賈俊君 陳俊杰 周燕飛 周琳 鄭樹(shù)森，2

2015 美國(guó)移植年會(huì)(the American Transplant Congress，ATC)于2015 年5 月2 號(hào)至6 號(hào)在美國(guó)費(fèi)城隆重召開(kāi)。本次會(huì)議由美國(guó)移植協(xié)會(huì)(American Society of Transplantation，AST)和美國(guó)移植醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Transplant Surgeons，ASTS)主辦，共有3 800 余位來(lái)自世界各地的代表參加，共收到會(huì)議摘要2 000 余篇，內(nèi)容涵蓋實(shí)體器官移植、活體移植、器官捐獻(xiàn)與分配、新免疫抑制方案、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和免疫耐受誘導(dǎo)等領(lǐng)域。世界各地移植領(lǐng)域?qū)＜引R聚費(fèi)城，分別就肝移植、腎移植、小腸移植、心肺移植、胰腺移植及器官捐獻(xiàn)等熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了專(zhuān)題報(bào)告或口頭發(fā)言，相關(guān)內(nèi)容發(fā)表在2015 年6 月《美國(guó)移植雜志》(American Journal of Transplantation)。本文介紹的研究進(jìn)展均來(lái)自2015 ATC 專(zhuān)題發(fā)言或者口頭匯報(bào)。

1 公民逝世后捐獻(xiàn)

公民逝世后捐獻(xiàn)是目前供器官來(lái)源的主要渠道，本次大會(huì)對(duì)捐獻(xiàn)者疾病傳播、腦死亡捐獻(xiàn)等做了深入探討。在2012 年實(shí)施的新的美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)指南中，Kucirka 等提出關(guān)于供者捐獻(xiàn)器官導(dǎo)致疾病傳播增加的問(wèn)題，受到廣泛關(guān)注。最新數(shù)據(jù)顯示，供者捐獻(xiàn)器官導(dǎo)致疾病傳播率由2009 年的8%增加到2013 年的12%。自指南實(shí)施后，1 年內(nèi)疾病發(fā)生率由12%增長(zhǎng)到20%，增長(zhǎng)率超過(guò)預(yù)測(cè)的45%。

Theodoropolous 等選取2008 年至2012 年美國(guó)中西部三大研究中心肝移植和腎移植受者，進(jìn)行多中心回顧性隊(duì)列研究，評(píng)估移植后疾病篩查效果。結(jié)果顯示，受者接受篩查的比例在術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、1 年分別為44%、30%、8%。由此可見(jiàn)，受者術(shù)后篩查依從性仍然不足，需要進(jìn)一步加強(qiáng)宣教以提高潛在疾病檢出率。

Boffa 等對(duì)腦死亡時(shí)間與移植預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)腦死亡狀態(tài)持續(xù)時(shí)間與遲發(fā)型移植物失功發(fā)生率正相關(guān)(腎移植例外)。但是，腦死亡狀態(tài)持續(xù)時(shí)間對(duì)肝移植和胰腺移植預(yù)后無(wú)明顯影響，這主要?dú)w功于腦死亡后針對(duì)器官特異性的復(fù)蘇，包括體外膜肺氧合等技術(shù)的早期介入。

2 活體移植

活體移植是有效緩解器官來(lái)源短缺問(wèn)題的方法之一，亞洲地區(qū)如日本等地開(kāi)展較多。但是活體移植一直都存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于如何保證供、受者雙方的安全，尤其是供者的絕對(duì)安全。本次大會(huì)中，Massie 和Segev 報(bào)道建立了用于供、受者評(píng)估的LDKPI 模型(主要參數(shù)包括年齡、性別、家族史和HLA 配型)，研究證實(shí)此模型安全有效;Thomas 則新建了一種基于高通量測(cè)序診斷供、受者遺傳變異的方法，這項(xiàng)技術(shù)有利于供者無(wú)癥狀遺傳學(xué)腎病的篩查，進(jìn)一步提高活體供腎質(zhì)量?；铙w移植必須做到“雙平衡”，既要考慮受者獲益也要保證供者安全。對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)，移植工作者必須遵循生命倫理學(xué)原則，不斷創(chuàng)新，努力在保證供者安全的前提下使受者獲益最大。

3 腎移植

在腎移植研究方面，最受關(guān)注的是抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)(antibody-mediated rejection，AMR)、免疫耐受及誘導(dǎo)治療。Orandi 等報(bào)道了一項(xiàng)22 個(gè)研究中心的隊(duì)列研究，顯示在流式交叉配型和淋巴細(xì)胞毒交叉配合試驗(yàn)均陽(yáng)性的情況下，器官移植受者能獲得令人滿(mǎn)意的存活率，從而證實(shí)在供者特異性抗體(donor-specific antibodies，DSA)陽(yáng)性、血型不合等情況下腎移植后仍能取得理想預(yù)后。Schinstock 等研究對(duì)DSA 陽(yáng)性且交叉配型陽(yáng)性受者使用Eculizimab 進(jìn)行維持治療，在腎移植術(shù)后第1 年發(fā)現(xiàn)抗Ⅰ類(lèi)DSA 水平下降，甚至消失，伴隨著Ⅱ類(lèi)DSA 反應(yīng)水平上升;在移植術(shù)后第1 年，DSA 持續(xù)水平與移植后腎小球病變相關(guān)。

Tsuji 等回顧性分析發(fā)生AMR 的移植受者和無(wú)AMR 但Ⅱ類(lèi)DSA 陽(yáng)性的移植受者移植腎病理活檢結(jié)果。在移植后最初3 個(gè)月，發(fā)生AMR 的受者移植腎活檢鏡下見(jiàn)更多微血管炎。同樣的病理結(jié)果在術(shù)后第1、3、5 年，也可見(jiàn)于慢性AMR 和Ⅱ類(lèi)DSA 陽(yáng)性的受者。該研究證實(shí)腎移植術(shù)后短期內(nèi)病理活檢發(fā)現(xiàn)微血管炎可能預(yù)示以后將發(fā)生AMR。

Leventhal 等修正了干細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受Northwestern 試驗(yàn)的結(jié)果。對(duì)19 例腎移植受者中的12 例進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)18 個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)嵌合體狀態(tài)穩(wěn)定存在于受者體內(nèi)。移植術(shù)后1 年，CD4+CD8+T 細(xì)胞數(shù)量迅速且穩(wěn)定增長(zhǎng)。移植后，97% T 細(xì)胞受體克隆譜型單一。嵌合體陰性移植受者中克隆重疊群較移植前增大，而嵌合體陽(yáng)性移植受者則出現(xiàn)相反的情況。嵌合體陽(yáng)性受者保持著正常的免疫記憶及對(duì)新疫苗的正常免疫反應(yīng)。同時(shí)，BK 病毒血癥及CMV 激活常消失于免疫抑制中止之后，意味著嵌合體陽(yáng)性受者對(duì)外源性感染仍有抵御能力。由此證實(shí)嵌合體陽(yáng)性的受者具有強(qiáng)大的免疫功能恢復(fù)能力。Leventhal 等還報(bào)道了另一項(xiàng)對(duì)HLA 配型相合的存活受者接受干細(xì)胞治療，隨訪6 年的免疫抑制劑撤除臨床試驗(yàn)結(jié)果。免疫耐受的受者外周血中有著大量的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)，并通過(guò)基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)免疫耐受特異性標(biāo)志，證實(shí)基因芯片技術(shù)能用于預(yù)測(cè)撤除免疫抑制劑后1 年的免疫耐受情況。

Kucirka 等利用Scientific Registry of Transplant Recipients and Medicare 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)710 例HIV 陽(yáng)性腎移植受者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)免疫誘導(dǎo)治療顯著提高HIV 陽(yáng)性受者預(yù)后。應(yīng)用不同免疫誘導(dǎo)方案的受者感染發(fā)生率相差甚微，但接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療的移植受者有著更低的感染發(fā)生率。同時(shí)，接受誘導(dǎo)治療的移植受者有著更低的不良事件發(fā)生率，包括住院治療、急性排斥反應(yīng)、移植物失功或死亡。因而證實(shí)免疫誘導(dǎo)治療能改善移植效果，并強(qiáng)烈推薦用于HIV 陽(yáng)性的腎移植受者。

Heo 等利用美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)對(duì)HCV 陽(yáng)性腎移植受者遠(yuǎn)期存活率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)HCV 陽(yáng)性受者預(yù)后較差，并且其感染、惡性腫瘤、肝功能衰竭等發(fā)生率顯著升高，提示我們需要針對(duì)HCV 陽(yáng)性受者采取更加完善的圍手術(shù)期管理及抗病毒治療。Jay 等利用此數(shù)據(jù)庫(kù)，建議對(duì)年齡超過(guò)60 歲的老年終末期腎移植受者應(yīng)盡快進(jìn)行腎移植，甚至可以利用供腎指數(shù)(kidney donor profile index，KDPI)大于85%的供腎，應(yīng)盡量避免或者不用透析。Luo 等對(duì)擴(kuò)大移植標(biāo)準(zhǔn)的心臟死亡器官捐獻(xiàn)移植物進(jìn)行移植后生存分析，按照KDPI 分層，接受KDPI ＞90%的受者5 年生存率較為滿(mǎn)意，這意味著增加供腎來(lái)源的可能。

4 肝移植

肝移植數(shù)量?jī)H次于腎移植，本次大會(huì)肝移植報(bào)告主要集中于供器官合理分配、免疫耐受和肝腎聯(lián)合移植。

Edwards 和Washburn 教授匯報(bào)了美國(guó)器官分配網(wǎng)絡(luò)(UNOS)肝移植分配近況，共同證實(shí)了Share 35 這一政策對(duì)于供肝分配具有很好的指導(dǎo)意義。這項(xiàng)政策實(shí)施以后，終末期肝病模型(model for endstage liver disease，MELD)評(píng)分大于35 分的受者比例提高了7. 5%，區(qū)域共享百分比從25% 升至32%，但是中位冷缺血時(shí)間和肝臟棄用率并無(wú)明顯差異。此外，MELD 評(píng)分大于35 分的受者90 d 內(nèi)移植率明顯增高，其等待期間死亡率降低。

Ekser 報(bào)道了一組肝腎序貫移植病例，發(fā)現(xiàn)在肝移植48 h 以后進(jìn)行腎移植效果要比肝腎聯(lián)合移植更佳，其腎小球?yàn)V過(guò)率更好，受者生存率和腎移植成功率更高，因此建議腎移植手術(shù)可延期至肝移植術(shù)后受者穩(wěn)定或者生存率較高的時(shí)候進(jìn)行，其預(yù)后情況更佳，腎臟的利用率更高。

Danger 等對(duì)肝移植后肝功能穩(wěn)定受者進(jìn)行免疫抑制劑撤除臨床研究，發(fā)現(xiàn)40%的受者可以安全實(shí)現(xiàn)可操作性耐受;此外他們還認(rèn)為microRNA 尤其是miR-193a-3p，一種靶作用于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的RNA，在免疫耐受的受者中過(guò)表達(dá)，因此有望作為預(yù)測(cè)可操作性免疫耐受的指標(biāo)。

Feng 等對(duì)肝移植后肝功能穩(wěn)定者進(jìn)行移植肝活檢，病理表現(xiàn)為界面性炎癥和纖維化。結(jié)果顯示，尸體肝移植和Ⅱ類(lèi)DSA 與界面性炎癥相關(guān)，受者年齡與纖維化相關(guān)。

5 胰腺移植

今年胰腺移植主要關(guān)注免疫抑制方案的優(yōu)化。國(guó)際胰腺移植注冊(cè)中心首先對(duì)近4 000 例胰腎聯(lián)合移植受者免疫誘導(dǎo)方案進(jìn)行了分析，建議根據(jù)受者免疫狀態(tài)、年齡等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然后進(jìn)行個(gè)體化用藥，如高危受者盡量使用CD52 單抗(阿倫單抗)誘導(dǎo)或者適當(dāng)增加免疫球蛋白使用時(shí)間。Fridell 等綜合500 例胰腺移植資料發(fā)現(xiàn)，使用美羅華(rituximab)對(duì)術(shù)后生存率、排斥反應(yīng)、感染并無(wú)明顯改善;雖然美羅華藥效安全，但是長(zhǎng)期使用仍然可能會(huì)影響DSA 水平和引起慢性排斥反應(yīng)。Takita 等對(duì)90 例胰腺切除術(shù)后自體胰島移植受者進(jìn)行TNF-α 和IL-1β 特異性阻斷治療，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白A1c 水平顯著高于非治療組，TNF-α 阻斷后受者c 肽水平明顯提高，胰島損傷標(biāo)志物miR-375 水平減少，生存率顯著改善，提示胰島移植后控制炎癥反應(yīng)可以減少移植物損傷。

6 心肺移植

心肺移植是治療終末期心肺疾病的有效方式，移植數(shù)量少于肝、腎移植。本次大會(huì)心肺移植報(bào)告重點(diǎn)關(guān)注了心－肝聯(lián)合移植、脫敏治療及閉塞性支氣管炎。

Wong 報(bào)道了22 例心－肝聯(lián)合移植病例，發(fā)現(xiàn)其排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單獨(dú)心臟移植，且心臟移植物發(fā)生血管病變的概率明顯降低，這在另一方面證實(shí)了肝臟確實(shí)存在免疫特惠現(xiàn)象。Patel 對(duì)30 例接受脫敏治療心臟移植的受者(如血漿置換)進(jìn)行了研究，證實(shí)脫敏治療可以顯著降低HLAⅠ和HLA Ⅱ抗體水平和DSA 水平，改善預(yù)后。Grskovic對(duì)血漿游離DNA 進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)生排斥反應(yīng)的受者其水平顯著升高，抗排斥反應(yīng)治療后隨即下降，提示血漿游離DNA 可以部分替代活檢作為排斥反應(yīng)診斷指標(biāo)。

本次會(huì)議肺移植相關(guān)研究較少，Xu 等利用病例對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)miR-144 可以調(diào)節(jié)TGF-β 通路，在閉塞性支氣管炎預(yù)防和治療方面發(fā)揮積極作用。miR-144 高表達(dá)于閉塞性支氣管炎受者的組織和灌洗標(biāo)本中。在體外用miR-144 轉(zhuǎn)染肺纖維細(xì)胞后TGF-β 下調(diào)，纖維連接蛋白和α 平滑肌活性增加;miR-144 基因敲除后，纖維連接蛋白表達(dá)顯著減少。

7 小腸和血管化復(fù)合物移植

小腸和血管化復(fù)合物移植數(shù)量明顯少于其他移植，本次大會(huì)報(bào)告主要集中在移植術(shù)后排斥反應(yīng)的診斷。Kroemer 對(duì)10 例小腸移植受者血樣進(jìn)行細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生排斥反應(yīng)情況下，TH17 細(xì)胞及IL6、IL23 等細(xì)胞因子水平升高。Vrakas 報(bào)道了15 例腹壁血管化皮膚與小腸聯(lián)合移植臨床分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合移植受者排斥反應(yīng)診斷和治療比單獨(dú)小腸移植準(zhǔn)確、及時(shí)，其原因可能與小腸排斥反應(yīng)無(wú)特異性表現(xiàn)而皮膚排斥反應(yīng)可以被及時(shí)診斷有關(guān)。Borges 總結(jié)了5 例臉移植受者發(fā)生排斥反應(yīng)的診治經(jīng)驗(yàn)，中位隨訪時(shí)間3.2 年，排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)CD4/CD8、Th1/Th17 細(xì)胞增多，Treg 減少，這些變化與其他實(shí)體器官移植相似，提示臉移植排斥反應(yīng)治療可以借鑒肝、腎等器官移植成熟的抗排斥反應(yīng)治療經(jīng)驗(yàn)。

8 結(jié) 語(yǔ)

ATC 旨在為器官移植領(lǐng)域相關(guān)的醫(yī)護(hù)人員、科研人員及器官獲取人員等提供學(xué)習(xí)交流的平臺(tái)，促進(jìn)移植領(lǐng)域最新技術(shù)、治療方式的推廣應(yīng)用;為移植相關(guān)學(xué)科人員創(chuàng)造相互交流、思想碰撞的平臺(tái)，有利于學(xué)科交叉、提高創(chuàng)新能力;為移植相關(guān)部門(mén)(如社會(huì)經(jīng)濟(jì)、倫理、器官協(xié)調(diào)等部門(mén))提供了討論、決策的依據(jù)。本次ATC 是世界移植領(lǐng)域的盛會(huì)，世界各地移植大師齊聚一堂，針對(duì)當(dāng)下熱點(diǎn)問(wèn)題如DSA、活體移植、免疫耐受誘導(dǎo)、可操作性免疫耐受進(jìn)行深入解讀、研究。本次大會(huì)為世界移植醫(yī)師提供了一個(gè)大舞臺(tái)，通過(guò)此次會(huì)議向世界傳播最新研究成果。移植醫(yī)師充分交流及通力合作，必將推動(dòng)世界移植事業(yè)進(jìn)一步健康、穩(wěn)定發(fā)展。