李耕慧，郭紅艷，曹陽，朱貴家

（1.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫(yī)院 干部病房，黑龍江 齊齊哈爾 161005；2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001；4.黑龍江省醫(yī)院 心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000）

急性心肌梗死非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與胰島素抵抗的相關(guān)性研究

李耕慧1，郭紅艷2，曹陽3，朱貴家4

（1.黑龍江省齊齊哈爾市第一醫(yī)院 干部病房，黑龍江 齊齊哈爾 161005；2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，
黑龍江 哈爾濱 150001；4.黑龍江省醫(yī)院 心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000）

目的研究非糖尿病患者中，胰島素抵抗是否和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成具有獨(dú)立的相關(guān)性。方法該試驗(yàn)入選2008年～2014年通過冠狀動(dòng)脈造影明確診斷為急性心肌梗死非糖尿病患者，測(cè)定胰島素抵抗，根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)將研究對(duì)象四分位法分為1、2、3和4組，分析患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、糖化血紅蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等新陳代謝因子，基于Poisson回歸模型，判斷評(píng)估非糖尿病患者胰島素抵抗與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。結(jié)果入院研究對(duì)象共1 073例，平均年齡為56歲，女性占28.9%，4組患者多支血管病變發(fā)生率分別為37.8%、42.3%、47.2%和48.0%（P=0.009）。多變量分析中，同四分位1組相比，四分位3組［RR（95%CI）=1.31（1.07～1.60）］和4組［RR（95%CI）=1.29（1.03～1.60）］與多支血管病變具有獨(dú)立的相關(guān)性。結(jié)論該研究表明急性心肌梗死非糖尿病患者中，胰島素抵抗與多支血管病變具有獨(dú)立的相關(guān)性。

動(dòng)脈粥樣硬化；胰島素抵抗；急性心肌梗死

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是代謝綜合征的標(biāo)志，并且是2型糖尿病的病理學(xué)基礎(chǔ)。雖然，該機(jī)制并未完全闡明，但脂肪堆積導(dǎo)致的肥胖可誘導(dǎo)IR發(fā)生［1］。由于全球肥胖人數(shù)的劇增、缺乏鍛煉及人口老齡化，導(dǎo)致IR發(fā)生率急劇增加［2-3］。目前，全球大約有十億成年人超重，另有4.75億人肥胖［4］。學(xué)齡兒童中150多萬超重和40～50萬人肥胖。多個(gè)大型流行病學(xué)研究表明非糖尿病患者中，心血管（cardiovascular，CV）事件與IR具有相關(guān)性，但該人群中代謝綜合征患者只占一小部分［5-6］。此外，研究已經(jīng)表明，IR是導(dǎo)致CV事件增加獨(dú)立于傳統(tǒng)因素的危險(xiǎn)因素。新興的體外研究表明，IR可直接影響動(dòng)脈管壁發(fā)生粥樣硬化，導(dǎo)致一些細(xì)胞及斑塊發(fā)生病變［7-8］。根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究人員報(bào)告IR和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及冠狀動(dòng)脈鈣化之間的獨(dú)立相關(guān)性，IR作為早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)。

因此，臨床上缺乏IR與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性的資料，并且這種關(guān)系是否獨(dú)立于代謝綜合征的其他因素并不明確。本試驗(yàn)研究急性心肌梗死非糖尿病患者IR與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度的相關(guān)性，并且評(píng)估是否獨(dú)立于代謝綜合征的其他因素，與動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素和炎癥標(biāo)志物的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2008～2014年明確診斷為急性心肌梗死患者，患者均為齊齊哈爾市第一醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科以及黑龍江省醫(yī)院的門診和急診收入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往糖尿病患者、口服降糖藥、注射胰島素、糖化血紅蛋白≥6.5%、未行糖化血紅蛋白檢測(cè)者、未行空腹血糖檢測(cè)者、未行空腹胰島素檢測(cè)者及拒絕行冠狀動(dòng)脈造影患者。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2014年美國糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.2方法

入院研究對(duì)象診斷沒有糖尿?。╠iabetes mellitus，DM），具有代謝數(shù)據(jù)［空腹血糖，空腹血漿胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)PI），糖化血紅蛋白水平（glycosylated hemoglobin level，HbA1c）］，并且具有冠狀動(dòng)脈造影相關(guān)數(shù)據(jù)，空腹血糖和胰島素值是從位于或靠近出院時(shí)采集的血液樣品中獲得，這是為了最大限度地減少患者在心肌梗死時(shí)所造成的腎上腺素瞬時(shí)提高帶來的代謝改變。FPI使用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法（DPC公司，美國）測(cè)定。HbA1c采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定（Bio-Rad公司，美國）。不具有DM診斷定義為不服用降血糖藥，并HbA1c＜6.5%。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）評(píng)估胰島素抵抗指標(biāo)，HOMA-IR：空腹胰島素（mu/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。冠狀動(dòng)脈造影確定冠狀動(dòng)脈狹窄程度，多支血管病變定義為至少兩支血管狹窄程度≥70%或者左主干病變≥50%。

1.3臨床資料

收集變量資料包括年齡、性別、種族、高血壓、血脂異常、吸煙、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、診斷（ST段抬高型心肌梗死與非ST段抬高型心肌梗死）、冠心病家族史、久坐不動(dòng)生活方式、口服心臟藥物、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、HbA1c、與超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS V9.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。根據(jù)HOMA-IA用四分位法，連續(xù)變量用線性趨勢(shì)檢測(cè)，分類變量用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)，鑒于該試驗(yàn)多支血管病變發(fā)生人數(shù)大于10%，率比已經(jīng)確定，用修改Poisson回歸和穩(wěn)健方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

入選研究對(duì)象年齡為（56±14.1）歲，平均56歲。其中，女性占28.9%，男性占71.1%。ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）占50.2%和非ST段抬高型心肌梗死（NonST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）占49.8%。由于性別原因?qū)е翲OMA-IR差異分布，性別亦采用四分位法。根據(jù)HOMA-IR值四分位如下，四分位距（interquartile range，Q）Q1：男性≤1.35，女性≤1.25；Q2：男性 1.35-≤2.12，女性1.25-≤2.22；Q3：男性2.12-≤3.99，女性2.22-≤3.63；Q4：男性＞3.99，女性＞3.63。基線特征見表1?？梢奍R明顯者BMI明顯增高，并且血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blockers，ARB）、他汀類和利尿劑也隨之增高。而吸煙卻在IR較高者偏低。Killip分級(jí)、左室收縮功能、住院時(shí)間及GRACE評(píng)分6個(gè)月死亡率未見差異。代謝基線特征比較見表2，空腹血糖、FPI、TG、 HbA1c、hs-CPR與IR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果見表3。四分位4組多支血管病變患病率分別為37.8%、42.3%、47.2%和48.%（P=0.009）。

表1　基線特征

對(duì)傳統(tǒng)動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素、心臟藥物、代謝綜合征組成成分、糖化血紅蛋白和hs-CRP校正后，IR與多支血管病變有獨(dú)立的相關(guān)性（見圖1）。作為IR的Q1相比，Q3組MCV發(fā)生率更高［RR（95%CI）-1.31 （1.07-1.60）］，Q4亦如此［RR（95%CI）-1.29（1.03-1.60）］。單獨(dú)分析表明，針對(duì)HbA1c＜6.0（n=851）患者，HOMA-IR仍與多支血管病變有獨(dú)立相關(guān)性［Q3 vs Q1：RR1.38（1.09-1.73）；Q4 vs Q1：RR1.38（1.09-1.74）］（見圖2）。另外，針對(duì)HbA1c＜6.5%和空腹血糖＜126 mg/dl患者（n=999），HOMA-IR仍與MVD有獨(dú)立的相關(guān)性 ［Q3 vs Q1：RR=1.28（1.05-1.57）；Q4 vsQ1：RR=1.31（1.07-1.61）］（見圖3）。

FPI已經(jīng)作為診斷IR的常用標(biāo)準(zhǔn)，尤其對(duì)于非糖尿病患者。該研究顯示FPI與HOMA-IR有明顯相關(guān)性（r=0.95，P＜0.001），并且是MVD獨(dú)立危險(xiǎn)因素（見圖4）。

表2　代謝基線特征 （x±s）

表3　冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果特征　例（%）

圖1　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法判斷冠狀動(dòng)脈造影多支病變與胰島素抵抗的相關(guān)性

圖2　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法判斷非糖尿病患者（HbA1c＜6.0%），冠狀動(dòng)脈造影多支病變與胰島素抵抗的相關(guān)性

圖3　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法判斷非糖尿病患者（HbA1c＜6.5%，空腹血糖＜126 mg/dl），冠狀動(dòng)脈造影多支病變與胰島素抵抗的相關(guān)性

與Q1的FPI相比，Q3的MVD發(fā)生率較高［RR （95%CI）-1.31（1.07-1.59）］，Q4也如此［RR（95%CI）-1.22（0.99-1.51）］。然而，HOMA-IR和MVD四分位數(shù)之間的關(guān)聯(lián)程度比FPI與MVD相關(guān)性更穩(wěn)定。另一方面，HOMA-IR和HbA1c之間無相關(guān)性（r=0.03；P=0.4），HbA1c與MVD之間無相關(guān)性（見圖1）。本研究表明，IR與BMI有明顯的相關(guān)性（見表1）。但是MVD患者中本研究并沒有發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與IBM有明顯相關(guān)性（分類交互作用P=0.04），表明在BMI亞組中，HOMA-IR與MVD沒有實(shí)質(zhì)性關(guān)聯(lián)。采用限制性3次樣條對(duì)BMI的線性假設(shè)進(jìn)行評(píng)估。BMI的非線性樣條曲線（P=0.893），表明與線性關(guān)系并沒有明顯偏差。最后，HS-CRP與MVD有獨(dú)立的相關(guān)性［RR（95%CI）-1.07（1.01-1.14）］。然而，HOMAIR與hs-CRP之間的相互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.551）。

圖4　基于Poisson回歸模型，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法判斷冠狀動(dòng)脈造影多支病變與作為IR測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的FPI的相關(guān)性

3　討論

臨床工作中，IR與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性并不明確。本研究表明IR在非糖尿病患者中，與動(dòng)脈硬化有明顯相關(guān)性，并且獨(dú)立于代謝綜合征組成元素、傳統(tǒng)動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素和hs-CRP，并且這種相關(guān)性與BMI無關(guān)，BMI各亞組之間也無明顯差異。最后該研究表明，F(xiàn)PI與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化具有獨(dú)立的相關(guān)性。但是這種相關(guān)性并無HOMA-IR與MVD相關(guān)性明確，所以流行病學(xué)研究中，最好采用HOMAIR作為預(yù)測(cè)動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素。越來越多的證據(jù)表明IR和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加、冠狀動(dòng)脈鈣化以及脂質(zhì)含量的升高和非罪犯冠狀動(dòng)脈病變斑塊體積之間具有相關(guān)性。大量臨床研究表明，IR與心血管事件的增加有關(guān)系［5-6］，這表明IR可能與代謝綜合征是同根，也是心血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的中介者。

最新生物技術(shù)也支持這種相關(guān)性，尤其針對(duì)IR直接導(dǎo)致動(dòng)脈管壁動(dòng)脈硬化。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，P1-3-K）信號(hào)途徑對(duì)于促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生、維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能具有重要作用，IR對(duì)該條途徑影響并使其作用下調(diào)。另一方面，血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通過多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。此外，IR對(duì)循環(huán)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的胰島素受體產(chǎn)生作用，直接促進(jìn)一系列決定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的細(xì)胞性活動(dòng)。IR激活巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。IR甚至?xí)?duì)胞葬作用（吞噬細(xì)胞將程序性死亡的凋亡細(xì)胞移除的過程）產(chǎn)生影響［8，10］。因此，病變巨噬細(xì)胞的凋亡加上胞葬作用的缺陷可能導(dǎo)致斑塊壞死的增加，并最終加速動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的發(fā)生。

本研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，盡管這HOMA-IR 與hs-CRP和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化將具有獨(dú)立的相關(guān)性，但是這兩者之間并沒有明顯相關(guān)性。低度炎癥和IR是肥胖和2型糖尿病交織的兩個(gè)關(guān)鍵組成部分。既往研究表明健康非糖尿病患者中，HS-CRP與IR呈正相關(guān)。但是對(duì)于慢性暴露于炎癥和IR之間的因果關(guān)系并未達(dá)成共識(shí)。部分實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明CRP促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生和/或進(jìn)展。該研究與既往研究結(jié)果相似，但是該研究顯示IR與hs-CRP導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件增加的機(jī)制可能不同。

本試驗(yàn)局限性，該研究采用HOMA-IR對(duì)IR進(jìn)行評(píng)估，有幾個(gè)限制。用于評(píng)價(jià)IR中的最好的方法是在正常血糖-高胰島素鉗夾技術(shù)，但其復(fù)雜性和成本限制了它的使用，尤其是在大量樣本研究中。而且，使用HOMA-IR模型與血糖鉗夾技術(shù)在測(cè)定胰島素敏感性方面相似（r=0.88，P＜0.001）。入選非糖尿病患者借鑒既往化驗(yàn)結(jié)果，并在住院期間使用糖化血紅蛋白值?？崭寡侵狄脖挥米鞔_定測(cè)試。無論是糖化血紅蛋白或空腹血糖的重復(fù)測(cè)試，都是根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)所推薦的，排除實(shí)驗(yàn)室誤差［11］。通過對(duì)心外膜血管行冠狀動(dòng)脈造影查看病變的支數(shù)決定動(dòng)脈硬化程度并不妥善。此外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變并沒有更詳細(xì)的描述（如病變長(zhǎng)度、最小管腔直徑、鈣化或血栓等）。雖然單個(gè)病變的嚴(yán)重程度與破裂的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是本研究已經(jīng)表明未來大部分急性冠狀動(dòng)脈綜合征發(fā)生粥樣硬化斑塊并不明顯［12］。β阻滯劑在本研究人群中大量存在，但是其對(duì)血糖的影響無法判斷。最后，本研究只針對(duì)急性心肌梗死患者，對(duì)于其他非心肌梗死患者未采納，尚需要大量臨床研究證實(shí)。

急性心肌梗死非糖尿病患者中，IR與MVD的增加具有獨(dú)立的相關(guān)性。這種相關(guān)性與既往研究相似，IR直接對(duì)心血管組織產(chǎn)生影響，但沒有證明因果關(guān)系。臨床實(shí)踐中在預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化方面，IR的角色尚需要進(jìn)一步證實(shí)。

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（張蕾 編輯）

Insulin resistance is associated with coronary atherosclerosis in non-diabetic patients with acute myocardial infarction

Geng-hui LI1，Hong-yan GUO2，Yang CAO3，Gui-jia ZHU4
（1.Department of Gerontology，the First Hospital of Qiqihar，Qiqihar，Heilongjiang 161005，P.R.China；2.Department of Biochemistry，Qiqihar Medical University，Qiqihar，Heilongjiang 161006，P.R.China；3.Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital，Harbin Medical University，Harbin，Heilongjiang 150001，P.R.China；4.Department of Cardiology，the
Provincial Hospital of Heilongjiang，Harbin，Heilongjiang 150000，P.R.China）

【Objective】To assess the association between insulin resistance and clinically significant angiographic atherosclerosis in non-diabetic patients.【Methods】The association between insulin resistance and the extent of coronary atherosclerosis determined by angiography was examined in non-diabetic patients surviving acute myocardial infarction（AMI）between 2008 to 2014.The patients were divided into 4 groups based on the homeostasis model assessment grading of insulin resistance（HOMA-IR）.We assessed whether insulin resistance was independently associated with clinically significant angiographic atherosclerosis in nondiabetic patients.【Results】Overall，the cohort had 1，073 people with a median age of 56 years and women accounting for 28.9%.The crude prevalence of MVD was 37.8%，42.3%，47.2%and 48.0%for the HOMAIR groups 1，2，3 and 4 respectively（P=0.009）.In multivariable modeling，compared with the group 1，boththe groups 3［RR（95%CI）=1.31（1.07～1.60）］and 4［RR（95%CI）=1.29（1.03～1.60）］were independently associated with MVD.Covariates in the model included patient demographic and clinical characteristics and metabolic factors（LDL-C，HDL-C，triglyceride，HbA1c and hs-CRP）.【Conclusion】There is an independent association between insulin resistance and MVD in non-diabetic post-AMI patients.

atherosclerosis；insulin resistance；acute myocardial infarction

R541.8

A

1005-8982（2015）33-0044-07

2015-04-03