龔俊波，陳明洋，黃翠，秦宇佳，尹秋響，王靜康

（1 天津大學化工學院，天津 300072；2 現(xiàn)代藥物傳遞及功能高效化重點實驗室，天津 300072； 3 天津化學化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072）

引 言

制藥工業(yè)已被列為國家環(huán)境保護計劃重點治理的12 個行業(yè)之一，尋求環(huán)保、持續(xù)、穩(wěn)定的發(fā)展道路是制藥工業(yè)的當務(wù)之急[1]。制藥工業(yè)存在著藥品種類繁多、生產(chǎn)流程和工藝技術(shù)復(fù)雜、原材料消耗大、產(chǎn)生“三廢”數(shù)量多、廢液成分復(fù)雜、處理難度大等問題，被認為是“高污染、高能耗”的行業(yè)[2]。據(jù)統(tǒng)計，我國制藥企業(yè)每年排放的廢氣量約為109m3，其中含有害物質(zhì)約10 萬噸；每天排放的廢水量約5×105m3，每年排放的廢渣量約10 萬噸，對環(huán)境的危害十分嚴重[3]。制藥工業(yè)實施清潔生產(chǎn)勢在必行。

《中華人民共和國清潔生產(chǎn)促進法》明確規(guī)定，清潔生產(chǎn)是指不斷采取改進設(shè)計，使用清潔的能源和原料，采用先進的工藝技術(shù)和設(shè)備，改善管理、綜合利用，從源頭消減污染，提高資源利用效率，減少或者避免生產(chǎn)、服務(wù)和使用過程中污染的產(chǎn)生和排放，以減輕或者消除對人類健康和環(huán)境的危害[4]。其核心思想是取代我國長期采用的末端處理的污染控制思路，要求在生產(chǎn)過程中根據(jù)物料平衡原理，充分利用各項資源，最大化減少污染物的產(chǎn)生，并強調(diào)排放物的綜合利用，使企業(yè)以最小的投入創(chuàng)出最多的經(jīng)濟效益，同時保護周邊的環(huán)境[5-7]。清潔生產(chǎn)的內(nèi)容有：（1）清潔能源，包括新能源的研發(fā)利用、可再生能源的循環(huán)利用、現(xiàn)有能源的清潔使用；（2）清潔原料，減少或避免有毒有害及稀缺原料的使用；（3）清潔的生產(chǎn)過程，中間產(chǎn)品無毒無害，副產(chǎn)品少，選用少廢、無廢工藝和高效率設(shè)備，減少生產(chǎn)過程中的危險因素，物料實行再循環(huán)，使用簡便可靠的操作和控制方法，完善管理等；（4）清潔產(chǎn)品，產(chǎn)品在使用中、使用后不危害人體健康和生態(tài)環(huán)境，產(chǎn)品包裝合理，易于回收、復(fù)用、再生、處置和降解，使用壽命和實用功能合理[8]。

在制藥工業(yè)中，85%以上的產(chǎn)品為晶體產(chǎn)品，結(jié)晶技術(shù)在該領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。結(jié)晶環(huán)節(jié)的綠色化，可對制藥領(lǐng)域的清潔生產(chǎn)起到積極作用。然而，我國大多數(shù)企業(yè)的工業(yè)結(jié)晶技術(shù)與設(shè)備目前仍處于發(fā)達國家20 世紀60～80年代的水平，已成為制約我國醫(yī)藥、功能材料等高端晶體粒子產(chǎn)品自主制造的主要因素之一。與國際先進水平相比，我國企業(yè)主要產(chǎn)品單位能耗高40%以上，能源利用率低10%以上；溶液結(jié)晶中的溶劑毒性、安全性不容忽視，VOC問題較為嚴重；結(jié)晶方式仍以間歇結(jié)晶為主，這會帶來過程效率底、物耗能耗大、批間差異等問題；晶體產(chǎn)品質(zhì)量不高導(dǎo)致后續(xù)分離提純難度加大，后處理效率及后加工操作煩瑣、效率低；傳統(tǒng)的結(jié)晶設(shè)備存在著簡單控制、經(jīng)驗設(shè)計的低效率、高能耗等問題。因此，制藥工業(yè)中的結(jié)晶環(huán)節(jié)急需創(chuàng)新發(fā)展清潔生產(chǎn)技術(shù)。

本文面向制藥結(jié)晶中的清潔生產(chǎn)，針對目前國內(nèi)制藥結(jié)晶存在的上述問題，根據(jù)清潔生產(chǎn)要求所倡導(dǎo)的源頭治理、全過程清潔控制的核心治理思想，從綠色結(jié)晶、晶體工程、連續(xù)結(jié)晶、智能設(shè)備4 個方面，結(jié)合相關(guān)案例，總結(jié)了國內(nèi)外制藥結(jié)晶中清潔生產(chǎn)的設(shè)計思路和技術(shù)手段，探討了制藥結(jié)晶中的清潔生產(chǎn)發(fā)展方向。對國內(nèi)制藥工業(yè)清潔生產(chǎn)具有一定的實際意義。

1 綠色結(jié)晶

制藥工業(yè)中的結(jié)晶方式基本為溶液結(jié)晶，溶液結(jié)晶過程中往往涉及多種溶劑的添加，由此帶來的溶劑毒性、安全性，母液廢料的處理及晶體產(chǎn)品的VOC 排放等問題不容忽視，是結(jié)晶技術(shù)實現(xiàn)清潔生產(chǎn)的重要課題。綠色結(jié)晶的目標，就是優(yōu)化結(jié)晶過程中的物料添加過程和料液循環(huán)過程，以達到清潔生產(chǎn)。

A 晶型鹽酸帕羅西汀為抗抑郁新藥，國外專利[9-10]在該產(chǎn)品的溶劑化合物制備、脫溶劑過程和A 晶型產(chǎn)品的結(jié)晶過程中涉及了3 種有毒溶劑，如圖1 所示。天津大學發(fā)明專利技術(shù)[11]采用一種綠色溶劑對有毒溶劑進行了替代，從源頭避免了溶劑帶來的污染問題。同時，溶劑的綠色化、減量化使A晶型鹽酸帕羅西汀結(jié)晶工藝大大簡化，實現(xiàn)了一步法結(jié)晶，在設(shè)備成本、能耗物耗等方面均做出了對清潔生產(chǎn)有利的改進，如圖2 所示。

圖1 國外專利溶劑使用情況簡圖Fig.1 Scheme of foreign patent using 3 toxic solvents

圖2 天津大學專利綠色溶劑一步法結(jié)晶簡圖Fig.2 Scheme of one-step preparation with one clean solvent by Tianjin University

天津大學的王震等[12]研究從頭孢曲松生產(chǎn)母液中回收2-巰基苯并噻唑(以下簡稱M)，提出了蒸發(fā)結(jié)晶-加堿聯(lián)合處理回收M 的新工藝。該工藝不需要大量水的加入，降低了溶劑回收系統(tǒng)的能耗，酸堿用量少，無二次污染，不堵塞管道，已成功用于工業(yè)化生產(chǎn)。曹廣祥等[13]建立了從制藥工業(yè)的廢結(jié)晶母液中回收異辛酸的方法，回收率達到80.25%?；厥盏漠愋了峤?jīng)成鹽，可循環(huán)用作結(jié)晶工序的成鹽劑。同時，結(jié)晶母液的兩個環(huán)保指標，化學需氧量（COD）和氨氮（NH3-N）分別下降了71.87%和73.89%，對清潔生產(chǎn)有重要意義。朱英剛等[14]在綜述維生素C 母液回收利用的方法中，對模擬移動床、陰離子樹脂吸附、成鹽結(jié)晶以及利用維生素C 母液制備草酸等技術(shù)進行了比較，并指出，成鹽結(jié)晶母液回收利用方式實現(xiàn)了從維生素C 廢母液中提取出較高純度的古龍酸鈉，在清潔生產(chǎn)方面有更大優(yōu)勢。張慶武等[15]對滲透汽化膜技術(shù)應(yīng)用于磷霉素鈉結(jié)晶母液回收過程進行了可行性研究。新回收工藝無須添加原工藝中的乙二醇和醋酸鉀溶劑，用水量降低72%，在避免污染溶劑加入，節(jié)水節(jié)能方面卓有成效。

制藥工業(yè)中的含鹽廢水一般采用蒸發(fā)結(jié)晶方式處理。李玲密等[16]總結(jié)了多效蒸發(fā)過程中的順流、逆流、平流加料方式特點，并介紹了多效蒸發(fā)中常見的升膜/降膜蒸發(fā)器，強制循環(huán)蒸發(fā)器，Oslo型蒸發(fā)器、DTB 型結(jié)晶器、FC 型結(jié)晶器等現(xiàn)代蒸發(fā)器和結(jié)晶器。隨著清潔生產(chǎn)要求不斷提高，蒸發(fā)結(jié)晶技術(shù)也不斷升級創(chuàng)新以提高治污能力[17]：多相流蒸發(fā)與MVR結(jié)合，傳熱系數(shù)提高20%，節(jié)能15%，不結(jié)垢且能防垢除垢；多種結(jié)晶技術(shù)并用分離高純度工業(yè)鹽，達到變廢為寶的效果。

結(jié)合清潔生產(chǎn)總體要求和3R 原則（reducing，reusing，recycling），制藥工業(yè)中結(jié)晶工藝實現(xiàn)清潔生產(chǎn)的主要途徑如下。

（1）進化替代。權(quán)衡考慮結(jié)晶熱力學和結(jié)晶動力學篩選綠色高效溶劑，盡量選擇單一溶劑，兼顧安全性與經(jīng)濟性。

（2）減量化。減少溶液結(jié)晶中有機溶劑和水等消耗，提高結(jié)晶單程收率，降低三廢（固、液、氣）排放量。

（3）再利用。采取結(jié)晶母液循環(huán)套用和副產(chǎn)品回收利用，進一步開發(fā)結(jié)晶母液回收中的分離提純特別是結(jié)晶技術(shù)

（4）再資源化。開發(fā)節(jié)能環(huán)保的結(jié)晶技術(shù)處理含鹽廢水，提取精制工業(yè)鹽。

為實現(xiàn)清潔生產(chǎn)，可在實際過程中對以上途徑進行整合應(yīng)用，以實現(xiàn)更優(yōu)效果。

2 晶體工程

晶體工程關(guān)注的是晶體產(chǎn)品本身的特性，如晶型、晶習、堆密度、純度、溶劑化合物等，及其制備手段。這些特性會直接影響到結(jié)晶工藝及下游工藝的復(fù)雜程度，進而對設(shè)備成本、能耗物耗、排污情況造成一系列影響。

以我國青霉素產(chǎn)品的發(fā)展為例，相關(guān)企業(yè)應(yīng)用天津大學承擔的國家“八五”重大科技攻關(guān)項目的成果——青霉素結(jié)晶專利技術(shù)[18]后，該產(chǎn)品晶習得到了大幅度的躍升(圖3)，結(jié)晶工藝簡化，能耗下降70%，溶劑消耗下降30%，三廢排放下降30%，實現(xiàn)了大幅度節(jié)能、降耗、減排效果。至今我國青霉素已占據(jù)國際市場份額85%以上。

圖3 青霉素產(chǎn)品優(yōu)化前后的SEM 圖（200 倍）Fig.3 SEM pictures of sodium salt of penicillin G (×200)

纈沙坦結(jié)晶工藝通常選用的溶劑有烷烴、酮、酯、乙腈[19-21]。天津大學與華海制藥研發(fā)無定形態(tài)纈沙坦結(jié)晶工藝，發(fā)現(xiàn)相比晶態(tài)具有更高的生物利用度，更適合作為藥物的活性成分。但新溶劑的篩選導(dǎo)致產(chǎn)品形成溶劑化合物，且呈須狀（圖4），使冷凍析晶周期長達30～40 h，精制收率低于80%，酯含量高于50%，烘干周期48 h 以上，烘干操作步驟復(fù)雜，能耗高，烘干過程中溶劑排放量大，難以回收，污染環(huán)境。天津大學利用晶體工程學進行優(yōu)化后，晶體形態(tài)得到大幅改善（圖5、圖6），由長須狀轉(zhuǎn)變?yōu)榱?，比表面積由原來的0.532 m2·g-1縮小至0.287 m2·g-1，良好的晶體特性大幅提高過濾、洗滌、干燥性能，使后處理工段的設(shè)備要求大幅降低，設(shè)備成本及維護成本降低，減少廢物排出，最終使結(jié)晶周期縮短2/3；過濾周期縮短2/3，濾餅中酯含量下降10%；干燥周期縮短3/4；結(jié)晶精制收率提高10%，保證了結(jié)晶過程中的清潔高效。

圖4 “放桶”工藝制備纈沙坦晶體電子顯微鏡圖片（40 倍）Fig.4 Electron microscope pictures of valsartan prepared by original technology (×40)

圖5 釜內(nèi)冷卻結(jié)晶的纈沙坦晶體電子顯微鏡圖片（40 倍）Fig.5 Electron microscope pictures of valsartan prepared by inner-cooling crystallization (×40)

圖6 釜內(nèi)冷卻結(jié)晶配合萃取轉(zhuǎn)相工藝制備的纈沙坦晶體SEM 圖片（60 倍）Fig.6 SEM image of valsartan prepared by inner-cooling crystallization & extraction (×60)

片劑在口服藥中占有50%的份額，所有的藥劑生產(chǎn)中約占有70%。制片工藝一般有3 種：濕法造 粒、干法造粒和直接壓片。其中濕法造粒最為復(fù)雜，基本工序為：研磨-混合-造粒-干燥-壓片-包衣。直接壓片則省去了混合、造粒和干燥過程，從而節(jié)省設(shè)備空間，勞動成本，縮短工時，降低物耗能耗。因此片劑采用直接壓片工藝符合當今清潔生產(chǎn)的需求。但直接壓片依賴于4 點：藥物晶體的流動性，粒子大小分布，堆密度，可壓縮性。這對晶體工程提出了較高的要求。天津大學研發(fā)球形結(jié)晶技術(shù)，制得的產(chǎn)品流動性高，粒度均勻，可壓縮性強，為直接壓片工藝提供了良好的上游工藝優(yōu)勢，為下游的直接壓片工藝創(chuàng)造了十分有利的條件。以頭孢噻肟鈉球形結(jié)晶為例，傳統(tǒng)結(jié)晶產(chǎn)品晶體粒度過小、粒度分布不均勻、純度較低，結(jié)晶過程中極易出現(xiàn)聚結(jié)成膠現(xiàn)象，導(dǎo)致后處理工藝成本上升，無法做到清潔生產(chǎn)要求。采用球形結(jié)晶工藝后，可進行直接壓片，后處理過程清爽簡潔（圖7）。整體工段在清潔生產(chǎn)方面得到了全面提升。

圖7 頭孢噻肟鈉產(chǎn)品優(yōu)化前后的SEM 圖（100 倍） Fig.7 SEM images of Cefotaxime Sodium (×100)

晶體工程可以通過改善甚至改變晶體的晶習、晶型、比表面積、堆密度、流動性等特性，來降低結(jié)晶過程以及后處理過程的工藝復(fù)雜度，達到清潔生產(chǎn)目的。晶體工程實現(xiàn)清潔生產(chǎn)通常以如下幾個方面為指標。

（1）晶體形貌呈顆粒狀、棒狀、粒度均勻，使結(jié)晶過程中的過濾、洗滌、干燥環(huán)節(jié)清爽簡潔，無須高規(guī)格設(shè)備和額外溶劑加入即可實現(xiàn)工藝達標。

（2）避免溶劑化合物的形成，從而避免干燥過程中的溶劑揮發(fā)造成污染。

（3）特殊的晶體成品形貌，實現(xiàn)直接壓片。

（4）晶習完整、堆密度高的粉末性質(zhì)，避免生產(chǎn)環(huán)境的粉塵污染，使生產(chǎn)環(huán)境綠色化

3 連續(xù)結(jié)晶

為保證產(chǎn)能效率，制藥工業(yè)往往追求連續(xù)操作替代間歇操作，從而有效控制設(shè)備設(shè)計、過程控制、物耗能耗的成本。每一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)的連續(xù)化和再優(yōu)化升級，都可能減少溶劑加入量，降低或避免三廢排放。

6-APA，即6-氨基青霉烷酸，是青霉素的母核，半合成β-內(nèi)酰胺抗生素生產(chǎn)的重要中間體。其生產(chǎn)工藝自20 世紀70年代至今，分別經(jīng)歷了化學法、工業(yè)鹽法、萃取直通法、直通脫色法[22]的生產(chǎn)工藝演變，其連續(xù)制造工藝日趨簡潔高效節(jié)能，在清潔生產(chǎn)方面具有代表性。目前傳統(tǒng)的直通法工藝如下：

該套工藝省去了青霉素結(jié)晶這一生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并優(yōu)化了后續(xù)工藝，較化學法、工業(yè)鹽法已經(jīng)有了較大改善，但其反萃、蒸餾和結(jié)晶環(huán)節(jié)均為間歇操作，缺乏連續(xù)化、規(guī)?；墓こ碳夹g(shù)，由此導(dǎo)致的設(shè)備物耗、勞動力消耗、能源利用、廢物排放等問題依然突出。天津大學針對間歇反萃和間歇蒸餾環(huán)節(jié)進行了工藝優(yōu)化，升級為連續(xù)反萃和連續(xù)降膜蒸餾脫脂工藝。生產(chǎn)周期由原來的9 h 縮短至3 h；萃取、蒸餾兩個工段的綜合收率提高7.92%，這意味著溶劑總用量大幅減少；同樣的產(chǎn)量條件下傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝需要使用4 個大體積反萃罐和4 個結(jié)晶脫酯罐，需要廠房面積大，能源動力消耗大；直通生產(chǎn)工藝則只需要增加2 臺離心機和1 臺薄膜蒸發(fā)器即可完成該環(huán)節(jié)生產(chǎn)；最終成本下降22.97%，為清潔生產(chǎn)做出了努力。

目前，改進直通法中的結(jié)晶環(huán)節(jié)仍為間歇操作，已成為了制約整個連續(xù)制造環(huán)節(jié)的關(guān)鍵點，連續(xù)結(jié)晶是直通法清潔生產(chǎn)的后續(xù)發(fā)展方向。國內(nèi)大部分制藥結(jié)晶停留在間歇操作（冷卻、溶析、反應(yīng)）階段。間歇結(jié)晶的產(chǎn)品質(zhì)量的局限性，有可能導(dǎo)致后續(xù)工藝（過濾、干燥、研磨等）操作困難。此外，間歇結(jié)晶往往涉及晶種的頻繁使用，加之混合/過控能力較弱，導(dǎo)致批次間的質(zhì)量波動，甚至有單批操作失敗風險。隨著結(jié)晶技術(shù)的不斷進步，連續(xù)結(jié)晶已經(jīng)成為產(chǎn)品優(yōu)化、節(jié)能降耗的新技術(shù)趨勢，在農(nóng)藥、食品生產(chǎn)等領(lǐng)域已經(jīng)有較為廣泛的應(yīng)用。徐國明等[23]根據(jù)實際料液中的草甘膦的溶解度和過飽和度特性，建立了由兩個Krystal 結(jié)晶器串聯(lián)組成的年產(chǎn)10 kt 草甘膦連續(xù)結(jié)晶系統(tǒng)。節(jié)能降耗達50%以上，且可穩(wěn)定連續(xù)運行60 d 以上。吉達聯(lián)合糖業(yè)[24]的立式連續(xù)煮糖罐（VKT）自2007年起得以成功運行，裝置利用率、運行效率、節(jié)能效率等方面均有所提升，成本降低28%。從以往的連續(xù)結(jié)晶案例[25-27]中可以看到，連續(xù)結(jié)晶往往具有更高的安全性、更優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品質(zhì)量、節(jié)省設(shè)備占地空間、提高產(chǎn)能、放大過程簡單、便于實時監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量、傳質(zhì)傳熱效率提高等優(yōu)勢。因此，將連續(xù)結(jié)晶技術(shù)應(yīng)用于制藥工業(yè)，有望提高產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。江蘇江山制藥有限公司[28]初步嘗試采用連續(xù)結(jié)晶生產(chǎn)工藝代替間歇生產(chǎn)工藝生產(chǎn)維生素C，解決了維生素C 懸浮液沉降的問題，減少了熱敏性維生素C 的氧化問題，合理的二次蒸汽使用及合適的真空系統(tǒng)提高了蒸汽的利用率，降低了蒸汽消耗。同時指出，在清潔生產(chǎn)方面，連續(xù)結(jié)晶工藝為調(diào)整粒度和循環(huán)母液量，優(yōu)化蒸汽循環(huán)系統(tǒng)提供了較大改進空間。

目前，國際制藥工業(yè)中的連續(xù)結(jié)晶設(shè)計模型主要有兩種：MSMPR（mixed suspension mixed product removal）和PFR（plug flow reactors）[29]。采用MSMPR 模型（圖8）設(shè)計的結(jié)晶裝置的優(yōu)勢在于溫度易控，維修費用低，維修操作簡易，系統(tǒng)替換操作簡單，其劣勢為產(chǎn)品粒度范圍較寬。需要指出的是，通過采用多級結(jié)晶器串聯(lián)結(jié)晶，可使粒度分布變窄，因此在設(shè)備成本允許的情況下，也可實現(xiàn)粒度控制。采用MSMPR 模型設(shè)計的維生素C 連續(xù)結(jié)晶過程國外已開展了相關(guān)研究（圖9）[30-31]，在連續(xù)結(jié)晶動力學方面有所進展，停留時間900 s 即可達到平均粒度0.218 mm，生產(chǎn)周期的縮短帶來的能耗物耗的下降十分明顯。

相對于MSMPR，采用PFR 模型（圖10）設(shè)計的連續(xù)結(jié)晶裝置，其優(yōu)勢在于更高的效能，設(shè)備故障率低，可長時間運行，劣勢為溫控困難，維修費用高，設(shè)備復(fù)雜，存在堵管問題。

隨著對清潔生產(chǎn)要求的提高，連續(xù)制造工藝會得到推廣，連續(xù)結(jié)晶技術(shù)也會隨之受到重視。同時也應(yīng)看到，設(shè)備的堵管問題不容忽視，堵管的預(yù)防與疏通技術(shù)有待攻關(guān)。制藥工業(yè)中的連續(xù)結(jié)晶設(shè)計，目前尚無可靠的軟件模型輔助過程模擬設(shè)計。在這些挑戰(zhàn)被逐一攻克后，連續(xù)結(jié)晶在制藥領(lǐng)域的優(yōu)勢會日益明顯。

圖8 兩級溶析冷卻連續(xù)結(jié)晶MSMPR 流程Fig.8 An example of two-stage antisolvent/cooling crystallization MSMPR cascade

圖9 維生素C 的MSMPR 連續(xù)結(jié)晶裝置流程Fig.9 Scheme of laboratory DT MSMPR crystallizer system for continuous mass crystallization of vitamin C

圖10 多級溶析連續(xù)結(jié)晶PFR 流程Fig.10 Schematic process flow diagram of continuous crystallization system with multistage antisolvent addition

4 智能設(shè)備

傳統(tǒng)結(jié)晶設(shè)備往往在多方面考慮不足：在設(shè)備外形設(shè)計上，對晶漿流體力學研究不足，結(jié)晶釜及攪拌槳器型過于簡單，降低甚至破壞結(jié)晶的成核與生長，導(dǎo)致在晶體工程、連續(xù)制造方面的一系列問題，廢料廢液隨之而來；設(shè)備功能單一導(dǎo)致操作單元過多，物耗能耗增加；設(shè)備體積較小，一味通過重復(fù)增加生產(chǎn)線來增加產(chǎn)量，生產(chǎn)資源缺乏有效整合導(dǎo)致浪費，不利于清潔生產(chǎn)。因此，研發(fā)智能高效清潔的現(xiàn)代化結(jié)晶設(shè)備，是實現(xiàn)綠色結(jié)晶、晶體工程和連續(xù)結(jié)晶的基礎(chǔ)與保障。

4.1 現(xiàn)代結(jié)晶器設(shè)計

結(jié)晶器的主要部分為攪拌槳和結(jié)晶器型。圓盤渦輪槳是典型的徑流攪拌槳，其加工較為簡單，是化工領(lǐng)域經(jīng)常使用的傳統(tǒng)槳型，但長期的應(yīng)用與研究發(fā)現(xiàn)，徑流式槳能耗高、噪聲大、剪切力過強和設(shè)備大型化困難[32]。傳統(tǒng)的結(jié)晶器外形簡單，無法配合晶漿流場。以上諸因素導(dǎo)致結(jié)晶過程中容易產(chǎn)生結(jié)壁，需要定時停車清洗，產(chǎn)生額外產(chǎn)品廢渣，頻繁開停車導(dǎo)致物耗能耗升高。

軸流式攪拌槳葉輪產(chǎn)生的流體流動基本軌跡是沿攪拌軸的方向，平行于攪拌軸。這類葉輪產(chǎn)生的流型使軸向有很大的排出流量，所以液體的循環(huán)性能較好，剪切作用較小，適用于結(jié)晶過程[32]。國內(nèi)對軸流槳研究起步較晚，從20 世紀80年代后期開始，不僅對軸流槳的結(jié)構(gòu)（CBY 槳、LA 槳、MT槳、JH 槳等）進行開發(fā)，同時對其流場特征、動力學特性、泵送能力、循環(huán)時間分布等進行基礎(chǔ)研究和探討。張鎖龍等[33]對45°折葉槳、推進槳和JH型軸流槳的性能進行了比較。華東理工大學聯(lián)合化學反應(yīng)工程研究所研究了槳徑大小、有無擋板、槳葉位置、通氣等因素對攪拌性能的影響[34-35]。趙學明等[36]利用磁粒子流動跟蹤法測定了軸流式攪拌釜內(nèi)的循環(huán)時間分布。這些研究成果為軸流槳的設(shè)計和應(yīng)用提供了參考。

為配合整體的晶漿流體特性，結(jié)晶釜外形設(shè)計也尤為關(guān)鍵。以結(jié)晶釜底設(shè)計為例，天津大學在結(jié)晶器設(shè)計實踐中發(fā)現(xiàn)，圓弧式釜底并不利于軸向流動。W 形釜底設(shè)計，有利于配合軸流式攪拌槳，對晶體的成核與生長起到綜合的提升效果。

4.2 設(shè)備集成化

天津大學的郝紅勛、王福軍[37-38]對地塞米松磷酸鈉結(jié)晶工藝進行了研發(fā)，提出反應(yīng)-溶析耦合結(jié)晶新工藝，代替原工藝的兩釜操作（圖11），在一個結(jié)晶釜中進行反應(yīng)和溶析兩個過程，實現(xiàn)設(shè)備集成（圖12）。在結(jié)晶熱力學、介穩(wěn)區(qū)、動力學以及參考實驗室小試研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過分析建立了地塞米松磷酸鈉反應(yīng)-溶析結(jié)晶的經(jīng)驗優(yōu)化操作時間表；完成了新結(jié)晶過程的年產(chǎn)60 t 規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)線的設(shè)計和實施。結(jié)果表明：新工藝產(chǎn)品質(zhì)量顯著優(yōu)于原工藝產(chǎn)品，產(chǎn)品外觀為白色柱狀晶體，晶形完美，產(chǎn)品主粒度大，粒度分布均勻，產(chǎn)品含量達到99%以上，質(zhì)量指標完全符合EPⅣ版國際先進藥典，達到了國際先進水平；結(jié)晶過程收率較原工藝平均提高了2.24%。產(chǎn)品殘留水分下降50%，殘留乙醇下降90%，并完全避免甲醇殘留。結(jié)晶設(shè)備的集成化對該藥品的清潔生產(chǎn)起到了可觀效果。

圖11 地塞米松原工藝裝置Fig.11 Scheme of dexamethasone crystallization

圖12 地塞米松耦合結(jié)晶裝置簡圖及實際照片F(xiàn)ig.12 Scheme and actual device of dexamethasone integration crystallization

天津大學的楊志勇發(fā)明的“五合一”集成結(jié)晶裝置[39]將濃縮、真空（冷卻）結(jié)晶、真空（加壓）抽濾、洗滌、干燥等數(shù)個單元操作串聯(lián)在同一臺裝置內(nèi)完成。減少了設(shè)備投資、占地面積，杜絕了危毒物質(zhì)的跑冒滴漏現(xiàn)象，縮短了生產(chǎn)操作周期，提高了收率和產(chǎn)品質(zhì)量。

4.3 大型化設(shè)備及一器多用

制藥工業(yè)中的結(jié)晶器一般在1～10 m3，提高產(chǎn)量以重復(fù)增加生產(chǎn)線的方式為主。而目前國內(nèi)單個結(jié)晶器已經(jīng)可以做到100 m3左右的體積，在保證晶體質(zhì)量的前提下，通過采用大型化結(jié)晶設(shè)備提高產(chǎn)量，可降低跑冒滴漏風險，節(jié)省大量配套儀器設(shè)備，更具有整合、節(jié)省資源優(yōu)勢。此外，在結(jié)晶器設(shè)計方面，應(yīng)注重設(shè)計的通用性，可綜合考慮工段特點，采取一器多用的方式來減低成本，優(yōu)化工段。

5 結(jié) 論

清潔生產(chǎn)是制藥工業(yè)未來的發(fā)展方向，國內(nèi)制藥結(jié)晶技術(shù)相對落后，在結(jié)晶工藝方面，有毒溶劑添加較多，工藝流程煩瑣，較差的晶體產(chǎn)品特性導(dǎo)致后續(xù)工藝復(fù)雜度和生產(chǎn)成本上升，晶體殘留溶劑過多導(dǎo)致VOC 揮發(fā)嚴重，設(shè)備落后使能耗物耗、廢料廢渣增多。針對以上問題，從4 個方面討論并總結(jié)了制藥結(jié)晶中的清潔生產(chǎn)的手段和發(fā)展方向：發(fā)展綠色結(jié)晶工藝，在篩選使用綠色高效溶劑的基礎(chǔ)上，做到單一、減量化使用，提高單程結(jié)晶收率，間接降低三廢排放，結(jié)晶母液和副產(chǎn)品再利用和資源化；通過晶體工程學優(yōu)化晶體產(chǎn)品的形貌和界面特性，使過濾、洗滌、干燥、壓片環(huán)節(jié)大幅簡化，避免溶劑化合物的形成，從而避免干燥過程中的溶劑揮發(fā)造成污染；優(yōu)化升級連續(xù)制造過程，研發(fā)連續(xù)結(jié)晶工藝，整體提升結(jié)晶質(zhì)量，減輕排污壓力；設(shè)計智能化的結(jié)晶設(shè)備，配合升級工藝，實現(xiàn)流體力學優(yōu)化和設(shè)備集成化。

面向清潔生產(chǎn)需求，現(xiàn)代制藥結(jié)晶技術(shù)仍然面臨許多挑戰(zhàn)，如溶劑篩選的理性設(shè)計、藥物晶體工程學、連續(xù)結(jié)晶技術(shù)、過程分析和模擬技術(shù)、大型結(jié)晶設(shè)備設(shè)計與控制等，還有待科研工作者開拓產(chǎn)學研合作平臺積極開展研究，以促進現(xiàn)代制藥結(jié)晶技術(shù)面向清潔生產(chǎn)的要求快速發(fā)展。

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