范月蕾，王恒哲，楊露，毛開云

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

基于文獻計量學分析的免疫性疾病領域藥學研究進展

范月蕾，王恒哲，楊露，毛開云*

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

免疫性疾病是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，近年來呈上升趨勢。免疫性疾病領域藥學研究的快速發(fā)展推動了治療免疫性疾病的藥物的研發(fā)和上市。采用文獻計量的方法從研發(fā)趨勢、國家分布、機構分布、研究熱點等多個角度對全球免疫性疾病領域藥學研究的情況進行分析，為我國治療免疫性疾病的藥物研發(fā)和相關政策制定提供參考。

文獻計量；免疫性疾?。谎邪l(fā)機構；研發(fā)態(tài)勢

免疫性疾病是指因免疫調節(jié)失去平衡影響機體的免疫應答而引起的疾病[1]。隨著醫(yī)學研究的不斷進步，免疫性疾病的范圍不斷擴大，常見的免疫性疾病包括多發(fā)性硬化癥（MS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、炎癥性腸?。↖BD，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩?。?、1型糖尿病等[2]。免疫性疾病是世界上發(fā)病率和死亡率最高的病種之一，在人群中的發(fā)生率約為5%，并且呈上升趨勢，部分免疫性疾病至今仍缺乏有效的治療方案。隨著發(fā)病人數的上升和市場的迫切需求，治療免疫性疾病的藥物市場規(guī)模迅速擴大。

本文基于Web of Science數據庫，采用文獻計量學的方法，從年度趨勢、國家分布、機構分布、研究熱點等多個角度分析了近10年來全球免疫性疾病領域藥學方面的研究現狀和發(fā)展趨勢，為免疫性疾病的研究及藥物開發(fā)提供參考依據和信息支持。

1 總體趨勢

1.1 免疫性疾病領域藥學研發(fā)產出持續(xù)增長

近年來，免疫性疾病領域的藥學研究與藥物開發(fā)一直是該領域的重點。2005—2014年，全球免疫性疾病領域藥學研究論文共計21 165篇，且呈持續(xù)增長的趨勢，年均增長率為6%（見圖1）。

1.2 美國領跑全球免疫性疾病領域藥學研究

在免疫性疾病領域藥學研究方面，美國以絕對優(yōu)勢領跑其他國家。2005—2014年，美國發(fā)文量為6 044篇，是排名第2的意大利的4倍左右。分析其中原因有兩點：首先，美國是世界最大的研發(fā)投資者，通過高水平的研究保持其全球競爭力，而生命科學領域是其研發(fā)投入的重點，2014年美國聯邦政府共投入1 230億美元資助科學研究，其中約50%投入生命科學領域；其次，治療免疫性疾病的藥物在美國有著巨大的需求，以自身免疫性疾病為例，美國每年約有25萬人被診斷為該病，患者人數累計850萬[3]。雖然英國和法國是免疫學研究的傳統強國，在歷史上取得過很多對人類具有重大貢獻的免疫學研究成果，如英國醫(yī)生Jenner發(fā)明牛痘苗和法國免疫學家Pasteur發(fā)明減毒疫苗。但近20年來，由于這些國家在科研總體經費，尤其是基礎研究經費投入的不足，導致其在免疫性疾病研究領域的優(yōu)勢地位被趕超。中國在免疫性疾病領域藥學研究方面發(fā)展迅速，2005—2014年共發(fā)表論文1 725篇，位列第4。這得益于我國醫(yī)學領域的快速發(fā)展和政府在免疫性疾病領域藥學研究方面的持續(xù)投入（見圖2）。

1.3 高校在免疫性疾病領域藥學研究方面處于強勢地位

圖1 基于Web of Science數據庫的全球免疫性疾病領域藥學研究年度發(fā)文數量Figure 1 Worldwide publications on pharmaceutical research on immune-mediated diseases by year based on web of science database

圖2 基于Web of Science數據庫的全球免疫性疾病領域藥學研究發(fā)文量前20的國家（地區(qū)）Figure 2 TOP 20 countries/regions contributing to publications based on web of science database

就研究機構而言，免疫性疾病領域藥學研究的論文來源主要集中于各國家（地區(qū)）的國立科研機構及大學，其中英國、美國和法國的研究機構表現最為突出。論文數量排名前5位的研究機構分別為倫敦大學（397篇）、加州大學（393篇）、哈佛大學（314篇）、法國國家健康與醫(yī)學研究院（293篇）、倫敦帝國學院（226篇）（見圖3）。在免疫性疾病領域藥學研究方面處于優(yōu)勢地位的高校在2015年U.S.NEWS免疫學專業(yè)全球大學排名中同樣居于前列，如排名前3的倫敦大學、加州大學和哈佛大學分列該排名的第25、3及1位[4]。其中，在免疫性疾病領域藥學研究方面排名第1位的倫敦大學成立于1836年，是英國乃至全球規(guī)模最大的學校聯盟之一，其醫(yī)學研究水平處于全球領先地位，近年來在免疫性疾病領域取得了多項成果。2015年，倫敦大學的倫敦大學學院（UCL）研究人員揭示，乙型肝炎通過刺激一些過程奪去了機體免疫細胞發(fā)揮功能必需的關鍵營養(yǎng)物質，為自身免疫性疾病的治療和研究提供了新的方法和思路，該文發(fā)表于2015年5月的Nature Medicine[5]。2013年，倫敦大學瑪麗皇后學院通過測序調查了甲狀腺病、脂瀉病、克羅恩病、銀屑病、多發(fā)性硬化癥以及1型糖尿病等6種自身免疫性疾病的遺傳學基礎，相關研究刊登于Nature[6]。

圖3 基于Web of Science數據庫的排名前10的全球免疫性疾病領域藥學研究機構Figure 3 TOP10 institutions contributing to pharmaceutical research on immune-mediated diseases based on web of science database

除了國立科研機構和大學外，免疫性疾病也是各大醫(yī)藥巨頭藥物研發(fā)的熱點。在排名前10位的機構中，輝瑞、葛蘭素史克分別以225、218篇論文的發(fā)表量排在第4和第5位。從企業(yè)免疫性疾病治療藥物的研發(fā)現狀來看，免疫性疾病治療藥物有著巨大的市場潛力。對2014年銷售額排在前10位的藥物進行分析發(fā)現，大部分藥物除了可用作免疫性疾病的治療之外，還涉及多種其他類型疾病的治療。其中由艾伯維公司和衛(wèi)材制藥有限公司開發(fā)的阿達木單抗銷售額最高，目前在全球共獲批10個適應證，包括風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、銀屑病等，市場前景非常廣闊。2014年該藥物的銷售額已經突破120億美元，預計到2020年其銷售額可突破150億美元（見表1）。

表1 2014年銷售額排名前10位的已上市免疫性疾病治療藥物及2020年市場銷售額預測Table 1 TOP10 best-selling drugs approved for immune-mediated diseases in 2014 and sales forecasts in 2020

2 研發(fā)熱點

2.1 自身免疫性疾病是免疫性疾病領域藥物研發(fā)的重點

根據病因的不同，可將免疫性疾病細分為過敏、淋巴系統疾病、免疫缺乏癥、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）5大類。其中自身免疫性疾病的藥物研發(fā)是該領域研究的重點，論文發(fā)表量達9 432篇，占該領域發(fā)文總量的42.27%，其次是過敏和淋巴系統疾?。ㄒ妶D4）。自身免疫性疾病是機體自身免疫應答及免疫功能發(fā)生紊亂而引發(fā)多器官系統受損的一類疾病[7]，目前已發(fā)現超過80種疾病屬于自身免疫性疾病，全球該疾病的患者達3億人，是繼心血管疾病、癌癥后威脅人類健康的第3大殺手[3]。

圖4 基于Web of Science數據庫的全球不同免疫性疾病藥學研究子領域情況Figure 4 Different research fields contributing to pharmaceutical research on immune-mediated diseases based on web of science database

此外，從年度發(fā)展趨勢來看，自身免疫性疾病各子領域的研究論文數量均呈持續(xù)增長態(tài)勢。其中自身免疫性疾病領域的藥學研究增長最快，尤其是2008年以后相比其他領域有較快的發(fā)展（見圖5）。

圖5 基于Web of Science數據庫的全球不同免疫性疾病藥學研究子領域發(fā)文量年度分布Figure 5 Worldwide publications in various research fields by year based on web of science database

對免疫性疾病領域藥學研究論文發(fā)表數量前10位國家的研究子領域進行分析，各國的研究熱點基本相似。幾乎所有國家（地區(qū)）的研究重點領域均集中在自身免疫性疾病、過敏和淋巴系統疾病的藥物研發(fā)上，且均以自身免疫系統疾病為重點（見圖6）。

圖6 基于Web of Science數據庫的全球不同免疫性疾病領域藥學研究子領域國家（地區(qū)）分布Figure 6 Countries/regions contributing to various research fields based on web of science database

2.2 不同機構在免疫性疾病藥學研究領域各有側重

從研究機構來看，不同機構在免疫性疾病領域藥學研究方面各有側重（見圖7）。自身免疫性疾病、過敏和淋巴系統疾病是最受關注的3個領域。倫敦大學、加州大學、哈佛大學、法國健康與醫(yī)學研究院、輝瑞以及羅馬大學均聚焦自身免疫性疾病的研究；倫敦帝國學院、葛蘭素史克和首爾國立大學側重于過敏類疾病領域藥學方面的研究；美國國立衛(wèi)生研究院則側重于淋巴系統疾病的研究。

圖7 基于Web of Science數據庫的全球不同免疫性疾病類別藥學研究論文的研究機構分布Figure 7 Publication proportions of academic institutions on various research fields based on web of science database

從免疫性疾病治療藥物各藥物類別的研究情況來看，對應不同的適應證，各公司研究的藥物研發(fā)重點有所不同，如葛蘭素史克集中于白介素及其受體抑制劑、p38 MAPK抑制劑的研發(fā)；賽諾菲側重于白介素及其受體抑制劑的開發(fā)工作；禮來側重于JAK抑制劑、

TGFβ/Smad調節(jié)劑研究領域；阿斯利康則在白介素及其受體抑制劑、Syk抑制劑方面有所涉獵；輝瑞主要專注于JAK抑制劑以及p38 MAPK抑制劑領域，其中藥物tofacitinib已在2012年上市（見表2）[8]。

表2 免疫性疾病治療藥物及研發(fā)情況Table 2 R&D of drugs for immune-mediated diseases

續(xù)表2

3 研發(fā)狀態(tài)

3.1 多數免疫性疾病治療藥物處于臨床研究階段

不論是在藥物科學的發(fā)展還是制藥企業(yè)的收入增長上，針對免疫系統疾病的藥物市場都在悄然發(fā)生改變，而免疫系統用藥也將面臨著技術、經濟和政策的多重挑戰(zhàn)。據市場研究公司BCC Research的研究報告《免疫系統疾病治療藥物》，2010—2015年，免疫性疾病用藥市場將適度增長，復合年均增長率為2.6%，市場總量將從2010年的720億美元增長到2015年的820億美元。

從免疫性疾病治療藥物所處的研發(fā)階段來看，目前已上市的藥物數量占比為33.47%；處于注冊和預注冊階段的藥物數量占比分別為1.60%和2.79%；60%以上的藥物處于臨床研究階段，且處于Ⅱ期臨床階段的藥物數量占比最大，預計在未來幾年中將有一大批免疫性疾病治療藥物上市（見圖8）。

3.2 已上市藥物主要用于治療自身免疫性疾病

圖8 基于Thomson Reuters Cortellis數據庫的全球免疫性疾病治療藥物研發(fā)階段分布Figure 8 R&D stages of drugs for immune-mediated diseases based on Thomson Reuters Cortellis

從各類免疫性疾病治療藥物所處臨床研究階段來看，針對自身免疫性疾病目前已有207個上市藥物，近500個藥物處于臨床研究階段；針對過敏和淋巴系統疾病也分別有160個左右的上市藥物。目前針對免疫缺乏癥和移植物抗宿主病的上市藥物還相對較少，或將引起制藥企業(yè)或研究機構重點關注（見圖9）。

3.3 即將上市的新藥市場潛力巨大

圖9 基于Thomson Reuters Cortellis的全球不同免疫性疾病治療藥物研發(fā)階段分布Figure 9 R&D stages of drugs for immune-mediated diseases by pathogeny based on Thomson Reuters Cortellis

從處于Ⅲ期臨床的免疫性疾病治療藥物來看，銷售額預測排名靠前藥物均由國外制藥巨頭所研發(fā)，且銷售額預測值較高的藥物還是以腫瘤治療藥物為主。由于免疫系統能夠通過細胞免疫機制對腫瘤進行特異性應答和非特異性應答，該過程涉及多種免疫細胞及其分泌的產物，它們相互影響、相互調節(jié)、相輔相成，共同完成免疫監(jiān)視功能，因此不少免疫性疾病治療藥物也可以用于腫瘤的治療。如由艾伯維公司、基因泰克公司、沃爾特-伊麗莎醫(yī)學研究所開發(fā)的RG-7446是基因工程改造的單克隆抗體，能靶向PD-L1，避免癌細胞逃避免疫系統監(jiān)控，能廣泛用于膀胱癌、乳腺腫瘤、淋巴瘤等多種疾病的治療，預計到2020年該藥物的銷售額將突破22億美元。另外，武田制藥開發(fā)的藥物ixazomib citrate作為蛋白酶體抑制劑，適用于系統性紅斑狼瘡（SLE）合并雙腎不同病理類型的免疫性損害狼瘡性腎炎及多種腫瘤疾病的治療，預計該藥物2020年銷售額也將突破17億美元。葛蘭素史克與楊森制藥公司合作開發(fā)的sirukumab屬于一種人體白介素-6單克隆抗體，主要用于治療中至重度活動期類風濕關節(jié)炎（RA），預計2020年銷售額也將突破10億美元（見表3）。

表3 處于Ⅲ期臨床階段的免疫性疾病治療藥物及2020年市場銷售額預測Table 3 Drugs in phase Ⅲ development for immune-mediated diseases and sales forecasts in 2020

續(xù)表3

4 結語

近年來，免疫性疾病領域的藥學研究受到了越來越多的關注，自身免疫性疾病是藥學研究與藥物開發(fā)的重點。從市場規(guī)模來看，隨著診斷技術的發(fā)展和免疫性疾病發(fā)病率的不斷提高，免疫性疾病治療藥物的市場潛力巨大。在所有在研藥物中，參與白介素類藥物研發(fā)的企業(yè)數量和在研藥物數量最多。隨著免疫性疾病發(fā)病機制研究的不斷深入，“治未病”意識的增強以及個性化醫(yī)療進程的推進，免疫性疾病發(fā)展的早期預測，藥物新靶點的發(fā)現以及綜合考慮不同患者病種、病程等多方面的因素以制定個性化的治療方案將成為未來的發(fā)展方向。

[1]Snow A L, Pandiyan P, Zheng L X, et al.The power and the promise of restimulation-induced cell death in human immune diseases[J].Immunol Rev, 2010, 236(1): 68-82.

[2]Ponsonby A L, Lucas R M, van der Mei I A.UVR, vitamin D and three autoimmune diseases--multiple sclerosis, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis [J].Photochem Photobiol, 2005, 81(6):1267-1275.

[3]樊平.自身免疫用藥——疾病理解打開研發(fā)視野[J].醫(yī)藥經濟報,2012-11-7(9).

[4]U.S.News.Best global universities for immunology [EB/OL].(2014-09-10)[2015-06-21].http://www.usnews.com/education/best-globaluniversities/immunology?int=994b08.

[5]Pallett L J, Gill U S, Quaglia A,et al.Metabolic regulation of hepatitis B immunopathology by myeloid-derived suppressor cells[J].Nat Med,2015, 21(6): 591-600.

[6]Hunt K A, Mistry V, Bockett N A.Negligible impact of rare autoimmune-locus coding-region variants on missing heritability[J].Nature,2013, 498(7453): 232-235.

[7]Gall A, Treuting P, Elkon K B,et al.Autoimmunity initiates in nonhematopoietic cells and pmgresses via lymphocytes in all interferondependent autoimmune disease[J].Immunity, 2012, 36(1): 120-131.

[8]疑夕.2014年藥物研發(fā)最熱門靶點逐個述評[EB/OL].(2014-10-09)[2015-06-21].http://www.biodiscover.com/news/industry/113434.html.

·全球藥訊·

GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

Pharmaceutical Research on Immune-mediated Diseases Based on Bibliometric Analysis

FAN Yuelei, WANG Hengzhe, YANG Lu, MAO Kaiyun

( Shanghai Information Center for Life Sciences, Chinese Academy of Science, Shanghai 200031, China)

Morbidity and mortality of immune-mediated diseases are at the highest level worldwide and continue to rise in recent years.The rapid development of pharmaceutical research on immune-mediated diseases has greatly promoted the R&D and launch of related drugs.In this paper,research trend, research focus, and the contribution of various countries and institutions to the global pharmaceutical research of immune-mediated diseases were analyzed based on the bibliometric data, so as to provide references for drug development and policy-making.

bibliometrics; immune-mediated disease; research institution; research trend

G250.252；R593

A

1001-5094（2015）07-0546-09

接受日期：2015-06-24

*通訊作者：毛開云，館員；

研究方向：生命科學情報研究；

Tel：021-54922897；E-mail：kymao@sibs.ac.cn