高峰 宋楓 徐明

（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院結直腸肛門外科 甘肅蘭州 730050）

替吉奧（TS－1，S－1）是由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社最新研制的一種口服氟尿嘧啶類衍生物，由于其特殊的復合制劑性質(zhì)，可同時作用于5－FU代謝過程多個關鍵酶，使其在胃腸道腫瘤，特別是胃癌、胰腺癌、膽管癌等的治療中將發(fā)揮獨特優(yōu)勢，并被推薦為胃癌、胰腺癌的一線化療藥物。S－1是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按照 1∶0.4∶1的比例組成的復方制劑［1］。替加氟是5－FU前體藥物，口服吸收良好，在肝臟微粒中逐漸通過細胞色素P4502A6（CYP2A6）轉(zhuǎn)變?yōu)?－FU發(fā)揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶是一種具有高活性的可逆性的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）抑制劑，能夠明顯抑制體內(nèi)DPD的活性，減緩5－FU的分解代謝，提高血漿和腫瘤組織內(nèi)的5－FU的濃度，從而延長有效藥物濃度的保持時間，降低5－FU的心臟毒副作用［2］。奧替拉西可抑制5－FU的磷酸化，口服給藥后選擇性地定位在胃腸道，降低5－FU對胃腸黏膜的毒性，而不影響抗腫瘤作用，從而減少其對胃腸道黏膜的損害和手足綜合征的發(fā)生。三種成份協(xié)同作用，使S－1能達到增加抗腫瘤作用、減少毒副反應的功效［3］。

由于S－1的主要成份是氟尿嘧啶類衍生物，對胃癌、胰腺癌和膽管癌等的作用已經(jīng)明確，所以它對于結直腸癌的化療效果也受到大家的重視和期待，最近的一些研究顯示了S－1對結直腸癌輔助治療的臨床效果［3、4］。

1 S－1在Ⅲ期結直腸癌輔助化療中的應用

Ⅲ期結直腸癌患者受益于輔助化療，而且推薦的輔助化療方案絕大多數(shù)是以5－FU為基礎的聯(lián)合化療方案，這就為S－1應用于Ⅲ期結直腸癌輔助化療提供了理論依據(jù)。日本的一項大型系列多中心研究（ACTS－CC）證實了S－1對Ⅲ期結直腸癌輔助化療的安全性和有效性。本研究共納入經(jīng)根治性手術治療的1504例Ⅲ期結直腸癌患者，設計將S－1單藥與替加氟 ／亞葉酸鈣（UFT／LV）進行隨機對照分析，S－1組756例、UFT／LV組748例。S－1組給藥方案為每天 80mg、100mg 或 120mg，第 1~28d，每 42d 一個療程，共4個療程；UFT／LV方案為UFT 300mg／m2／d，LV 75mg／d， 第 1－28d，每 35d 一個療程，共5個療程。研究人員首先于2012年報道了兩種方案輔助治療Ⅲ期結直腸癌的安全性和患者依從性對比結果，S－1組完成率為77%，UFT／L V組為73%；不良事件的總發(fā)生率S－1組為80%，UFT／LV組發(fā)生率為74%，3級不良事件的發(fā)生率S－1組為16%，UFT／LV 組為 14%；統(tǒng)計分析 P值大于 0.05，結論認為兩組輔助化療方案對結直腸癌具有同樣的依從性和安全性［5］。2014年該組研究人員進一步報道兩組患者的 3年 DFS分別為 S－1組為 75.5%、UFT／LV組 72.5%（非劣性分層 log－rank 檢驗，P ＜0.001），證明了S－1單藥方案一線輔助治療Ⅲ期結直腸癌相對于 UFT／LV 方案的非劣效性［6］。

2 S－1在晚期結直腸癌化療中的應用

Meta分析顯示作為氟尿嘧啶類藥物，S－1聯(lián)合奧沙利鉑或伊利替康對晚期結直腸癌同樣具有明顯療效［4］。來自韓國的一項注冊為NCT00677443的隨機、非劣效性Ⅲ期臨床研究，對照了S－1加奧沙利鉑（SOX）與卡培他濱加奧沙利鉑（XELOX）一線治療mCRC的療效。共入組患者340例，其中SOX組168例，XELOX組172例，方案為 SOX組 S－140mg／m2， 每d分 2次口服，d1－14，XELOX 組為卡培他濱1000mg／m2，每 d 分 2次口服，d1－14，各組第一 d 均給予奧沙利鉑130mg／m靜滴，3周為一個療程。 結果 顯示SOX組療效明顯優(yōu)于XELOX組，表現(xiàn)在PFS 分別為 8.5m vs6.7m （P ＜0.001）， 客觀緩減率（ORR）分別為 47.1%vs 35.5%（P=0.029）［7］。另一項由日本開展的標記為FIRIS的Ⅲ期研究，對比了S－1聯(lián)合伊立替康（IRIS）方案和5－FU聯(lián)合亞葉酸鈣、伊立替康（FOLFIRI）方案治療mCRC的臨床效果，共入組426例需要進行二線化療的mCRC患者，每組各213例；IRIS組為伊立替康125mg／m2靜脈滴注，d1、d15，S－140～60mg／d，分 2次口服，d1～d14，4周重復；FOLFIRI組為第一天亞葉酸鈣200mg／m2靜滴、伊立替康 150mg／m2靜滴、5－FU400mg／m2靜脈推注，然后5－FU2400mg／m2靜脈滴注，持續(xù)46h，2周重復。 結果 顯示中位 PFS 分別為 5.8m vs 5.1m（P=0.039），中位 OS 分別為 17.8m vs 11.5m；中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為 52.1%和 36.2%（P=0.0012）， 腹瀉的發(fā)生率分別為 20.5%和 4.7%（P ＜0.0001）。 結果 是IRIS方案治療mCRC的療效非劣于FOLRIRI方案。進一步進行亞組分析，結果提示如果患者既往接受過含奧沙利鉑的化療方案，二線應用IRIS將有更多獲益（P=0.04），推薦將IRIS作為mCRC 的二線化療方案［8］。Kusaba 等［9］應用伊利替康加S－1對42例晚期結直腸癌進行3周重復的方案治療，結果有效率為55.0%；中位PFS和中位生存時間分別為6.7和21個月，沒有治療相關性死亡。作者認為伊立替康和S－1每3周重復方案對未經(jīng)治療的晚期結直腸癌有效。Komori等［10］對一名異時性不可切除性結腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，首先應用FOLFOX4方案進行化療，兩個周期之后由于出現(xiàn)嚴重過敏性反應。改用伊立替康加S－1進行治療，患者表現(xiàn)了良好的耐受性，3個療程后出現(xiàn)局部治療反應。 結果 成功的進行了肝臟的右三段切除術，隨訪3年無復發(fā)。作者認為，對于靜脈注射5－FU出現(xiàn)嚴重過敏反應者，可以成功的用S－1進行替代。

S－1單藥口服對于mCRC患者亦顯示了較好的療效和較低的毒副反應。Shibahara等［11］對比研究S－1單藥和口服替加氟和與甲酰四氫葉酸（LV））治療mCRC的臨床效果，結果兩組有效率分別為11.8%和11.1%，中位生存時間分別為29月和12月，疾病進展和生存時間時間無統(tǒng)計學差異。作者認為S－1單藥與替加氟加亞葉酸鈣治療mCRC的療效和安全性相當［11］。 Lee 等［12］對于伊利替康和奧沙利鉑治療失敗的mCRC患者應用S－1單藥治療，結果認為S－1單藥二線或三線治療mCRC患者仍然有一定的效果，可以作為 FOLFOX，XELOX，F(xiàn)OLFIRI，XELOX 等方案治療失敗后的臨床選擇之一，而且患者具有良好的耐受性。

3 S－1單藥聯(lián)合放療對直腸癌患者新輔助治療效果

胡方寬等［13］對照研究了三維適形放療分別聯(lián)合S－1或卡培他濱對局部復發(fā)性直腸癌的療效與安全性，結果發(fā)現(xiàn)兩組治療有效率分別為73.3%（22／30）、71.4%（20／28），中位進展時間分別為 9.2和 8.2mo，中位生存時間分別為 16.9、17.2mo，兩組差異無統(tǒng)計學意義 （P ＞0.05）.；兩組主要不良反應均為骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹、放射性直腸炎，均可耐受，除卡培他濱組手足綜合征明顯高于S－1組外，其他不良反應的發(fā)生率在兩組差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。Su 等［14］進行了一項臨床試驗評價 S－1對比卡培他濱聯(lián)合放療在中老年晚期復發(fā)直腸癌的臨床療效和安全性，結果兩組患者療效相當，差異無統(tǒng)計學意義，但是卡培他濱組腹瀉和手足綜合癥的發(fā)生率明顯高于S－1組。另有研究將直腸癌行新輔助放化療的化療藥改為優(yōu)福啶和S－1，結果兩組療效無明顯差異［15］。

4 S－1與分子靶向藥物的聯(lián)合應用

一項在日本完成的注冊為SOFT的非劣效性Ⅲ期研究對比了mFOLFOX6聯(lián)合貝伐單抗和SOX聯(lián)合貝伐單抗方案治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌的效果，（具體方案）結果認為SOX聯(lián)合貝伐單抗與mFOLFOX6聯(lián)合貝伐單抗治療mCRC療效相當，可以作為亞洲人群 mCRC 的標準一線治療方案［16］。S－1聯(lián)合 CPT－11、貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌也顯示出了一定的效果，研究者認為IRIS加bevacizumabto是轉(zhuǎn)移性結直腸癌有前途的一線治療方案，嚴重不良反應的發(fā)生率較低，有望延長患者生存時間［17］。

許多研究顯示了S－1在結直腸癌輔助化療、新輔助放化療等具有較好的耐受性和有效性，并且與其它氟尿嘧啶類藥物相比具有更好的安全性等優(yōu)勢。但是由于該藥物應用于臨床的時間尚較短，其特殊的副作用及遠期療效仍應進一步觀察。

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