丁秀榮　遲　毅　杜力戈

藥物致全血細胞減少誤診為ANLL-M31例分析

丁秀榮1遲毅2杜力戈1

作者單位：737103金昌市，甘肅省金川集團公司醫(yī)院檢驗科1，血液風濕科2

doi：10.3969/j.issn.1674-7151.2015.01.016

患者，女性，57歲，主因類風濕并口腔潰瘍伴發(fā)熱入院。

1　病程情況

1.1現(xiàn)病史患者因類風濕性關節(jié)炎口服甲氨蝶呤6個月，5 mg/2 d，于1 w前出現(xiàn)口腔潰瘍，因疼痛導致吞咽困難，伴全身乏力不適，在當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)顯示全血細胞減少，予以升WBC、抗感染治療5 d（具體用藥不詳），患者自感治療效果較差，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39℃，且伴有咳嗽、咳痰、咽痛，為求進一步診治入我院。

1.2既往史患者既往有類風濕性關節(jié)炎病史30年，否認結核、傷寒、血吸蟲病等傳染病史，無藥物過敏史，無手術、外傷史，無輸血史。

1.3體格檢查體溫38℃，脈搏132次/min，呼吸18次/ min，血壓110/80 mmHg。發(fā)育正常，神智清楚，精神差，皮膚黏膜無黃染，無瘀點、瘀斑，全身淺表淋巴結無腫大，口唇無紫紺，口腔多處被覆白膜，伸舌居中，咽充血，雙側扁桃體無腫大，觸胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音，心前區(qū)無隆起，心尖搏動不彌散，觸診無震顫、摩擦感及抬舉樣搏動，叩診心界不大，心率132次/min，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。肝脾肋下未觸及。左右側肌體張力均為5級，肌張力正常。肱二頭肌反射，膝腱反射，跟腱反射對稱正常，Hoffmann征（-），Babinski征（-），Kernig征（-），Brudzinski征（-）。雙手指屈曲變形。

2　實驗室檢查

2.1既往檢查半年前外院相關實驗室檢查結果：WBC 4.3× 109/L，RBC 3.98×1012/L，Hb 108 g/L，PLT 236×109/L，血沉 25 mm/h，肝、腎功能正常。兩月前外院相關實驗室檢查結果：WBC 3.7×109/L，RBC 3.61×1012/L，Hb 101 g/L，PLT 211×109/L，血沉32 mm/h，肝、腎功能正常。1 w前在外院相關實驗室檢查結果示：WBC 2.3×109/L，RBC 3.58×1012/L，Hb 98 g/L，PLT 96× 109/L，血沉51 mm/h，肝、腎功能正常。

圖1　治療2 d后骨髓穿刺涂片（×100）

圖2　治療8 d后骨髓穿刺涂片（×100）

2.2入院后相關實驗室檢查入院后行尿常規(guī)，生化全項，腫瘤全項，甲、乙、丙肝，梅毒、艾滋檢測，均提示正常，血沉85 mm/h，明顯增快。入院檢查血常規(guī)示：WBC 0.7×109/L，RBC 3.33×1012/L，Hb 91 g/L，PLT 41×109/L；因患者WBC數(shù)量極少，臨床以提升WBC數(shù)量以及抗感染治療為首要。治療2 d后，復查血常規(guī)為WBC 1.1×109/L，RBC 3.34×1012/L，Hb 99 g/L，PLT 73×109/L，血沉75 mm/h。行骨髓穿刺術，骨髓涂片顯示：粒系異常增生，占57.5%，早幼粒細胞占41%，其形態(tài)特點為，胞體大，均勻一致，多呈圓形、類圓形或橢圓形，胞漿呈深藍色，量豐富，布滿密集粗大的嗜天青顆粒，Auer小體少見，胞核多較規(guī)則，核質較細致，核仁1～3個，隱約可見，見圖1。成熟RBC占21.5%，以中晚幼RBC增生為主，成熟RBC可見緡錢狀排列。找到巨核細胞123個，小巨核細胞易見，血小板散在成簇可見。因早幼粒細胞高達41%，不能排除急性非淋巴細胞白血病 （acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）-M3可能，建議檢查染色體及融合基因。回報結果：染色體正常，無特異融合基因。治療8 d后，血常規(guī)檢查顯示血細胞三系指標全部回升至正常范圍，骨髓穿刺檢查粒系各期比例基本正常，見圖2。

2.3影像學檢查X-光片示左右手腕類風濕性關節(jié)炎。X-光片示右肺葉間胸膜炎（考慮陳舊性），X-光片示右肺上葉小結節(jié)，建議隔期復查。超聲顯示膽囊壁膽固醇結晶。超聲顯示肝、胰腺、脾、雙腎聲像圖未見明顯異常。

3　診療經(jīng)過

患者主因類風濕并口腔潰瘍伴發(fā)熱入院。入院后完善相關實驗室及輔助檢查，初步診斷為：（1）藥物性血細胞減少，（2）類風濕性關節(jié)炎，（3）ANLL-M3（待查）。由于患者入院后查血常規(guī)WBC僅有0.7×109/L，臨床以抗感染、提升WBC為首要治療措施，予以亞葉酸鈣拮抗甲氨蝶呤，頭孢米諾鈉針劑抗感染，肌苷葡萄糖注射液及復方氨基酸營養(yǎng)支持治療，并以鹿胍多肽注射液營養(yǎng)骨組織。在治療2 d后，復查血常規(guī)示W(wǎng)BC 1.1×109/L，RBC 3.34×1012/L，Hb 99 g/L，PLT 73×109/L，血沉75 mm/h，其余檢測指標基本正常。骨髓穿刺結果顯示：早幼粒細胞占41%，不能排除ANLL-M3可能，為鑒別診斷，建議檢查染色體及融合基因。回報結果：染色體正常，無特異融合基因，故排除ANLL-M3診斷。由于患者有長期服用甲氨蝶呤藥物史，故考慮患者全血細胞減少及早幼粒細胞異常增高可能為藥物不良反應所致，繼續(xù)入院時制定的治療方案，同時監(jiān)測血常規(guī)，顯示三系指標逐步回升，治療8 d后，血常規(guī)檢查結果顯示，三系指標全部回升至正常范圍，骨髓穿刺結果顯示粒系各期比例基本正常，患者康復出院，隨訪7個月，目前各項指標均正常。

4　病例分析

4．1主管醫(yī)師分析患者老年女性，主因類風濕并口腔潰瘍伴發(fā)熱收入院。入院后完善相關檢查，初步診斷為：（1）藥物性血細胞減少，（2）類風濕性關節(jié)炎，（3）ANLL-M3（待查）?；颊呷朐汉蟪掷m(xù)發(fā)熱，體溫最高達39℃，發(fā)熱前有寒戰(zhàn)。結合患者的現(xiàn)病史及相關實驗室檢查結果，首先考慮患者可能為長期服用甲氨蝶呤所致的血細胞三系減少及由此導致的繼發(fā)感染，故首先予以亞葉酸鈣拮抗甲氨蝶呤，頭孢米諾鈉針劑抗感染，肌苷葡萄糖注射液及復方氨基酸營養(yǎng)支持治療，并以鹿胍多肽注射液營養(yǎng)骨組織。在進行對癥、支持治療的同時，進行染色體及融合基因檢測，以排除ANLL-M3診斷。治療8 d后，患者血細胞三系指標全部回升至正常范圍，骨髓穿刺結果顯示粒系各期比例基本正常，患者康復出院，隨訪7個月，目前各項指標正常。

4．2會診醫(yī)師分析患者既往有類風濕性關節(jié)炎病史30年，長期服用甲氨蝶呤，此次入院主要以血細胞三系下降合并感染為主要表現(xiàn)，但半年前檢查血常規(guī)顯示基本正常。需要鑒別診斷：（1）白血病患者三系下降顯著，骨髓穿刺涂片提示早幼粒細胞占41%，但患者有長期服用甲氨蝶呤藥物史，故需進一步做免疫分型才能確診。（2）骨髓異常增生綜合征，主要表現(xiàn)為貧血，常伴有出血和感染，主要根據(jù)骨髓細胞學及骨髓活檢診斷。

4．3檢驗醫(yī)師分析類風濕性關節(jié)炎是一種病因不明的自身免疫性疾病，多見于中老年女性。甲氨蝶呤是抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制達到阻礙腫瘤細胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長繁殖。近10余年來亦被廣泛應用于治療自身免疫性疾病，特別是類風濕性關節(jié)炎。甲氨蝶呤的不良反應較多，常見的有：（1）胃腸道反應，包括有口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血等；（2）食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等；（3）肝功能損害；（4）腎病；（5）肺纖維化；（6）骨髓抑制；（7）WBC低下時并發(fā)感染等［1］。本例患者為老年女性，因類風濕性關節(jié)炎服用甲氨蝶呤治療6個月，5 mg/2 d，一直未出現(xiàn)明顯的不良反應?；颊哂? w前出現(xiàn)口腔潰瘍，并伴有發(fā)熱、全身乏力不適，血常規(guī)檢查結果顯示全血細胞減少。結合患者的病史及相關實驗室檢查，首先考慮是否為甲氨蝶呤的不良反應所致，但因骨髓穿刺檢測結果顯示早幼粒細胞高達41%，故不能排除ANLL-M3的可能，所以在進行積極的抗感染、升WBC及營養(yǎng)支持治療的同時，進行染色體及融合基因的檢測，以排除ANLL-M3。

ANLL-M3是ANLL的一種，70%～90%的ANLL-M3患者有特異染色體易位 t（15；17），染色體易位及由其導致的PML-RARα和RARα-PML融合基因是ANLL-M3特有的遺傳學標志［2］。通過檢測發(fā)現(xiàn)，本例患者染色體正常，且無特異融合基因，雖然形態(tài)學檢測提示ANLL-M3的可能，但可基本排除，所以要密切結合染色體及融合基因和免疫分型情況進行綜合分析判斷，不能單純依靠形態(tài)學指標來判斷，以減少誤診的發(fā)生。另外，在ANLL-M3時，其細胞形態(tài)特點多可見胞質有偽足，胞質內(nèi)多含有短而粗的Auer小體，可呈束狀交叉排列，酷似柴捆樣，故稱之為“柴捆細胞”［3］，本病例Auer小體和偽足都不明顯。

另外，本例患者是在藥物治療2 d后進行的骨髓穿刺檢查，此時WBC已較治療前有顯著提高，可能會導致骨髓從早期粒細胞開始釋放的情況發(fā)生，則早幼粒細胞會明顯升高，故不能排除藥物對骨髓的影響。骨髓穿刺結果顯示，患者早幼粒細胞達41%，已經(jīng)達到白血病的診斷標準，但不能排除藥物治療的影響，最終經(jīng)染色體及融合基因檢測，排除了ANLL-M3的可能。本病例的診療過程提示我們，應盡量將骨髓穿刺檢查安排在治療前，以防止藥物對檢測結果的影響。

5　小結

風濕及類風濕患者因服用藥物引起全血細胞減少的病例在臨床比較多見［4，5］。因風濕及類風濕疾病病程長，疼痛明顯，能引起全身包括骨組織等多種結締組織在內(nèi)的廣泛性病變，患者極其痛苦。因此，為緩解癥狀，不能規(guī)范治療的病例較多。本例患者就是因為長期過量服用甲氨蝶呤而導致的全血細胞減少，又因為本例患者的骨髓穿刺檢查是在應用亞葉酸鈣拮抗甲氨蝶呤治療2 d后進行，造成骨髓從早期粒細胞開始釋放的情況，導致早幼粒細胞異常

升高的結果出現(xiàn)，也促使臨床醫(yī)師懷疑患者有ANLL-M3的可能，但最終還是通過染色體及融合基因檢測排除了上述診斷，避免了誤診的發(fā)生。上述病例的診療過程體現(xiàn)了疾病的復雜性和多變性，同時也對我們檢驗工作者提出了更高的要求，即將實驗室檢測結果與患者的病史、臨床癥狀等相結合，為臨床醫(yī)師提供更加準確、可靠的參考依據(jù)，并為患者的診療保駕護航。

1陳鐘英，劉天培，楊玉，主編.臨床藥物手冊.第三版.上?？茖W技術出版社，2006，122-123.

2許文榮，王建中，主編.臨床血液學與檢驗.第四版.人民衛(wèi)生出版社，2007，470.

3袁毓賢，李文成，主編.實用血液學細胞學圖譜.1992年版.人民衛(wèi)生出版社，1998，260-261.

4孫振曉，劉化學.小劑量甲氨蝶呤致全血細胞減少1例.中國執(zhí)業(yè)藥師，2014，11：54-56.

5王曉燕.甲氨蝶呤治療宮外孕致全血細胞減少癥1例報告.吉林醫(yī)學，2013，34：5310-5311.

（本文編輯：陳淑蓮）

經(jīng)驗交流

（2014-12-10）