楊文韜，吳曉玲，張培東南方醫(yī)科大學，廣東 廣州 50000；南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院心內科，廣東 廣州 508

生活水平的提高和生活方式的改變使糖尿病患者日趨增多，糖尿?。―M）已被指南定義為冠心病的“等危癥”。這兩種疾病不僅發(fā)病人群相似，而且病理機制存在諸多交集。目前，對冠心病手術治療采取最普遍的治療措施是冠脈介入治療（PCI），術后血供重新恢復，但卻不能解決引起冠脈粥樣硬化的危險因素，仍有近10%出現(xiàn)再次狹窄的情況［1］。因此，研究支架植入術后再狹窄病理生理反應引起的成為研究熱點之一。有研究表明：冠心病合并糖尿病患者治療后其冠狀動脈再閉塞率約為無糖尿病患者的2倍［2］。探究糖尿病合并冠心病PCI術后再狹窄的相關因素，可以為這類型的群體在治療策略上提供一定的幫助。

1 糖尿病合PCI術后再狹窄機制

1.1 內皮功能障礙

對于冠心病合并DM患者，伴發(fā)的高血糖,高血脂，高胰島素血癥和炎癥反應會損傷內皮并使其修復功能減退，內皮下膠原組織長時間暴露引起一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI-2）等內皮源性血管舒張因子生成減少，活性降低，導致血管收縮，管腔狹窄。內皮也是凝血纖溶的調節(jié)中心，損傷使內皮的抗凝功能轉變成促凝，激活內源和外源的凝血途徑，凝血酶大量生成，參與動脈粥樣硬化［3］。

1.2 平滑肌增生

目前2型糖尿病的主要病因為胰島素抵抗（IR），而IR常伴有高胰島素血癥，胰島素是促細胞分裂因素，可促進血管平滑肌細胞的活化，并刺激動脈粥樣硬化相關細胞因子加速血管平滑肌細胞增生和動脈中層向內膜的遷移，逐漸形成新的內膜，使管腔變窄［4］。

1.3 凝血系統(tǒng)異常

IR患者血液中的血小板在高胰島素血癥情況下被激活成“糖尿病血小板［5］”，其表面高表達的GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa使凝血功能失調，血管性血友病因子、血小板、纖維蛋白原反應異常，同時其凝血因子、血栓素A2（TXA2）增加，易致血栓的形成［6］。

1.4 纖溶系統(tǒng)異常

在胰島素及其前體物質同時作用下，血管壁和內皮細胞中纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）合成增加，在動脈硬化病灶和正常動脈的水平均升高，尤其在已有心血管病變基礎上升高明顯，纖維蛋白溶解減少，使內源性纖溶系統(tǒng)活性減弱，血栓溶解減少，引起糖尿病患者的血液高凝狀態(tài)，導致發(fā)生急性心血管事件的風險增高［7］。

1.5 生長因子表達增加

糖尿病患者的各項生長因子如胰島素樣生長因子，血小板源性生長因子，纖維母細胞生長因子，內皮源性血管松弛因子，轉移生長因子以及內皮素的產生增多,這些生長因子可促進平滑肌細胞的增殖和遷移,加速再狹窄的病理過程［3］。

1.6 膠原與纖維連接蛋白合成增加

冠心病合并糖尿病患者，細胞外基質基因合成與轉移增加，導致大量Ⅳ型膠原與纖維連接蛋白合成，增多的細胞外基質可誘導血小板聚集反應增強［8］。

1.7 免疫細胞異常

高糖代謝產物、高胰島素血癥、高脂血癥可促進單核細胞和淋巴細胞的趨化。單核細胞和淋巴細胞的局部增多既加快細胞外基質合成，也加劇血管內皮損傷，促進平滑肌細胞的增殖，使舒/縮血管比例失調，進而引起血管收縮，管腔變窄[3]。

2 糖尿病合PCI術后再狹窄危險因素

2.1 患者因素

2.1.1 性別 曾有多項研究表明，男性的冠心病絕對風險更高。但近期一項研究表明女性糖尿病患者發(fā)生冠心病的風險比男性高44%。且在此之前，一項小規(guī)模的Meta分析曾發(fā)現(xiàn)，女性糖尿病患者的心血管死亡風險比男性升高46%，這可能與心血管危險因素的性別差異、糖尿病前期心血管風險的慢性升高、以及體脂的性別差異有關［9］。

2.1.2 吸煙 有研究表明，吸煙是支架內再狹窄的最危險因素［10］。針對合并糖尿病的冠心病患者，Akiko等［11］人研究發(fā)現(xiàn)，吸煙人群的胰島素分泌障礙的危險性相對不吸煙人群提高了近2倍。從而增加合并糖尿病的冠心病患者PCI術后再狹窄風險。另外吸煙促進血小板聚集的同時減弱了纖維蛋白溶解的能力，同時影響血管內皮細胞功能，從而加速動脈硬化的進程［3］。而戒煙后患者可逆向通過以上原理使再狹窄率降低。

2.1.3 血壓 糖尿病合并冠心病再狹窄的關鍵是內皮的損傷。當血壓過高時，會對動脈壁內膜或粥樣硬化斑塊表面產生較大切應力從而造成損傷，亦導致內皮損傷，雙重危險因素導致冠脈狹窄率也隨之升高。世界衛(wèi)生組織報道，在糖尿病患者中約有20%～40%患者合并高血壓，其患病率是健康人群的4～5倍。ADA及IDF指南均要求糖尿病人群的血壓應該控制在<130/80 mmHg。UKPDS研究證實，收縮壓下降10 mmHg，心血管疾病發(fā)生的危險性下降15%。

2.1.4 血糖 葡萄糖的直接毒性作用使內皮細胞復制減少，修復能力下降；血糖的持續(xù)升高使患者長期處于高粘滯狀態(tài)；糖基化終末產物的產生會導致粥樣斑塊大量形成，還可通過升高血管內皮特異的第Ⅷ因子相關抗原和血管內皮生長因子引起血管內皮損傷，促進血管增生，導致再狹窄。另外，植入支架時會產生代償性高胰島素血癥及應激性高血糖狀態(tài)，血糖升高增加血液黏度，促進血栓形成。由于血糖具有波動性，糖化血紅蛋白可反映較長時間內血糖總體水平因此是預測冠狀動脈支架置入后再狹窄的指標之一［12］。對于糖化血紅蛋白<6.5%的糖尿病患者而言，MACE發(fā)生率未見顯著增加，可見糖尿病對冠狀動脈PCI術長期預后的影響與長期血糖達標有關［13］。另外，糖尿病患者糖化血紅蛋白越高則斑塊負荷、新生內膜面積越大，再狹窄率越高，這點對于非糖尿病患者也適用［14］。

2.1.5 血脂 糖尿病患者的高脂血癥主要表現(xiàn)為高TG和低HDL-C。高血脂血癥既是IR的因，也是果。IR一方面降低了對脂肪分解的抑制能力，另一方面加快肝臟轉錄游離脂肪酸合成酶以及微粒體三酰甘油轉運蛋白，血中增加的游離脂肪酸增可以在肝臟再酯化，形成甘油三酯進入血液；脂質合成增加也會促進血管內膜平滑肌細胞增殖；而當糖尿病合并冠心病患者發(fā)生中重度狹窄時的Lp（a）顯著高于單純糖尿病組，因此Lp（a）可用于評價冠脈嚴重病變［15］。血脂升高，還可并發(fā)高炎癥反應和凝血功能異常，導致再狹窄的發(fā)生。

2.1.6 尿酸 高尿酸血癥是IR的標志之一，也是支架內再狹窄的獨立危險因素。糖尿病合并冠心病患者血清尿酸平均水平高于正常人群。高尿酸血癥可導致尿酸鹽結晶沉積于血管內膜，直接對內膜造成損傷，可影響支架內血管內膜修復，促進血小板的粘附和聚集導致再狹窄［16］。

2.1.7 炎癥指標 糖尿病和冠心病均屬于慢性、亞臨床炎癥反應性疾病，二者同時存在時C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、可溶性細胞內黏附分子1（sICAM-1）、PAI-1等炎癥因子比例更高［18］。另外，高同型半胱氨酸血癥（Hcy）也是2型糖尿病患者合并冠心病患者的獨立的危險因素。Hcy可直接損傷內皮，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，促進血栓形成及再狹窄。雖然炎癥反應是PCI術后的必然結果，但當炎癥反應持續(xù)或反復發(fā)生才會導致再狹窄發(fā)生率增加［19］。因此，糖尿病合并冠心病患者的長期慢性高炎癥環(huán)境必導致再狹窄風險升高。

2.1.8 凝血指標 糖尿病合并冠心病患者凝血有以下特點：（1）在內皮損傷狀況下，凝血因子如組織因子（TF）水平、凝血因子Ⅴ（FⅤ）和凝血因子Ⅷ（FⅧ）活性顯著高于健康對照組和單純糖尿病組（P<0.001）［20］，而且在支架植入的刺激下更易形成血栓；（2）活化的“糖尿病血小板”釋放5-HT和TXA2，不僅能進一步募集血小板，還能起收縮血管的作用，會促進支架內再狹窄的進程；（3）糖尿病患者較健康患者的AT-Ⅲ明顯減少，凝血酶時間（TT）明顯延長，內皮損傷也會直接導致AT-Ⅲ的生成障礙［21］；（4）D-二聚體是活動性血栓的特異性標志物，糖尿病合并冠心病組組血漿D-二聚體明顯高于健康對照組［22］。

2.1.9 腎功能 糖尿病微血管病變以腎損害最為常見。當冠心病患者合并糖尿病腎病，則提示預后不佳。CRS發(fā)現(xiàn)“在校正了其他常見的心血管危險因素后，肌酐清除率<40 ml/min仍然是一重要的獨立危險因子”［23］。研究表明，糖尿病合并伴冠心病組血漿肌酐水平越高，冠脈病變程度越嚴重，二者水平呈正相關。另外，隨機尿微量白蛋白/尿肌酐（UACR）也是腎損害的評估指標之一。冠心病支架植入術時所用的造影劑也可能對腎臟造成損傷，國外研究顯示冠心病的介入治療后腎功能損害發(fā)病率在11%左右，高?；颊撸òê喜⑻悄虿。┥踔粮哌_30%～40%［24］。造影劑造成的腎損害又反作用于冠脈，增加了植入支架的冠脈再狹率。

2.2 PCI手術相關因素

2.2.1 病變血管長度 有研究表示，冠心病合并糖尿病患者病變長度長，呈彌漫性分布，累及全壁，易形成更加僵硬、鈣化嚴重的大斑塊；病變處常伴有血管扭曲、成角等，降低血管的的順應性，導致術后血管內膜修復受影響［25］。另外，病變長，所需放置的支架個數(shù)亦增加，再狹窄風險也增加。

2.2.2 病變血管直徑 糖尿病患者血管內徑常彌漫性狹窄，整體血管較細小；另外血管側支循環(huán)建立較差，提高了患者支架內再狹窄的風險。亦有研究表明，而糖尿病患者直徑2.5 mm以下的血管植入支架后再狹窄率明顯增高［26］。

2.2.3 病變部位和病變血管數(shù) 糖尿病合并冠心病患者更容易發(fā)生左主干及右冠開口病變，遠端閉塞率高，分叉病變多見，累及多支（2支以上），這可能與糖尿病患者機體的脂質代謝、凝血系統(tǒng)異常、內皮功能障礙及血管炎癥等機制有關［27］。

2.2.4 再狹窄類型 合并糖尿病患者病變多數(shù)為彌漫型，既再狹窄的長度>10 mm，但再狹窄大多在支架內。這可能與其病變長度相關。另外，有研究結果提示雷帕霉素洗脫支架（SES）置入術后易發(fā)生局灶性再狹窄,而紫杉醇洗脫支架（PES）置入術后更多發(fā)生非局灶性再狹窄，但兩種藥物涂層支架大多數(shù)局灶性再狹窄均發(fā)生于支架的近段邊緣。

2.3 糖尿病PCI再狹窄防治策略

2.3.1 支架植入方式 臨床上，需根據(jù)位冠心病合并糖尿病的患者病變的特點選擇合適的支架植入方式。不能耐受長期雙聯(lián)抗血小板治療的患者慎用藥物支架；癌癥晚期可用金屬裸支架；多支復雜病變的高齡患者應主要處理影響癥狀明顯的血管，這樣可提高手術的成功率，減少X線曝光時間及造影劑劑量，避免腎損傷。合適的支架植入方式可減少糖尿病PCI術中的風險、術后并發(fā)癥、以及二次血運重建率。

2.3.2 支架類型選擇 近年來，藥物洗脫支架的廣泛應用，使再狹窄的發(fā)生率降至8%［28］。藥物通過洗脫方式自聚合物涂層有控制地釋放至血管壁組織發(fā)揮作用。目前主要的藥物涂層支架(DES)所載藥物為雷帕霉素及其衍生物和紫杉醇［29］，有研究認為第一代DES和第二代DES安全性相似［30］。至于SES和PES效果的優(yōu)劣一直存在爭議，兩者皆具有抗血管內膜增生的作用，但作用機制略有不同，雷帕霉素抑制血管平滑肌遷移的作用較紫杉醇強，促進細胞凋亡的作用較紫杉醇弱；雷帕霉素均勻分布在整個血管壁，紫杉醇則主要分布在血管外膜，因此認為SES防再狹窄效果更好［31］。此結果對于糖尿病患者同樣適用［32］。

2.3.3 糖尿病治療用藥 有研究指出二甲雙胍與格列吡嗪降糖效果基本一致，但對于2型糖尿病合并冠心病患者，二甲雙胍組比格列吡嗪組MACE發(fā)生風險降低46%，在預防MACE上效果更佳［33］。那格列奈與阿卡波糖均可有效降低糖尿病患者餐后血糖水平及糖化血紅蛋白水平，而阿卡波糖具有獨立于降糖作用之外的抗炎作用［34］。吡格列酮除降糖外還可發(fā)揮降低血漿瘦素［35］、C反應蛋白等機制改善IR，理論上有一定的心血管保護作用，但其增加膀胱癌幾率尚無定論。同為胰島素增敏劑的羅格列酮，有增加MACE風險的可能，近年來歐美等地已不再作為糖尿病常規(guī)用藥。但近年來有研究表明，冠心病合并糖尿病患者應用羅格列酮治療對缺血性心血管事件無明顯影響，但能增加充血性心血管事件風險［36］?？傮w而言，目前常用口服藥類僅二甲雙胍和阿卡波糖有循證學上保護心血管優(yōu)勢，噻唑烷二酮類胰島素增敏劑因其副作用備受爭議，而促泌劑效果欠佳。胰島素能一定程度上保護胰島細胞功能。20世紀90年代著名的DIGAMI-1試驗認為：在減少心血管事件風險方面，胰島素治療劣于口服藥。但20年后的今天，隨訪結果卻截然相反，2型糖尿病合并急性心肌梗死患者早期接受胰島素強化治療組比傳統(tǒng)常規(guī)降糖治療組遠期生存率更高，平均生存時間高2.3年，而其中絕大部分死亡來源于再發(fā)的心血管疾?。?7］。又有研究表明胰島素強化治療可升高非糖尿病AMI患者血清脂聯(lián)素水平,同時降低IL-6和CRP等炎癥因子水平，降低支架再狹窄［38］。因此胰島素強化治療除降糖外還通過多效機制發(fā)揮心血管保護作用。但目前是否必須強化降糖看法頗具爭議。而最新一項研究則認為長期的強化降糖負擔大于獲益，帶來的體重增加、低血糖或胃腸道副作用等風險降低患者生活質量［39］。但無論是否強化降糖，積極控制血糖是大部分研究所支持的，其減少再狹窄的作用也是肯定的，而具體治療則需要更多的個體化設定。

2.3.4 心血管治療用藥 近期，美國預防、檢測、評估和治療高血壓委員會JNC8專家組成員發(fā)布了報告《2014成人高血壓管理指南》提出，糖尿病患者首選噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB或CCB降壓。不再建議β受體拮抗劑用于一線治療。另外，既往其它指南建議將ACEI或ARB作為糖尿病患者的首選降壓藥物，而此次JNC8專家組深入分析后，并不認為糖尿病患者首選RAS阻斷劑治療的臨床療效明顯優(yōu)于另外2類藥物。

2.3.5 血脂方面用藥 中華醫(yī)學會糖尿病學分會最新頒布的《2013年中國2型糖尿病防治指南》推薦更積極的他汀治療，對于冠心病合并糖尿病患者，LDL-C目標值為<1.8 mmol/L。2013美國ACC/AHA的《降低成人ASCVD膽固醇治療指南》指出，40～75歲的糖尿病人群，無論有無心腦血管病史，指南推薦使用中等～高強度他汀治療，即達到LDL-C降低30%～50%（中強度）和LDL-C降幅≥50%（高強度）的日劑量。有研究表明，他汀類藥物除降脂外還有抗炎及改善ACS預后的作用，且在調脂前已經(jīng)發(fā)揮抑制炎癥效應的作用；強化他汀組作用顯著強于常規(guī)降脂組［40］。在糖尿病合并冠心病人群中，目前不認為在他汀類的基礎上聯(lián)合使用其它降低TG或升高HDL-C的調脂藥可降低MACE風險。

2.3.6 抗血小板治療 目前國際上多推薦使用阿司匹林為糖尿病合并冠心病的一級和二級預防，而氯吡格雷多用于二級預防，與阿司匹林聯(lián)合用于一級預防會增加出血概率。CAPRIE實驗先指出對于糖尿病合并冠心病患者二級預防，氯吡格雷比阿司匹林受益更大。隨后的CURE研究，PCI-CURE研究，CREDO研究等均提示糖尿病合并冠心病PCI術后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療可以明顯降低心血管事件發(fā)生率。但并非每位患者都能耐受目前臨床主流的雙抗治療，部分患者可能出現(xiàn)抵抗現(xiàn)象。有實驗指出，DM組與非DM組的阿司匹林抵抗無顯著差異，而DM組的氯吡格雷抵抗患者明顯多于非DM組。因此糖尿病合并冠心病患者在使用氯吡格雷前應盡可能地誘導測定血小板聚集率［41］。另一方面美國CREST試驗表明，西洛他唑可使PCI術后6個月支架內再狹窄發(fā)生率顯著降低，且這種益處可擴展到糖尿病亞組。國內也有研究表明，三聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）可有效減少冠心病合并糖尿病患者術后再狹窄的發(fā)生并可遠期獲益，尤其針對病情嚴重糖尿病患者。西洛他唑不良反應低，聯(lián)合雙抗使用可在不增加出血風險的基礎上可改善患者不耐受傳統(tǒng)雙抗血小板藥物的現(xiàn)象［42］。PLATO研究表明，新型抗血小板藥物替格瑞洛較氯吡格雷進一步減少心血管事件［43］。

3 結語

糖尿病是冠心病的獨立危險因素。冠心病合并糖尿病患者的動脈粥樣硬化病變復雜、嚴重，預后差。PCI術后仍可發(fā)生以糖代謝為中心的全身代謝紊亂，如高血糖、高糖化血紅蛋白、高血脂（高TG、低HDL-C、高Lp（a））、高尿酸血癥、異常凝血指標、慢性炎癥反應、腎功不全等，通過影響內皮功能、平滑肌增生等機制導致高再狹窄率。慶幸的是，隨著手術方式的改進，新型材料支架和藥物的應用等，PCI術后支架再狹窄率已經(jīng)明顯下降。因此在選擇血運重建策略時，我們應術前綜合評估，術中選擇合適手術策略，術后積極控制血糖、強化抗栓、降脂治療及有效控制血壓等，最優(yōu)化的治療降低再狹窄率。需要強調的是，胰島素抵抗的持續(xù)發(fā)展可繼發(fā)高血壓、高血脂、高凝、高炎癥指標等一系列代謝異常，提高了后期的治療難度，病人預后也更不理想。因此我們不應該僅注重疾病的治療，更應該提高對控制發(fā)病危險因素的重視，“標本兼治”，從而全面改善冠心病合并糖尿病患者PCI后的臨床預后。

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