關(guān)國(guó)強(qiáng)，唐凱，李紅，盧帥濤，江燕斌

（1 華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 廣州 510640；2 傳熱強(qiáng)化與過(guò)程節(jié)能教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510640； 3 廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司技術(shù)中心，廣東 肇慶 526040）

引 言

結(jié)晶是化學(xué)工程中重要的單元操作，廣泛應(yīng)用于生物、制藥和精細(xì)化工等領(lǐng)域[1]。隨著高附加值功能性精細(xì)化學(xué)品的需求增加，傳統(tǒng)基于“黑箱模型”的試差結(jié)晶過(guò)程設(shè)計(jì)已無(wú)法滿足現(xiàn)代產(chǎn)品工程的需要。因此，基于過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）的結(jié)晶過(guò)程控制與優(yōu)化技術(shù)已成為結(jié)晶過(guò)程研究和應(yīng)用的熱點(diǎn)[2-3]。

結(jié)晶是在組分過(guò)飽和度驅(qū)動(dòng)下，克服分子有規(guī)化“阻力”的液固分離過(guò)程，故過(guò)飽和度對(duì)結(jié)晶成核、晶粒生長(zhǎng)和團(tuán)聚有重要的影響。由于過(guò)飽和度是組分濃度與相應(yīng)溫度下平衡濃度的函數(shù)，為獲得形貌優(yōu)異的晶體產(chǎn)品，需對(duì)結(jié)晶過(guò)程的組分濃度和溫度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，結(jié)合粒度在線檢測(cè)，進(jìn)而有效調(diào)節(jié)結(jié)晶過(guò)程操作參數(shù)。相比傳統(tǒng)的“先分離、后檢測(cè)”的離線濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)，如高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）等[4]，結(jié)合衰減全反射技術(shù)（attenuated total reflection，ATR）信號(hào)采集的濃度檢測(cè)直接光譜法能實(shí)時(shí)測(cè)定結(jié)晶體系局部濃度分布，已成為PAT 濃度實(shí)時(shí)檢測(cè)的重要手段。ATR 光譜分析按其光源主要分為紅外（infrared spectrum, IR）和紫外（ultraviolet spectrum, UV）分析。相對(duì)于采用ATR-IR 的大量報(bào)道[5-16]，ATR-UV 因偵測(cè)距離與波長(zhǎng)呈反比，故能分析更薄層表面信息，已成為新近結(jié)晶過(guò)程研究的有效方法[17]。聚焦光束反射測(cè)量技術(shù)（focused beam reflectance measurement，F(xiàn)BRM）是結(jié)晶過(guò)程廣泛使用的在線顆粒粒度檢測(cè)方法[18-19]。FBRM 通過(guò)測(cè)定弦長(zhǎng)分布關(guān)聯(lián)結(jié)晶過(guò)程的晶粒尺度分布（crystal size distribution，CSD）變化、晶體成核、生長(zhǎng)及粒間團(tuán)聚等現(xiàn)象。采用FBRM已成為當(dāng)前結(jié)晶產(chǎn)品控制的重要手段，其最新應(yīng)用研究包括作為直接成核控制的控制傳感器[20]。

為構(gòu)建“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（quality by design，QbD）的高效結(jié)晶分離系統(tǒng)，本研究在先前UV-vis法[21]研究基礎(chǔ)上采用更先進(jìn)的ATR-UV 方法，通過(guò)近年廣泛應(yīng)用于光譜分析的偏最小二乘法（partial least squares，PLS）[22]實(shí)現(xiàn)典型活性藥物組分——撲熱息痛（paracetamol，PCM）乙醇溶液結(jié)晶過(guò)程的實(shí)時(shí)濃度分析。進(jìn)而結(jié)合FBRM 實(shí)時(shí)分析，研究不同降溫方式對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響。

1 實(shí)驗(yàn)材料和方法

1.1 材料

PCM（CAS#103-90-2，純度≥99%）購(gòu)自上海思域化工科技有限公司；分析純無(wú)水乙醇購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 結(jié)晶實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)及主要儀器設(shè)備

PCM-乙醇體系冷卻結(jié)晶實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)置如圖1 所示，它由500 ml 帶攪拌夾套結(jié)晶釜、程控恒溫冷卻系統(tǒng)、ATR-UV 檢測(cè)系統(tǒng)、FBRM 分析系統(tǒng)及計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)組成。主要分析儀器見表1，分別采用ATR-UV檢測(cè)系統(tǒng)和FBRM實(shí)時(shí)分析結(jié)晶過(guò)程濃度和晶體粒度分布（crystal size distribution，CSD），用偏光顯微鏡觀測(cè)晶體產(chǎn)品的形貌，其他儀器包括樣品處理所需的真空干燥箱和分析天平等。

表1 主要儀器設(shè)備一覽表Table 1 List of main experimental instruments

1.3 ATR-UV 濃度關(guān)聯(lián)及校驗(yàn)

配制不同濃度的PCM 乙醇溶液，采用ATR-UV光譜儀測(cè)定其不同溫度下光譜響應(yīng)（以純乙醇為空白），見表2。

表2 ATR-UV 濃度關(guān)聯(lián)實(shí)驗(yàn)條件Table 2 Experimental parameters for ATR-UV correlation

ATR-UV 光譜數(shù)據(jù)采用PLS 法進(jìn)行分析，式（1）用于關(guān)聯(lián)不同溫度（T）下PCM 的濃度

式中，Ai為選定的特征波長(zhǎng)吸光度值；模型參數(shù)a、b 和ci通過(guò)PLS 擬合獲得。

采用Umetrics 公司的SIMCA-P 11.5 分析軟件導(dǎo)入對(duì)已知濃度的PCM 溶液在不同溫度下測(cè)定的特征波長(zhǎng)吸光度值，采用壓縮-中心化方法進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化后，根據(jù)霍特林T2（Hotellin T2，置信水平為0.05）分布檢驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)并建立回歸建模用的數(shù)據(jù)集。以最小差均方根平均偏差（root-mean-square error，RMSE）為目標(biāo)函數(shù)，如式（2）所示，通過(guò)PLS 回歸式中的模型參數(shù)，使RMSE 最小。

式中，yi和?iy 分別為訓(xùn)練集和校正集的濃度；n為數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)目。

對(duì)建立的ATR-UV 在線PCM 濃度檢測(cè)模型，采用重量法進(jìn)行校驗(yàn)。重量法濃度測(cè)定過(guò)程如下[23-24]：

（1）取樣：采用預(yù)熱的帶砂芯過(guò)濾頭1 ml 注射器實(shí)時(shí)取樣，其中平均孔徑為1 μm；

（2）真空干燥：將溶液迅速移至稱量瓶并置于真空干燥箱中（40℃，40 kPa）干燥24 h 至恒重；

（3）稱量：在電子分析天平上測(cè)定樣品殘留固體質(zhì)量。

PCM 在乙醇中的濃度（y），用式（3）計(jì)算

式中，WR為樣品殘留固體質(zhì)量；WS為取樣 質(zhì)量。

1.4 飽和溶解度關(guān)聯(lián)及過(guò)飽和度測(cè)定

采用文獻(xiàn)[25]報(bào)道的PCM 溶解度數(shù)據(jù)（y?），結(jié)合實(shí)時(shí)濃度檢測(cè)結(jié)果，即可計(jì)算結(jié)晶過(guò)程的關(guān)鍵過(guò)飽和度（S），如式（4）所示

1.5 PCM 冷卻結(jié)晶實(shí)驗(yàn)

應(yīng)用上述ATR-UV 濃度關(guān)聯(lián)可實(shí)時(shí)分析PCM結(jié)晶中的過(guò)飽和度變化，通過(guò)同步調(diào)節(jié)過(guò)程溫度，實(shí)現(xiàn)受控結(jié)晶。為此在如圖1 所示結(jié)晶系統(tǒng)中進(jìn)行PCM 結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)具體步驟如下：

（1）母液配制：稱量85.6 g PCM 置于結(jié)晶釜中，加入300 ml 乙醇溶劑，維持?jǐn)嚢?00 r·min-1，60℃條件下恒溫1 h 以確保固體顆粒完全溶解；

（2）加入晶種：待母液冷卻至T0（=48℃）時(shí)加入4.7 g 13～21 μm 的晶種并穩(wěn)定10 min；

（3）冷卻結(jié)晶：通過(guò)程序控制恒溫槽調(diào)控結(jié)晶溫度變化，使結(jié)晶釜內(nèi)PCM 溶液冷卻結(jié)晶，同時(shí)采用ATR-UV 關(guān)聯(lián)溶液的過(guò)飽和度和通過(guò)FBRM分析結(jié)晶產(chǎn)物CSD，冷卻結(jié)晶持續(xù)時(shí)間（t1）為3 h。

分別采用3 種冷卻結(jié)晶溫控策略：自然冷卻（natural cooling policy，NCP）、線性冷卻（linear cooling policy，LCP）和受控冷卻（controlled cooling policy，CCP）。進(jìn)行NCP 結(jié)晶時(shí)，維持結(jié)晶釜夾套中循環(huán)水溫度為固定溫度；LCP 和CCP 結(jié)晶時(shí)，控制結(jié)晶釜夾套中循環(huán)水溫度使釜內(nèi)PCM 溶液溫度按式（5）冷卻至T1（=5℃）。

圖1 PCM 結(jié)晶ATR-UV 和FBRM 實(shí)時(shí)監(jiān)控實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)Fig.1 Schematic of PCM crystallization using ATR-UV and FBRM real-time measurement

式中，量綱1 時(shí)間（τ）和溫度（Θ）分別為

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 ATR-UV 實(shí)時(shí)濃度檢測(cè)模型的建立和校驗(yàn)

圖2、圖3 分別為不同溫度和濃度的PCM 乙醇溶液ATR-UV 譜圖。由圖可知，PCM 乙醇溶液的ATR-UV 譜圖在波長(zhǎng)（λ）255 μm 附近存在特征吸收峰。圖2 表明，當(dāng)溶液溫度由60℃降低至40℃時(shí)，特征吸收峰位置由255.14 μm 變化至256.42 μm，可見溫度對(duì)ATR-UV 特征吸收峰位置的影響較小，故ATR-UV 實(shí)時(shí)濃度測(cè)定中可不對(duì)溫度進(jìn)行校正。圖3 表明，當(dāng)PCM 濃度從0.1686 g·g-1乙醇提高至0.3844 g·g-1乙醇時(shí)，特征吸收峰位置由251.09 μm紅移至256.42 μm。相對(duì)于溫度，PCM 濃度增加使特征吸收峰位置發(fā)生略微的紅移。

圖2 PCM 乙醇溶液在不同溫度下的ATR-UV 譜圖Fig.2 ATR-UV spectra of PCM in ethanol for varied temperatures

圖3 不同濃度PCM 乙醇溶液的ATR-UV 譜圖Fig.3 ATR-UV spectra of PCM in ethanol for varied concentrations

表3 PCM 在乙醇中的ATR-UV 濃度關(guān)聯(lián)參數(shù)Table 3 Parameters for correlating concentration of PCM in ethanol using ATR-UV spectra

為有效關(guān)聯(lián)不同溫度和濃度下PCM 乙醇溶液的ATR-UV 響應(yīng)，用式（1）對(duì)包含操作范圍中特征峰位置范圍的信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)。通過(guò)如1.3 節(jié)所述方法，采用PLS 法關(guān)聯(lián)PCM 濃度，各參數(shù)關(guān)聯(lián)結(jié)果見表3，其RMSE 為0.0019。

圖4 ATR-UV實(shí)時(shí)濃度檢測(cè)結(jié)果與重量法濃度測(cè)定值的比較Fig.4 Comparison of PCM concentration measured by ATR-UV method and gravimetric method

在PCM 實(shí)際結(jié)晶操作中應(yīng)用ATR-UV 進(jìn)行實(shí)時(shí)濃度檢測(cè)，并在結(jié)晶開始后不同時(shí)間（例如8、21、33、40、52、75 和82 min）抽取少量的PCM乙醇溶液采用重量法測(cè)定其濃度，ATR-UV 測(cè)定結(jié) 果與重量法測(cè)定值的對(duì)比如圖4 所示。圖4 表明，采用ATR-UV 實(shí)時(shí)關(guān)聯(lián)的PCM 濃度與重量法測(cè)定結(jié)果一致，其RMSE 為0.0075，說(shuō)明1.3 節(jié)所述建立的ATR-UV 濃度關(guān)聯(lián)方法可實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過(guò)程PCM濃度的實(shí)時(shí)檢測(cè)。

2.2 溫度控制策略對(duì)PCM 冷卻結(jié)晶的影響

2.2.1 冷卻結(jié)晶溫控策略對(duì)晶粒產(chǎn)品形貌的影響 本文通過(guò)調(diào)節(jié)結(jié)晶釜夾套內(nèi)循環(huán)水溫度變化實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)晶溫度的控制，研究了NCP、LCP 和CCP 3 種冷卻結(jié)晶溫度控制策略對(duì)結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量的影響。PCM在乙醇中的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)如1.5 節(jié)所述，其中冷卻時(shí)間為180 min，終點(diǎn)為5℃。為便于比較溫度和濃度的變化，對(duì)不同時(shí)間的溫度及濃度進(jìn)行了量綱1 化。3種不同的降溫方式結(jié)晶溫度和濃度隨時(shí)間的變化見圖5，其中PCM 的濃度采用ATR-UV 實(shí)時(shí)測(cè)定。

對(duì)于NCP 控溫，圖5 表明，由于結(jié)晶過(guò)程固含量較低，結(jié)晶熱效應(yīng)不顯著，故NCP 的結(jié)晶溫度變化曲線近似于自然冷卻過(guò)程的溫度變化曲線，即：結(jié)晶初段系統(tǒng)與環(huán)境溫差最大而使溫度快速下降，隨后因與環(huán)境溫差的減少而降溫速率降低；結(jié)晶濃度曲線形狀與溫度曲線相似，即結(jié)晶初期濃度變化較快，隨后濃度變化逐步減少。這是由于結(jié)晶初期小粒徑晶粒數(shù)目較多有利于晶粒加速生長(zhǎng)，從而加速了組分在液相中的消耗。隨著晶粒尺寸的增加，晶粒生長(zhǎng)速度降低，同時(shí)NCP 中新晶粒的產(chǎn)生并不顯著，故組分濃度變化隨結(jié)晶進(jìn)行而減少。

對(duì)于LCP 控溫，圖5 表明，體系的溫度變化具有較好的線性，表明本文采用的夾套溫控方案能較好地實(shí)現(xiàn)結(jié)晶過(guò)程溫度控制。在LCP 中，結(jié)晶前期的溫度變化比NCP 小，同時(shí)由于LCP 的溫度呈線性下降，LCP 結(jié)晶中段的溫度變化比NCP 更顯著。由圖5 可知，相對(duì)于NCP 過(guò)程，LCP 在結(jié)晶初期的PCM 濃度變化較小，表明LCP 結(jié)晶初段晶體成核及生長(zhǎng)速度較NCP 慢；隨后量綱1 時(shí)間τ＞0.3（即結(jié)晶約60 min 后）時(shí)，LCP 濃度變化較逐漸比NCP 顯著，表明結(jié)晶中后期LCP 的結(jié)晶速度較 NCP 快。

圖5 不同降溫方式PCM 結(jié)晶量綱1 溫度和濃度曲線Fig.5 Dimensionless temperature (a) and concentration (b) curves of PCM crystallization

相對(duì)于LCP 的線性溫度下降，采用CCP 結(jié)晶過(guò)程的溫度變化呈現(xiàn)為先緩慢下降、后加速減少的變化趨勢(shì)，這種變化與NCP 過(guò)程截然相反。同時(shí)CCP 過(guò)程的濃度變化更為均勻，如圖5 所示，在3種冷卻策略中，CCP 過(guò)程的體系濃度演變曲線具有較好的線性，表明CCP 過(guò)程的結(jié)晶速率比較穩(wěn)定。采用不同降溫策略所得的晶體產(chǎn)品形貌見圖6。偏光顯微鏡觀測(cè)發(fā)現(xiàn)NCP 和LCP 過(guò)程結(jié)晶產(chǎn)物的晶粒尺寸都較小，如圖6（a）所示，NCP 過(guò)程小尺寸晶粒出現(xiàn)了團(tuán)聚現(xiàn)象；而LCP 中晶粒分散性較NCP有所改善，但發(fā)現(xiàn)晶粒尺寸變化較大，例如在圖6（b）中大顆粒晶體的尺寸比小顆粒大了5 倍以上。在3 種降溫策略中，采用CCP 過(guò)程的結(jié)晶產(chǎn)品具有 最大的晶粒尺寸和較一致的晶粒尺寸分布，如圖6（c）所示，由此說(shuō)明CCP 是較好的結(jié)晶溫度控制方式。為進(jìn)一步闡明CCP 能獲得更大、更均一晶體產(chǎn)品的原因，本文分別從過(guò)飽和度變化及晶粒CSD演變兩個(gè)方面深入說(shuō)明降溫方式對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響。

圖6 不同降溫方式下PCM 冷卻結(jié)晶產(chǎn)品的顯微照片F(xiàn)ig.6 Micropolariscopy of produced PCM crystals using different cooling policy

2.2.2 降溫方式對(duì)結(jié)晶過(guò)程過(guò)飽和度變化影響 對(duì)特定體系的結(jié)晶過(guò)程，過(guò)飽和度是過(guò)程的推動(dòng)力，其大小直接決定了結(jié)晶速度的快慢，故對(duì)結(jié)晶過(guò)程過(guò)飽和度變化的分析有助于從根本上理解結(jié)晶現(xiàn)象。借助ATR-UV 實(shí)時(shí)濃度關(guān)聯(lián)，可獲得不同降溫方式的過(guò)飽和度隨時(shí)間變化，如圖7 所示。

對(duì)于NCP 結(jié)晶過(guò)程，過(guò)飽和度在結(jié)晶開始約30 min 內(nèi)迅速增加，而此時(shí)體系的濃度變化不大（如圖5 所示），表明此時(shí)可能處于PCM 結(jié)晶始發(fā)的誘導(dǎo)期；由于在高過(guò)飽和條件下可能引發(fā)晶體高速成核和生長(zhǎng)，即類似“爆發(fā)結(jié)晶”過(guò)程，故過(guò)飽和度一旦突破其閾值將快速下降，因而在結(jié)晶后30～60 min 發(fā)現(xiàn)過(guò)飽和度急速下降，同時(shí)由于溶質(zhì)在結(jié)晶過(guò)程的消耗導(dǎo)致了濃度顯著下降，這與NCP 濃度變化的測(cè)定結(jié)果一致。結(jié)晶約60 min 后的過(guò)飽和度由峰值的1.30 降低至1.10，這時(shí)結(jié)晶過(guò)程因較低的推動(dòng)力而緩慢進(jìn)行。

圖7 不同降溫方式下PCM 冷卻結(jié)晶過(guò)飽和度曲線Fig.7 Supersaturation curves of PCM crystallization using different cooling policy

相對(duì)于NCP，LCP前期同樣出現(xiàn)了過(guò)飽和度“快速增加然后迅速下降”的現(xiàn)象，這表明LCP 可能存在同樣的類似“爆發(fā)結(jié)晶”的過(guò)程。然而相對(duì)于NCP，LCP 的峰值過(guò)飽和度較低，這可能是由于結(jié)晶前期LCP 溫度變化比NCP 略小所致（如2.2.1 節(jié)所述），同時(shí)也正是LCP 在結(jié)晶后期具有比NCP 更大的溫度下降，導(dǎo)致了飽和濃度減少而使結(jié)晶約30 min 后的LCP 過(guò)飽和度比NCP 過(guò)程更高。

顯然NCP 和LCP 結(jié)晶前期出現(xiàn)的高過(guò)飽和度條件所產(chǎn)生的類似“爆發(fā)結(jié)晶”現(xiàn)象會(huì)產(chǎn)生大量的小尺寸顆粒，由此導(dǎo)致了圖6（a）、（b）所示較小的產(chǎn)品晶粒尺寸。此外，隨著結(jié)晶的進(jìn)行，NCP 較LCP 因具有較小的溫度擾動(dòng)和過(guò)飽和度變化而有利于晶粒團(tuán)聚生長(zhǎng)。

相比NCP 和LCP 結(jié)晶，CCP 過(guò)程過(guò)飽和度變化更為溫和，圖7 表明，CCP 結(jié)晶的過(guò)飽和度在1.08～1.13 范圍變化。特別是在結(jié)晶初期CCP 的溫度變化較小，由此使過(guò)飽和度維持在相對(duì)較低（S=1.13）的水平，這能有效地抑制NCP 和LCP出現(xiàn)的類似“爆發(fā)結(jié)晶”現(xiàn)象，從而有利于晶體的生長(zhǎng)，獲得粒徑較大、分布較窄和晶體形貌較好的產(chǎn)品，如圖6（c）所示。

2.2.3 降溫方式對(duì)結(jié)晶產(chǎn)品CSD 的影響 進(jìn)一步采用FBRM 實(shí)時(shí)分析不同降溫方式的晶粒CSD 變化，以其非加權(quán)結(jié)果識(shí)別晶粒的絕對(duì)量變化，結(jié)果如圖8 所示。由圖8 可知：（1）NCP 過(guò)程大部分晶顆是在0～30 min 內(nèi)生成，此后晶粒數(shù)目（即實(shí)線CSD 曲線下的面積）隨時(shí)間增加而略微減少，而CSD 分布則變寬。這說(shuō)明NCP 過(guò)程在結(jié)晶初期可能存在類似“爆發(fā)式結(jié)晶”現(xiàn)象，同時(shí)NCP 中存在嚴(yán)重的晶粒團(tuán)聚現(xiàn)象，這使FBRM 將多個(gè)晶粒團(tuán)聚體識(shí)別為單一大晶粒，從而測(cè)得晶粒數(shù)目隨時(shí)間而減少；（2）LCP 過(guò)程的CSD 曲線以點(diǎn)劃線表示，LCP在30 min 時(shí)晶粒數(shù)目因過(guò)飽和度較低而比NCP 少，隨后因LCP 具有較高的過(guò)飽和度不斷地成核結(jié)晶，由此使晶粒數(shù)目隨時(shí)間增加而增大，這與圖7 的結(jié)果一致。LCP 過(guò)程的CSD 曲線也表明晶體產(chǎn)品的粒度較NCP 的更小，這與圖6 觀察結(jié)果一致；（3）CCP 過(guò)程的CSD（如圖8 虛線所示）曲線下部面積隨時(shí)間推移而穩(wěn)定增加，在0.5 h 時(shí)CCP 結(jié)晶過(guò)程顆粒數(shù)目明顯低于NCP 和LCP 結(jié)晶過(guò)程，隨著結(jié)晶過(guò)程的進(jìn)行，CCP 結(jié)晶過(guò)程中晶體成核與生長(zhǎng)穩(wěn)定進(jìn)行，使CSD 向平均粒徑增大方向移動(dòng)且峰高增大，最終產(chǎn)品具有較大晶粒尺寸（與NCP 多晶粒團(tuán)聚結(jié)果相當(dāng)，而明顯大于LCP 晶粒尺寸）和更多的晶粒數(shù)量，同時(shí)CSD 分布也較NCP 和LCP 更窄。

圖8 不同降溫方式下PCM 冷卻結(jié)晶晶粒尺寸分布隨時(shí)間的變化Fig.8 Crystal size distribution in PCM crystallization using different cooling policy

不同降溫方式晶粒體積平均尺寸（d43）隨時(shí)間的變化如圖9 所示。由圖8、圖9 可知，NCP 結(jié)晶過(guò)程平均粒徑先增長(zhǎng)后逐漸趨于穩(wěn)定在較高水平，屬于小數(shù)目大粒徑分布；LCP 過(guò)程晶粒尺寸先增加，后因過(guò)飽和度較高成核增加而產(chǎn)生較多小尺寸晶粒，從而導(dǎo)致平均粒徑減?。籆CP 結(jié)晶過(guò)程晶體尺寸生長(zhǎng)較NCP 和LCP 更為穩(wěn)定，其最終產(chǎn)品平均粒徑也最大，約為130 μm。

圖9 不同降溫方式下平均粒徑隨時(shí)間的變化Fig.9 Averaged size in PCM crystallization using different cooling policy

3 結(jié) 論

（1）基于ATR-UV 測(cè)量，采用偏最小二乘法進(jìn)行濃度關(guān)聯(lián)，成功實(shí)現(xiàn)了乙醇-撲熱息痛體系結(jié)晶過(guò)程的實(shí)時(shí)濃度檢測(cè)，采用重量法對(duì)實(shí)時(shí)濃度檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了校驗(yàn)，其均方根平均偏差為0.0075。

（2）采用ATR-UV 實(shí)時(shí)濃度分析方法，考察了不同降溫方法（自然冷卻、線性冷卻和受控冷卻）對(duì)乙醇中撲熱息痛結(jié)晶過(guò)程的影響。結(jié)合結(jié)晶過(guò)飽和度的實(shí)時(shí)分析和FBRM 實(shí)時(shí)晶粒尺寸測(cè)量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)受控冷卻結(jié)晶過(guò)程中晶體成核與生長(zhǎng)能在更適宜獲得更大、更均一粒子的良性平衡中進(jìn)行。

（3）采用實(shí)時(shí)過(guò)飽和度分析可建立基于過(guò)程分析的優(yōu)化結(jié)晶控制系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的結(jié)晶產(chǎn)品調(diào)控。

符 號(hào) 說(shuō) 明

A，B，C，D ——飽和溶解度關(guān)聯(lián)參數(shù)

Ai——吸光度

a, b, ci——ATR-UV 濃度關(guān)聯(lián)參數(shù)

d43——體積平均粒徑，μm

L ——晶粒尺寸，μm

n ——數(shù)據(jù)點(diǎn)數(shù)目

RMSE ——均方根平均偏差

S ——過(guò)飽和度

T ——溫度，℃

t ——時(shí)間，min

W ——樣品質(zhì)量，kg

y ——質(zhì)量濃度，g/g 溶劑

Θ ——量綱1 溫度

λ ——波長(zhǎng)，μm

τ ——量綱1 時(shí)間

Ψ ——量綱1 濃度

上角標(biāo)

* ——平衡濃度

下角標(biāo)

R ——?dú)埩袅?/p>

S ——取樣量

0 ——結(jié)晶開始

1 ——結(jié)晶結(jié)束

* ——平衡濃度

[1]Wang Jingkang (王靜康).Crystallization (結(jié)晶)//Shi Jun (時(shí)鈞), Wang Jiading (汪家鼎), Yu Guocong (余國(guó)琮), Chen Minheng (陳敏恒).Handbook of Chemical Engineering (化學(xué)工程手冊(cè)) [M].Beijing: Chemical Industry Press, 1996.

[2]Yu L X, Lionberger R A, Raw A S, D'Costa R, Wu H, Hussain A S.Applications of process analytical technology to crystallization processes [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 2004, 56 (3): 349-369.

[3]Simon L L, Pataki H, Marosi G, Meemken F, Hungerbühler K, Baiker A, Tummala S, Glennon B, Kuentz M, Steele G, Kramer H J M, Rydzak J W, Chen Z, Morris J, Kjell F, Singh R, Gani R, Gernaey K V, Louhi-Kultanen M, O’Reilly J, Sandler N, Antikainen O, Yliruusi J, Frohberg P, Ulrich J, Braatz R D, Leyssens T, von Stosch M, Oliveira R, Tan R B H, Wu H, Khan M, O’Grady D, Pandey A, Westra R, Delle-Case E, Pape D, Angelosante D, Maret Y, Steiger O, Lenner M, Abbou-Oucherif K, Nagy Z K, Litster J D, Kamaraju V K, Chiu M-S.Assessment of recent process analytical technology (PAT) trends: a multiauthor review [J].Organic Process Research & Development, 2015, 19 (1): 3-62.

[4]Palablylk i M, Onur F.The simultaneous determination of phenylephrine hydrochloride, paracetamol, chlorpheniramine maleate and dextromethorphan hydrobromide in pharmaceutical preparations [J].Chromatographia, 2007, 66 (1): 93-96.

[5]Cornel J, Mazzotti M.Estimating crystal growth rates using in situ ATR-FTIR and Raman spectroscopy in a calibration-free manner [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2009, 48 (23):10740-10745.

[6]Duffy D, Barrett M, Glennon B.Novel, calibration-free strategies for supersaturation control in antisolvent crystallization processes [J].Crystal Growth & Design, 2013, 13 (8): 3321-3332.

[7]Frawley P J, Mitchell N A, O'Ciardha C T, Hutton K W.The effects of supersaturation, temperature, agitation and seed surface area on the secondary nucleation of paracetamol in ethanol solutions [J].Chemical Engineering Science, 2012, 75: 183-197.

[8]Hermanto M W, Chow P S, Tan R B H.Operating strategy to produce consistent CSD in combined antisolvent-cooling crystallization using FBRM [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2012, 51 (42): 13773-13783.

[9]Mitchell N A, O'Ciardha C T, Frawley P J.Estimation of the growth kinetics for the cooling crystallisation of paracetamol and ethanol solutions [J].Journal of Crystal Growth, 2011, 328 (1): 39-49.

[10]Nagy Z K, Chew J W, Fujiwara M, Braatz R D.Comparative performance of concentration and temperature controlled batch crystallizations [J].Journal of Process Control, 2008, 18 (3/4): 399-407.

[11]Nagy Z K, Fujiwara M, Woo X Y, Braatz R D.Determination of the kinetic parameters for the crystallization of paracetamol from water using metastable zone width experiments [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2008, 47 (4): 1245- 1252.

[12]O'Ciardha C T, Mitchell N A, Hutton K W, Frawley P J.Determination of the crystal growth rate of paracetamol as a function of solvent composition [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2012, 51 (12): 4731-4740.

[13]Trifkovic M, Sheikhzadeh M, Rohani S.Kinetics estimation and single and multi-objective optimization of a seeded, anti-solvent, isothermal batch crystallizer [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2008, 47 (5): 1586-1595.

[14]Trifkovic M, Sheikhzadeh M, Rohani S.Multivariable real-time optimal control of a cooling and antisolvent semibatch crystallization process [J].AIChE Journal, 2009, 55 (10): 2591-2602.

[15]Trifkovic M, Sheikhzadeh M, Rohani S.Determination of metastable zone width for combined anti-solvent/cooling crystallization [J].Journal of Crystal Growth, 2009, 311 (14): 3640-3650.

[16]Yu Z Q, Chow P S, Tan R B H.Application of attenuated total reflectance-Fourier transform infrared (ATR-FTIR) technique in the monitoring and control of anti-solvent crystallization [J].Industrial & Engineering Chemistry Research, 2006, 45 (1): 438-444.

[17]Saleemi A N, Rielly C D, Nagy Z K.Comparative investigation of supersaturation and automated direct nucleation control of crystal size distributions using ATR-UV/vis spectroscopy and FBRM [J].Crystal Growth & Design, 2012, 12 (4): 1792-1807.

[18]Doki N, Seki H, Takano K, Asatani H, Yokota M, Kubota N.Process control of seeded batch cooling Crystallization of the metastable α-Form glycine using an in-situ ATR-FTIR spectrometer and an in-situ FBRM particle counter [J].Crystal Growth & Design, 2004, 4 (5): 949-953.

[19]Sheikhzadeh M, Trifkovic M, Rohani S.Real-time optimal control of an anti-solvent isothermal semi-batch crystallization process [J].Chemical Engineering Science, 2008, 63 (3): 829-839.

[20]Abu Bakar M R, Nagy Z K, Saleemi A N, Rielly C D.The impact of direct nucleation control on crystal size distribution in pharmaceutical crystallization processes [J].Crystal Growth & Design, 2009, 9 (3): 1378-1384.

[21]Zhang Y, Jiang Y B, Zhang D K, Li K X, Qian Y.On-line concentration measurement for anti-solvent crystallization of β-artemether using UV-vis fiber spectroscopy [J].Journal of Crystal Growth, 2011, 314 (1): 185-189.

[22]Zhang R, Ma J, Li J, Jiang Y B, Zheng M Y.Effect of pH, temperature and solvent mole ratio on solubility of disodium 5-guanylate in water + ethanol system [J].Fluid Phase Equilibria, 2011, 303 (1): 35-39.

[23]Zhang Y, Jiang Y B, Li K X, Qian Y.Solubility of β-artemether in methanol + water and ethanol + water from (288.85 to 331.95) K [J].Journal of Chemical Engineering Data, 2009, 54 (4): 1340-1342.

[24]Samadi-Maybodi A, Hassani Nejad-Darzi S K.Simultaneous determination of paracetamol, phenylephrine hydrochloride and chlorpheniramine maleate in pharmaceutical preparations using multivariate calibration 1 [J].Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2010, 75 (4): 1270-1274.

[25]Worlitschek J, Mazzotti M.Model-based optimization of particle size distribution in batch-cooling crystallization of paracetamol [J].Crystal Growth & Design, 2004, 4 (5): 891-903.