(qǐng)，劑型的選擇依據(jù)是什么？對(duì)于505(b)(2)和505(j)類(lèi)申請(qǐng)，參比制劑的性能如何？對(duì)于擬定的適應(yīng)證與用藥人群，本品的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性（QTPP）是什么？確定QTPP的依據(jù)是什么？

⑤本品的質(zhì)量屬性是什么？哪些是關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）？每個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目標(biāo)是什么？其確定依據(jù)是什么？

⑥獲得與臨床療效有關(guān)的CQAs的途徑是什么？如適用的話，在藥學(xué)研發(fā)階段采用了何種體外生物活性的評(píng)價(jià)方法（如溶出度測(cè)定、含量測(cè)定等）來(lái)保證臨床療效？

⑦原料藥的物理、化學(xué)、生物學(xué)與機(jī)械性質(zhì)（如合適的話）如何？包括物理性狀、pKa、手性、晶型、各種pH下的水溶性、吸濕性、熔點(diǎn)與分配系數(shù)，如適用的話，包括其生物藥劑學(xué)分類(lèi)（BCS）。

⑧原料藥購(gòu)進(jìn)時(shí)遵循的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？制訂該標(biāo)準(zhǔn)的合理性依據(jù)是什么？提供標(biāo)準(zhǔn)中的每一測(cè)試項(xiàng)目中各分析方法的綜述，并且如適用的話，應(yīng)包括其驗(yàn)證或確認(rèn)的報(bào)告綜述。

⑨有何證據(jù)證明主藥與輔料之間的相容性？如適用的話，還包括輔料之間的相容性。

⑩輔料選擇的合理性依據(jù)是什么？

?處方中的哪些方面被確認(rèn)為對(duì)制劑的性能可能產(chǎn)生高風(fēng)險(xiǎn)？

?做了哪些處方研發(fā)的工作？原料藥、輔料與中間體的哪些屬性被確定為關(guān)鍵的，并且是如何影響制劑的CQAs的？

?擬定的商業(yè)化生產(chǎn)的處方與生物等效性試驗(yàn)和（或）臨床試驗(yàn)用樣品的處方有何不同？處方改變的合理性是如何評(píng)估的？為了將研發(fā)的處方與商業(yè)化生產(chǎn)的處方相關(guān)聯(lián)，對(duì)于這種處方的改變做了哪些生物藥劑學(xué)（溶出曲線對(duì)比、生物等效性試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)免除研究等）評(píng)估予以支持？

?選擇本制備工藝的合理性依據(jù)是什么？

?每個(gè)工藝步驟對(duì)制劑CQAs的潛在影響是什么？風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的評(píng)估依據(jù)是什么？

?對(duì)每一個(gè)具有潛在高風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)單元操作：

a.選擇了何種物料屬性輸入和工藝參數(shù)進(jìn)行研究？為何如此選擇？

b.進(jìn)行了哪些工藝開(kāi)發(fā)研究工作？提供一個(gè)綜述表格，列出涉及的批量、工藝參數(shù)范圍、設(shè)備的型號(hào)和使用的產(chǎn)能。

c.哪些工藝參數(shù)與物料屬性被確認(rèn)為關(guān)鍵的，并且是如何影響制劑的CQAs的？

d.在實(shí)驗(yàn)室、中試/注冊(cè)和商業(yè)化規(guī)模上的工藝參數(shù)是如何調(diào)整的？這種改變的合理性依據(jù)是什么？

?如適用的話，對(duì)于日常的商業(yè)化生產(chǎn)中進(jìn)行實(shí)時(shí)過(guò)程監(jiān)控的線內(nèi)（in-line）/線上（on-line）/隨線（at-line）監(jiān)控的方法是什么？提供每一個(gè)監(jiān)控方法是如何研發(fā)的綜述。

?包裝系統(tǒng)的哪些特殊屬性對(duì)于保證制劑在擬定的有效期內(nèi)的完整性與性能是必須的？如適用的話，本品與參比品的包裝系統(tǒng)有何不同？

?包括外包裝在內(nèi)的包裝系統(tǒng)的適用性（保護(hù)、相容性、安全性和性能）是如何評(píng)估的？

?如適用的話，對(duì)終產(chǎn)品做了哪些微生物方面的評(píng)估？

?如適用的話，對(duì)制劑與給藥方式的適應(yīng)性（如添加物和（或）稀釋劑，其他一同給藥的制劑、分劑量的器具）有哪些支持性的數(shù)據(jù)？

?誰(shuí)生產(chǎn)該制劑？將涉及本制劑生產(chǎn)/檢驗(yàn)的所有單位列表并詳細(xì)說(shuō)明其承擔(dān)的職責(zé)。列出各相關(guān)單位最近一次接受FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的時(shí)間與結(jié)果。生產(chǎn)廠家是否解決了FDA在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)提出的所有問(wèn)題？

?擬定的商業(yè)化批次的處方是什么？與注冊(cè)批的處方有何不同？對(duì)處方改變的合理性是如何評(píng)估的？

?生產(chǎn)流程圖是什么？是否包括了所有使用的物料、工藝步驟/單元操作、過(guò)程控制？

?詳細(xì)的工藝是什么？包括工藝參數(shù)、原輔料和中間體的物料屬性、設(shè)備型號(hào)、批量、過(guò)程控制方法與限度、以及任何可能的返工。

?采用了何種過(guò)程取樣的策略和方法來(lái)檢測(cè)可能會(huì)影響終產(chǎn)品質(zhì)量的中間體的質(zhì)量屬性？

?注冊(cè)批的每一步工序的過(guò)程檢測(cè)結(jié)果是什么？如有的話，注冊(cè)批的過(guò)程控制與商業(yè)化批次有何區(qū)別？是如何評(píng)估這些區(qū)別的合理性的？

?輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？其合理性是如何評(píng)估的？輔料的各種質(zhì)量屬性的可接受標(biāo)準(zhǔn)是如何保證終產(chǎn)品質(zhì)量的？

?制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？其合理性是如何評(píng)估的？它與制劑的臨床療效、患者的安全性是如何關(guān)聯(lián)的？該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否包含了制劑的所有CQAs？

?提供標(biāo)準(zhǔn)中的每一測(cè)試項(xiàng)目中各分析方法的綜述，并且如適用的話，應(yīng)包括其驗(yàn)證或確認(rèn)的報(bào)告綜述。

?批次分析的結(jié)果與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較如何？提供各批樣品的分析結(jié)果的綜述。

?制劑有哪些降解產(chǎn)物？對(duì)每一個(gè)降解產(chǎn)物，它的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱(chēng)、來(lái)源及產(chǎn)生的機(jī)制是什么？其限度是如何進(jìn)行合理性評(píng)估和（或）非臨床試驗(yàn)界定其安全性的？對(duì)潛在的降解產(chǎn)物的控制策略是什么？

?制劑在商業(yè)化生產(chǎn)中的質(zhì)量控制策略是什么？該控制策略在商業(yè)化規(guī)模實(shí)施時(shí)存在的殘留風(fēng)險(xiǎn)是什么？

?制劑的對(duì)照品是如何獲得、確認(rèn)和（或）標(biāo)定的？

?制劑的商業(yè)化包裝系統(tǒng)是什么？其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？

?穩(wěn)定性的可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？如適用的話，是如何確認(rèn)與放行標(biāo)準(zhǔn)不同的可接受標(biāo)準(zhǔn)的合理性的？

?制劑的有效期是多少？支持在商業(yè)化包裝下的制劑的有效期及貯存條件的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是什么？如有的話，如何統(tǒng)計(jì)評(píng)估的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)？是否觀察到任何變化趨勢(shì)來(lái)支持?jǐn)M定的有效期？

?批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性考察方案和其他的穩(wěn)定性考察承諾是什么？

3 討論

通過(guò)美國(guó)FDA的以上文件與技術(shù)要求可見(jiàn)，美國(guó)FDA對(duì)藥品注冊(cè)申報(bào)資料及審評(píng)要求具有以下特點(diǎn)。

3.1 合并新藥與仿制藥的藥學(xué)技術(shù)要求，不再分別制訂

在該文件的技術(shù)要求中，雖然在制劑的第3、4條技術(shù)問(wèn)題中涉及到了專(zhuān)門(mén)針對(duì)仿制藥的參比制劑的問(wèn)題，但總體上兩者的技術(shù)要求是一致的。該變化與新藥與仿制藥的藥學(xué)研究的實(shí)際情況是相符合的，也與美國(guó)FDA的CDER合并新藥與仿制藥的藥學(xué)審評(píng)部門(mén)、“統(tǒng)一藥學(xué)的聲音”的思路相吻合。

隨著對(duì)藥學(xué)研發(fā)的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)也逐漸意識(shí)到：在藥學(xué)研究方面，創(chuàng)新藥除了參考文獻(xiàn)可能較少，以及因要適應(yīng)臨床與毒理等研究的漸進(jìn)性而具有一定的階段性外，其申報(bào)注冊(cè)的技術(shù)要求并不比仿制藥多；并且仿制藥在參比制劑的研究與一致性比較，以及符合法定藥典的同品種標(biāo)準(zhǔn)等方面還有一些特殊的要求。所以，及時(shí)在注冊(cè)資料上體現(xiàn)這一認(rèn)識(shí)是必要的，有利于盡量統(tǒng)一新藥與仿制藥的藥學(xué)申報(bào)資料要求。

3.2 以商業(yè)化生產(chǎn)為導(dǎo)向，極為重視對(duì)處方工藝的研究與放大

在涉及到生產(chǎn)工藝的技術(shù)問(wèn)題中，除了強(qiáng)調(diào)原輔材料的選擇與控制、關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制與中間體控制外，還重點(diǎn)結(jié)合商業(yè)化生產(chǎn)的要求，對(duì)放大研究以及注冊(cè)批與商業(yè)批的處方和工藝在有區(qū)別時(shí)應(yīng)進(jìn)行合理性評(píng)估等進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)。這些要求實(shí)際上是為了達(dá)到藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的終極目標(biāo)之一——獲得穩(wěn)定可控的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。因?yàn)槲覀円颜J(rèn)識(shí)到藥學(xué)研發(fā)的目的在于設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品，以及能持續(xù)生產(chǎn)出符合其預(yù)期質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝[2]，而生產(chǎn)工藝研發(fā)的目的就是建立一個(gè)能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝[3]，所以，在進(jìn)行藥品研發(fā)時(shí)，研究者必須以商業(yè)化生產(chǎn)為導(dǎo)向，結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)線的設(shè)備、流程、物料、人員等的要求，對(duì)處方工藝進(jìn)行系統(tǒng)的研究與放大，使得所申報(bào)的處方、工藝能真正用于商業(yè)化生產(chǎn)，并將研發(fā)的過(guò)程與工藝控制的關(guān)鍵點(diǎn)均完整體現(xiàn)在申報(bào)注冊(cè)的藥學(xué)資料中。

3.3 引入新的研發(fā)理念

通過(guò)對(duì)原料藥與制劑的技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行歸類(lèi)統(tǒng)計(jì)，我們發(fā)現(xiàn)：原料藥的24個(gè)技術(shù)問(wèn)題中涉及到生產(chǎn)工藝的多達(dá)12個(gè)，遠(yuǎn)高于涉及原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)問(wèn)題；而制劑的38個(gè)技術(shù)問(wèn)題中涉及到處方的有10個(gè)，涉及到生產(chǎn)工藝的有11個(gè)，也遠(yuǎn)高于涉及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的6個(gè)問(wèn)題。申報(bào)資料如此要求切實(shí)體現(xiàn)了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、生產(chǎn)控制質(zhì)量”這一藥品質(zhì)量控制的新理念。只有在研發(fā)過(guò)程中，對(duì)藥品的質(zhì)量概況與關(guān)鍵質(zhì)量屬性有了全面的了解，然后對(duì)影響質(zhì)量的各種因素進(jìn)行全面系統(tǒng)的研究，設(shè)計(jì)出合理可行的處方工藝，并在日常的生產(chǎn)中嚴(yán)格執(zhí)行，才能真正保證每批藥品的質(zhì)量，而非片面地以終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)控制藥品的質(zhì)量。

原料藥的第19個(gè)問(wèn)題及制劑的第33個(gè)問(wèn)題均明確提出了藥品的商業(yè)化生產(chǎn)的“質(zhì)量控制策略”這一新的理念。根據(jù)ICHQ11指導(dǎo)原則，我們知道：質(zhì)量控制策略是指源于對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品與工藝的理解，為確保工藝的進(jìn)行和產(chǎn)品質(zhì)量所制定的一系列有計(jì)劃的控制措施。質(zhì)量控制策略可以包括但不限于以下內(nèi)容：對(duì)物料（包括原材料、中間體、內(nèi)包材等）屬性的控制；生產(chǎn)工藝的控制（例如，精制步驟的順序，或反應(yīng)試劑的加入順序）；在線控制（包括在線檢測(cè)及工藝參數(shù)）；產(chǎn)品的放行檢測(cè)；產(chǎn)品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)的控制；GMP。這一理念的實(shí)施更有利于從影響藥品質(zhì)量的各個(gè)方面來(lái)綜合控制藥品的質(zhì)量。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，美國(guó)FDA的CDER所出臺(tái)的這一新的政策與程序手冊(cè)，在總結(jié)了近幾年藥學(xué)研發(fā)與評(píng)價(jià)的新認(rèn)識(shí)、新理念后，為保證新上市藥品的質(zhì)量，將這些理念固化在注冊(cè)申報(bào)資料中。這些新的要求對(duì)于解決我國(guó)藥品研發(fā)與技術(shù)審評(píng)中多年來(lái)存在的薄弱環(huán)節(jié)也有著非常重要的借鑒意義?？梢韵嘈?，隨著我國(guó)藥品審評(píng)、審批制度的日益完善，我國(guó)藥品研發(fā)與技術(shù)評(píng)價(jià)的水平必將跨入一個(gè)新的階段。

[1]CDER.Chemistry Review of Question-based Review (QbR)Submissions (MAPP 5015.10) [EB/OL].(2014-11-18) [2015-05-01].http://www.fda.gov .

[2]ICH.Pharmaceutical Development [Q8(R2)] [EB/OL].(2009-08-30)[2015-04-13].http://www.ich.org .

[3]ICH.Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) (Q11) [EB/OL].(2012-05-01)[2015-02-08].http://www.ich.org/ .

[專(zhuān)家介紹] 黃曉龍：主任藥師，現(xiàn)任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心化藥藥學(xué)審評(píng)二部副部長(zhǎng)、高級(jí)審評(píng)員。1997年2月起在藥品審評(píng)中心工作，主要從事化學(xué)藥品注冊(cè)資料的技術(shù)審評(píng)與管理工作。先后參與起草了國(guó)家總局頒布的《化學(xué)藥品滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則》、《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》、“多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）”。

·文獻(xiàn)計(jì)量·

BIBLIOMETRIC

Analysis and Interpretation of Newly Issued FDA Manual of Policies and Procedures——“Chemistry Review of QbR Submissions”

HUANG Xiaolong

(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

This paper focused on a brief introduction of FDA MAPP——“Chemistry Review of QbR Submissions”issued on November 18th 2014,including the purpose and background of the issuance, bene fi ts of the QbR approach, relevant policies, respective responsibilities and procedures.In addition,all the QbR questions relating to drug substance and drug product in the MAPP were included to provide readers with a full view of the QbR questions.

question-based review; manual of policies and procedures; quality overall summary

R95

A

1001-5094（2015）07-0540-06

接受日期：2015-06-06

*通訊作者：黃曉龍，主任藥師；

研究方向：化學(xué)藥品注冊(cè)資料的技術(shù)審評(píng)與管理；

Tel：010-68585566-576；E-mail：huangxl@cde.org.cn