張燕利 葉新 衛(wèi)忠壯 余丹丹 李允 燕樹勛

(河南中醫(yī)學(xué)院 河南鄭州 450000)

甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)是一種與甲狀腺關(guān)系密切、以眼球后結(jié)締組織腫脹為病理特征、以眼球突出為主要臨床表現(xiàn)的器官特異性自身免疫疾病,其發(fā)病率目前已位居成人眼眶疾病的第一位[1]。TAO臨床表現(xiàn)多樣,輕者可出現(xiàn)輕度的單眼或雙眼突出、輕度眼瞼閉合不全、眼內(nèi)異物感、脹痛、畏光流淚,病情進一步進展,可出現(xiàn)突眼加重、眼瞼閉合不全加重、復(fù)視、斜視,長期眼瞼閉合不全可導(dǎo)致角膜潰瘍,嚴重的突眼造成的長期壓迫可損傷視神經(jīng),兩者都會嚴重影響視力,甚至導(dǎo)致患者失明。目前對于TAO的發(fā)病機制仍未完全闡明,國內(nèi)外的專家、學(xué)者從氧化應(yīng)激的角度對TAO的發(fā)生、發(fā)展進行了深入的研究和探索。

1 氧化應(yīng)激機制的研究

Wilson等通過實驗證實在Graves病病人中存在著氧化自由基的活性增強,而抗氧化酶的活性則出現(xiàn)減弱,自Wilson的研究之后,氧化應(yīng)激(OS)開始進入了Graves病研究者的視野,近來不斷有研究證實氧化應(yīng)激的標志性產(chǎn)物－活性氧自由基(ROS)參與了TAO的發(fā)生。Hondur等[2]研究證實TAO病人球后結(jié)締組織中過氧化脂質(zhì)的水平明顯高于正常對照組,而且TAO臨床活動性評分和自由基清除劑GSH的水平有著明顯的負相關(guān)特點。與此同時,Tsai等[3]實驗發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比,TAO眼眶減壓術(shù)來源的球后結(jié)締組織及離體培養(yǎng)的球后成纖維細胞中氧化應(yīng)激造成的DNA受損標志物－8-OHdG(8-羥化脫氧鳥苷)都出現(xiàn)了增高,而離體培養(yǎng)的球后成纖維細胞的增高程度更加顯著。不僅TAO病人眼眶組織中的氧化應(yīng)激相關(guān)指標較健康人群有升高,而且在給予外源性氧化應(yīng)激刺激時,TAO病人眼眶組織的反應(yīng)程度也明顯大于正常組織。Tsai等首先分別對TAO病人及正常人來源的球后成纖維細胞進行體外培養(yǎng),然后使用H2O2造成外源性氧化應(yīng)激效應(yīng),同時測定各項氧化應(yīng)激相關(guān)指標的水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAO組球后成纖維細胞的氧化應(yīng)激產(chǎn)物MDA(丙二醛)與正常對照組相比大幅升高,而TAO組的GPx(谷胱甘肽過氧化物酶)、GSH(谷胱甘肽)、GSH/GSSG(氧化型谷胱甘肽)與正常對照組相比則大幅減低,表明TAO病人的球后成纖維細胞對氧化應(yīng)激的敏感性明顯高于健康人的球后成纖維細胞,而這其中的原因可能與TAO病程中出現(xiàn)的抗氧化酶譜及GSH的異常下調(diào)乃至衰竭有關(guān)。Burch等[4]利用超氧化自由基刺激TAO眼外肌來源的球后成纖維細胞,發(fā)現(xiàn)球后成纖維細胞的增殖與超氧化自由基的劑量存在著依賴性關(guān)系,而正常對照組的球后成纖維細胞則無此表現(xiàn)。

眾所周知,TAO是作為主要靶細胞的球后成纖維細胞受到自身免疫攻擊,發(fā)生增殖、活性增強,分泌過量的親水性膠原與糖胺多糖,導(dǎo)致球后結(jié)締組織及眼外肌腫脹而引起的。Burch的實驗至少能夠證明氧化應(yīng)激能通過刺激球后成纖維細胞的大量增殖來介導(dǎo)TAO發(fā)生、發(fā)展。而超氧化物造成的球后成纖維細胞增殖能夠被具有抗氧化作用的黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和尼克酰胺所抑制則間接說明了氧化應(yīng)激參與了TAO的發(fā)病。綜上所述,氧化應(yīng)激能夠通過刺激球后成纖維細胞增殖、促進GAG合成等多種途徑影響TAO的病理進程,而且能夠推斷抗氧化治療對TAO病人有效。

[1]Heufelder A E.Pathogenesesis of Ophthalmopathy in Autoimmune Thyroid Disease[J].Reviews in endocrine and metabolic disorders,2000,1(1-2):87-95.

[2]Hondur A,Konuk O,Dincel A S,et al.Oxidative stress and antioxidant activity in orbital fibr- oadipose tissue in Graves'ophthalmopathy[J].Current eye research,2008,33(5-6):421-427.

[3]Tsai C C,Wu S B,Cheng C Y,et al.Increased oxidative DNA damage,lipid peroxidation,and reactive oxygen species in cultured orbital fibroblasts from patients with Graves’ophthalmopa- thy:evidence that oxidative stress has a role in this disorder[J].Eye,2010,24(9):1520-1525.

[4]BURCH H B,LAHIRI S,BAHN R S,et al.Superoxide radical production stimulates retroocul- ar fibroblast proliferation in Graves'ophthalmopathy[J].Experimental eye research,1997,65(2):311-316.