曹丙峰周建華 劉慶霞

1.威海市文登中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東威海 264400；2.威海市文登中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東威海 264400

隨著替羅非班在急性心肌梗死患者中的廣泛應(yīng)用，其導(dǎo)致的血小板減少及出血事件越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。為探討替羅非班所致血小板減少癥的臨床特點、防治方法和預(yù)后，回顧分析于2008年1月—2014年6月在該院住院期間應(yīng)用替羅非班后發(fā)生血小板減少癥的35例患者，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

35例患者中男性20例，女性15例，平均年齡（62.5±14.8）歲，其中24例為急性ST 段抬高型心肌梗死，11例為急性非ST段抬高型心肌梗死。所有患者既往均無血液系統(tǒng)疾病，應(yīng)用替羅非班前血小板計數(shù)均在正常范圍。

1.2 方法

1.2.1 血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用替羅非班后發(fā)生血小板計數(shù)（＜100 ×109/L），同時排除其他原因所致的血小板減少癥。根據(jù)血小板計數(shù)進(jìn)行分度[1]，輕度（50-99 ×109/L），重度（20-49 ×109/L），極重度（＜20 ×109/L）。

1.2.2 替羅非班及其他抗栓藥物應(yīng)用方案 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液10 ug/kg 靜脈注射，然后以0.1 ug/(kg ·min)持續(xù)靜脈泵入，應(yīng)用時間一般不超過36 h。同時常規(guī)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素。

1.2.3 血小板檢測方法 采用sysmex XT1800i 全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血小板計數(shù)檢測，應(yīng)用替羅非班前、應(yīng)用替羅非班后4～8 h常規(guī)進(jìn)行血小板檢查，發(fā)現(xiàn)血小板減少后每8～12h復(fù)查直至恢復(fù)正常，出現(xiàn)出血并發(fā)癥時立即行血常規(guī)檢查。

2 結(jié)果

2.1 血小板減少癥發(fā)生及恢復(fù)情況

35例患者自應(yīng)用替羅非班后發(fā)生血小板減少癥的平均時間為（6.5±5.8）h，最短時間為 3.5 h，最長時間為 29 h；血小板恢復(fù)正常的平均時間為（52.4±32.8）h，最長恢復(fù)時間為162 h；最低血小板計數(shù)平均值為 （72.4±30.5 ×109/L），其中輕度患者 29例，占82.9%，重度患者4例，占11.4%，極重度患者2例，占5.7%，血小板減少程度與初始血小板數(shù)值無關(guān)。

2.2 出血事件

35例患者中出血事件的總發(fā)生率為57.1%，輕微出血的發(fā)生率為48.6%，主要表現(xiàn)為皮膚出血點、皮下瘀斑、球結(jié)膜出血和牙齦出血；嚴(yán)重出血的發(fā)生率為8.6%，主要表現(xiàn)為泌尿道和消化道出血，無腦出血患者。

2.3 處理措施

輕度血小板減少癥患者，給予停用或減量應(yīng)用替羅非班，繼續(xù)應(yīng)用其他抗血小板藥物，密切監(jiān)測血小板計數(shù)及有無出血癥狀；重度患者，立即停用替羅非班，根據(jù)患者有無出血癥狀及冠狀動脈情況，決定是否停用其他抗血小板藥物，同時給予糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療；極重度患者，立即停用替羅非班及其他抗血小板藥物，給予免疫球蛋白及輸注血小板治療，積極處理出血并發(fā)癥。所有患者均常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道出血。

2.4 患者轉(zhuǎn)歸

1例患者住院期間死于心力衰竭，其余患者恢復(fù)良好，出院時血小板均恢復(fù)至正常范圍，出院后繼續(xù)口服阿司匹林、氯吡格雷治療，定期隨訪未再發(fā)生血小板減少情況。

3 討論

替羅非班所致血小板減少癥的發(fā)生率為0.5%～2%，但發(fā)生極重度血小板減少癥仍較為罕見，多數(shù)發(fā)生在用藥后24h內(nèi)，一般停藥后平均2.1 d 血小板可恢復(fù)正常[2]。該組患者應(yīng)用替羅非班后發(fā)生血小板減少癥的時間在6.5h左右，恢復(fù)正常時間在52.4h左右，并且發(fā)生時間越早的患者其血小板減少程度越重，恢復(fù)時間越長。由此可見，應(yīng)用替羅非班后4～8h是血小板減少癥高發(fā)時間窗，無論有無出血癥狀，用藥后4～8h應(yīng)常規(guī)行血小板計數(shù)檢查，此后每日復(fù)查，同時密切監(jiān)測患者有無出血癥狀，一旦出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)根據(jù)情況縮短血小板復(fù)查間期，同時給予積極處理。薈萃分析[3]顯示應(yīng)用替羅非班后輕微出血增加1.7倍，嚴(yán)重出血的發(fā)生率無明顯增加，但如果并發(fā)血小板減少癥則出血發(fā)生率明顯增加。該組患者嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率為8.6%，均發(fā)生于重度和極重度血小板減少癥的患者，因此應(yīng)高度重視此類患者，盡早停用抗栓藥物及輸注血小板治療。

替羅非班所致血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制可能為自身免疫反應(yīng)，替羅非班與血小板膜蛋白IIb/IIIa 受體結(jié)合后可誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，被血漿中的抗體識別后，可導(dǎo)致血小板從血液循環(huán)中被清除，發(fā)生血小板減少癥[4]。該組患者中部分重度血小板減少病例應(yīng)用免疫球蛋白后，血小板恢復(fù)時間明顯縮短，進(jìn)一步證實了替羅非班所致血小板減少癥與自身免疫反應(yīng)的關(guān)系。

該組患者同時應(yīng)用低分子肝素，因此應(yīng)與肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥相鑒別。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 （Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）較為常見，發(fā)生率約為 0.5%～5%[5]，按發(fā)病機(jī)制分為兩型，Ⅰ型是非免疫介導(dǎo)的一過性輕中度血小板減少，停用肝素后可自行恢復(fù)。II型由抗肝素-血小板因子4 復(fù)合物的抗體介導(dǎo)，其臨床表現(xiàn)主要為血小板減少，血栓栓塞和全身反應(yīng)。目前普遍認(rèn)可的HIT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國2012年HIT 治療和預(yù)防指南推薦的4Ts 評分系統(tǒng)[6]。根據(jù)本組患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，4Ts 評分均＜3分，基本可排除HIT的可能。

替羅非班所致血小板減少癥重在預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)，用藥前充分評估患者出血的風(fēng)險和用藥的必要性[7]。輕度血小板減少或輕微出血，可不必停藥，臨床密切觀察，并給予對癥治療；發(fā)生嚴(yán)重血小板減少、嚴(yán)重出血或伴有血栓性血小板減少癥時，應(yīng)首先停用替羅非班，必要時同時停用其他抗栓藥物，如血小板計數(shù)＜10 ×109/L，可考慮靜脈輸注血小板；對嚴(yán)重血小板減少癥的患者，停藥后如血小板持續(xù)不恢復(fù)，可給予免疫球蛋白治療[2]。部分學(xué)者建議對嚴(yán)重血小板減少癥可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療[1]，但具體療效有待進(jìn)一步觀察，下一步可通過進(jìn)行前瞻性對照研究，以觀察糖皮質(zhì)激素治療的有效性和安全性。同時目前薈萃分析[8]顯示冠脈內(nèi)給予替羅非班可在不增加出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上，改善患者的短期預(yù)后，因此對行冠脈介入治療的患者替羅非班的應(yīng)用途徑也是值得我們探討的問題。

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