章瑞

(云南師范大學生命科學學院 云南昆明 650500)

衰老在生命的各個時期都是存在的,細胞的衰老會導致應激能力下降,增加疾病發(fā)生可能。研究表明,端粒是影響細胞衰老的各因素如遺傳、營養(yǎng)、社會環(huán)境和生活方式等的整合點。端粒在縮短到一定程度,可觸發(fā)某種信號使細胞開始衰老停止分裂,且隨年齡增長縮短程度增大,端粒的持續(xù)縮短甚至會產(chǎn)生細胞凋亡,故可作為衰老的生物指標。

1 端粒結構

端粒是線性染色體末端的核蛋白復合體結構,端粒 DNA序列高度保守,在維持染色體穩(wěn)定性中起重要作用。人類端粒由TTAGGG重復序列構成,長度大約2~15 kb,方向 5’→3’指向染色體末端。端粒在染色體末端形成T環(huán),防止染色體重排和末端融合,同時保護著編碼DNA序列,以防DNA在復制中丟失,在維持染色體穩(wěn)定性中起重要作用。染色體的不完全復制使得端粒隨著細胞的分裂而逐漸縮短,快速分裂細胞通過端粒酶合成端粒,以彌補端粒的消耗。端粒酶相關基因突變可導致端粒酶活性的降低和端?？s短,過短的端粒不再保護基因組穩(wěn)定性,將引起細胞的老化、凋亡或惡變。

2 精神壓力與端粒長度關系

精神壓力會加速生物衰老,雖然這個機制的發(fā)生還不是很清楚。研究表明,高的社會經(jīng)濟地位、家庭暴力、童年創(chuàng)傷等都與短的端粒長度有關。

2.1 社會經(jīng)濟地位與端粒長度關系

一項關于年齡在65歲的香港人的調查表明,男性的社會地位越高,端粒長度越短。通過對看護者的調查研究發(fā)現(xiàn),個體壓力易感性差異造成端粒水平差異,壓力易感人群有更短的端粒長度,消極悲觀的情緒與端粒長度負相關。

2.2 家庭暴力與端粒長度關系

經(jīng)歷過家庭暴力的女性端粒長度明顯縮短相比于沒有遭受家庭暴力的,長時間遭受虐待并在這種情況下養(yǎng)孩子是加速端?？s短的原因。家庭層面的施壓事件,例如親眼目睹家庭成員受傷,會影響孩子細胞內DNA。而孩子在生活中遇見的類似事件越多,他們的端粒就越短。研究還發(fā)現(xiàn),女孩比男孩更容易受到這些因素的影響。

2.3 童年創(chuàng)傷與端粒長度關系

越來越多的研究表明,幼年經(jīng)受的挫折和動蕩潦倒的家庭環(huán)境會對兒童的心理和生理帶來長期的消極影響,從而會對端粒長度造成顯著影響。相比于得到正常照顧的兒童,那些在孤兒院度過童年的兒童的端粒較短,且在孤兒院度過童年時間越長的兒童端粒長度越短。童年有過被虐待歷史的人,如創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)患者的端粒明顯的更短,其中生理上的傷害可能比精神上傷害在端?？s短的程度上影響更大。

3 飲食和生活方式與端粒長度關系

健康的飲食和生活方式與端粒長度正相關,飲食和生活方式的改變會影響外周血單核細胞的端粒酶活性,雖然如何改變端粒長度的機制還不清楚。葉酸、Ω-3脂肪酸、谷類纖維攝入和多種維生素的攝入利于端粒的維持;而端粒的縮短與過多攝入不飽和脂肪酸、過量食用加工后肉類、高同型半胱氨酸敗血癥以及肥胖有密切聯(lián)系。

3.1 葉酸與端粒長度關系

葉酸在維持DNA完整性和DNA甲基化上有重要作用,這兩個都影響端粒長度。葉酸是胸苷酸的合成前體,低的葉酸可用性會誘發(fā)尿嘧啶代替胸腺嘧啶錯誤的插入DNA。在葉酸含量不足的時候,在端粒序列上的胸腺嘧啶可能被尿嘧啶取代,導致DNA損傷。因此,低葉酸水平導致短的端?？赡苁怯捎贒NA損傷造成的。葉酸可用性也影響DNA 甲基化,因為其作用生成甲基供體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。低葉酸水平與基因組DNA低甲基化有關,葉酸補充劑能修飾DNA甲基化和調節(jié)表觀遺傳學調節(jié)基因的表達。當DNA缺失和組蛋白甲基化,端粒長度的表觀調節(jié)就會丟失,端粒長度就會延長。

3.2 VB12與端粒長度關系

用VB12補充劑獲得高劑量的VB12能延伸端粒長度。VB12有很強的抗氧化能力,并能免除活性氧清除劑谷胱甘肽的影響,從而減少氧化應激。來源于補充劑的超生理劑量的VB12能抑制一氧化氮合酶并可能減少炎癥。

3.3 VC和VE與端粒長度關系

VC和VE有助于延長端粒長度,因為它們具有抗氧化和抗炎作用,可保護端粒免受損傷。的抗氧化能力已得到廣泛認知。在VE存在的細胞治療中,由于維他命的清除作用有自由基的減少。這個過程會抑制端粒DNA 的氧化損傷也會導致端粒長度的縮短。VC對端粒長度的積極影響可能由于相同的活性氧清除機制。女性服用復合維生素與更長的端粒有關, 大約比不補充的女性長5%。當分析個體維生素的攝入,只有VC和VE與端粒長度有關。

3.4 鐵劑與端粒長度關系

在鐵補充劑使用者中發(fā)現(xiàn)更短的端?？赡苁且驗樽杂苫设F的能力和氧化應激的結果。鐵對細胞代謝有重要作用,但由于它可以產(chǎn)生自由氧,具有潛在毒性作用,當各種原因使鐵在體內過度沉積,鐵過載可通過氧化應激反應損傷心臟、肝臟等重要組織器官。

3.5 Ω-3脂肪酸與端粒長度關系

Ω-3脂肪酸引起的抗炎癥和抗氧化性能變化能減少細胞失誤和DNA氧化損傷,從而可以降低端?？s短。研究歐米茄-3脂肪酸的基線水平(二十二碳六烯酸 [ DHA]及二十碳五烯酸 [EPA])與端粒長度的變化之間的關系,發(fā)現(xiàn)DHA+EPA水平處于最低的四分之一的個人會經(jīng)歷最快速的端粒縮短,而DHA+EPA水平處于最高的四分之一的個人,其端?？s短的速率則是最慢的。對冠心病患者來說,那些具有較高歐米茄-3脂肪酸血濃度者,其端粒長度縮短的相關比率也較低,攝取具有高含量海產(chǎn)歐米茄-3脂肪酸食物的人在罹患心血管疾病之后的存活率會增加。

3.6 生活方式與端粒長度關系

許多研究表明,端粒長度的變異性約20%-70%由基因決定,而余下部分很大可能由于環(huán)境和生活方式因子的影響。至少在一個老年研究群體,端粒長短與健康生活的時間有關。健康的生活方式——食用大量水果和蔬菜、較少的食用肉類、在空閑時間進行鍛煉、較低的身體質量指數(shù)(BMI)和不吸煙與更長的端粒相關。男性的小型試驗研究表明,全面改變生活方式包括更低脂的飲食、食用含有Ω-3脂肪酸的未經(jīng)提煉的植物性食物、補充大豆和維生素C和E,持續(xù)3個月將增加外周血單核細胞的端粒酶活性。在這個研究中,沒有測量端粒長度,因為研究持續(xù)時間短,不足以顯示端粒長度的變化。

食用全谷物和其他植物性食物可以改善炎癥?？赡苡捎谶@個原因,膳食纖維的攝入量,特別是谷物和粗糧,與端粒長度呈正相關。水果、蔬菜和堅果,有著名的抗氧化和抗炎作用,堅持健康的飲食習慣,與更長端粒有密切的關系。研究強調了所檢測飲食模式與健康相關的重要性,而不僅僅是單獨的某個飲食因素,如全谷物攝入。

加工肉類由于高脂肪和蛋白質含量能提前誘導炎癥介質糖化終產(chǎn)物和與炎癥相關疾病,如2型糖尿病。在一個多民族群體中,加工肉類的攝入量與端粒長度呈負相關。許多研究表明,產(chǎn)婦飲食對成年子女的健康和疾病風險產(chǎn)生巨大影響。孕產(chǎn)婦妊娠期間低蛋白質飲食可導致DNA損傷和加速主動脈端粒長度的縮短。

肥胖會導致慢性炎癥,進而出現(xiàn)氧化損傷,而端粒對氧化損傷非常敏感。身體超重或肥胖時間越長,身體所受氧化的損傷就越大,端粒就會明顯縮短,從而加速細胞衰老。劍橋大學的研究人員發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后婦女如果不鍛煉,其端?？s短的危險就會增加15倍。研究者表示,鍛煉身體既有助于消除壓力,也有助于提高端粒酶活力。

4 端粒長度的影響因素

端粒長度受應激激素、氧化應激、炎癥反應等與衰老相關的因素的影響。

4.1 應激激素

在體外用應激激素皮質醇來刺激活化后的T細胞,會導致細胞增殖減少,酶活性下降以及低水平的hTERT mRNA。在體內,高濃度的腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質醇被發(fā)現(xiàn)與外周血單核細胞(PBMCs)的短的端粒長度有關。外周血細胞中端粒長度越短,發(fā)生癌癥的可能性越大。

4.2 氧化應激

細胞在40%的高壓氧下培養(yǎng),缺血清培養(yǎng)或加DNA損傷劑等條件下,活性氧會廣泛的引起端粒DNA損傷,加速端粒的縮短,從而導致衰老的發(fā)生。實驗證實在體外培養(yǎng)近端小管上皮細胞時,氧化應激伴隨著p53和p21的表達。免疫細胞端粒的縮短引起免疫細胞的衰老,破壞T淋巴細胞的功能,增加腎的易感性和易損傷性,易產(chǎn)生腎癌。

4.3 炎癥反應

促炎癥細胞因子包括刺激端粒酶活性的IL-6和與端粒酶活性負調節(jié)的TNF-α。大量研究表明,85%-90%人類惡性腫瘤細胞過量表達端粒酶活性,使端粒長度不隨細胞分裂而縮短,于是腫瘤細胞無限增殖。

我們可以通過這些生化途徑將生活方式對端粒長度影響聯(lián)系起來。飲食和生活方式影響氧化應激、炎癥反應、應激激素等,這些造成端粒損傷從而影響端粒長度。

我國已進入老齡化社會,研究端粒對細胞衰老的影響在老年疾病及腫瘤癌癥的治療方面也有很大意義。我們在平時生活中通過健康的飲食和生活方式保持端粒長度穩(wěn)定,減緩細胞衰老避免疾病的發(fā)生。將各種健康習慣相結合,才可以使延長端粒的效果最大化。

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