肖麗 邱偉 陸正齊 陳少瓊 胡學強

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性、持續(xù)性炎性脫髓鞘疾病。視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是視神經(jīng)和脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性炎性脫髓鞘疾病，是不同于MS的一種疾?。?］。氫質(zhì)子磁共振波譜成像技術（1H magnetic resonance spectroscopy，1H－MRS）是目前唯一能無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的技術。1H－MRS能夠檢測到腦組織細胞代謝過程中產(chǎn)生的N－乙酰門冬氨酸（N－accetyl aspartate，NAA）、膽堿化合物 （choline，Cho）、肌醇（myo－inositol，mI）、肌酸（Creatine，Cr）。本研究通過1H－MRS分析 MS、NMO患者腦部病變代謝化合物改變情況，期望對進一步探討MS及NMO的病理生理學機制有所幫助。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 回顧性收集2009－01－2015－05中山大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學科住院的MS患者26例，男10例、女16例，年齡14～57歲，平均（31.38±10.72）歲，病程23（0.3～156）個月，其中17例患者為急性期、9例患者為慢性期，均符合McDonald診斷標準（2010修訂）［2］。所有 MS患者腦MRI均存在側(cè)腦室旁T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（T2－fluid attenuated inversion recovery，T2－FLAIR）序列高信號病變。其中，14例患者病灶位于右側(cè)側(cè)腦室旁，12例患者病灶位于左側(cè)側(cè)腦室旁，病灶面積（105.0～270.0）mm2，平均（180.0±47.9）mm2。

NMO患者24例，男3例、女21例，年齡9.5～55歲，平均（35.0±13.3）歲，病程18.5（1～156）個月，其中16例患者為急性期、8例患者為慢性期，均符合2007Wingerchuk診斷標準［3］。NMO患者中，13例患者病灶位于右側(cè)側(cè)腦室旁，11例患者病灶位于左側(cè)側(cè)腦室旁，病灶面積（120.0～300.0）mm2，平均（202.0±58.3）mm2。

8例MS患者、5例NMO患者有側(cè)腦室旁MRI T1增強序列強化病灶。2例MS患者、3例NMO患者腦MRI檢查前曾用甲潑尼龍沖擊治療，16例MS患者在腦MRI檢查前曾長期使用β干擾素。所有患者經(jīng)臨床和腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查排除酗酒、藥物濫用、癲癇、腦中風、腦腫瘤、腦炎、腦外傷、腦手術史、帕金森病、高血壓、糖尿病等情況。

1.2 方法 影像學檢查采用美國GE SignaTw inspeed 1.5T磁共振機、標準頭線圈。掃描序列：常規(guī)MRI掃描包括橫斷位T1加權（重復時間TR 300～600ms，回波時間 TE 17ms）、T2加權（TR 3000～4000ms，TE 100ms）、T2FLAIR（TR 5020 ms，TE 99.7ms，反轉(zhuǎn)時間 TI 2200ms）和矢狀位T2FLAIR，掃描野（FOV）24cm×18cm，層厚5 mm，間距1mm，矩陣320×224，激勵次數(shù)2次。所有病例均做Gd－DTPA增強掃描，劑量為0.2 mmol／kg體重，注射流率20mL／s，注射完畢后立即掃描。

1H－MRS采用 PROBE－CSI序列，成像參數(shù)TR／TE＝1000ms／144ms，F(xiàn)OV 24cm×24cm，多體素相位矩陣18×18。勻場和水抑制均自動進行，要求FMNH小于10Hz，NEX＝1。相位校正、基線調(diào)整、ppm（10－6）轉(zhuǎn)換均自動進行。選用橫斷位T2加權序列作為1H－MRS的定位圖像。在NMO及MS患者腦內(nèi)病灶、對側(cè)NAWM分別選取感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）。腦內(nèi)病灶ROI定義為MS或NMO患者側(cè)腦室旁腦實質(zhì)內(nèi)非對稱性的一處T2高信號病變，即其對側(cè)腦實質(zhì)各MRI序列均無異常信號，面積＞100mm2。NAWM的ROI定義為同一橫斷面上病灶對側(cè)與其對稱的NAWM區(qū)，其所分析面積與對側(cè)病灶相同。將1H－MRS原始數(shù)據(jù)傳輸?shù)紾E AW4.1工作站，應用functoolⅡ 軟件獲得主要代謝物波譜，得到NAA、Cho、mI、Cr等代謝物的相對濃度，并計算出NAA／Cr、Cho／Cr及 mI／Cr的比值。

1.3 統(tǒng)計學處理 運用SPSS 16.0for windows軟件進行分析。數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)（范圍）表示，符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標準差表示。病灶及對側(cè) NAWM 的 NAA／Cr、Cho／Cr、mI／Cr比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 MS患者腦內(nèi)病灶與對側(cè)NAWM各項1HMRS指標比較 與對側(cè)NAWM比較，MS患者腦內(nèi)病灶 NAA／Cr減低（P＜0.05）；Cho／Cr及mI／Cr升高，但差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1、圖1）。

表1 MS患者顱內(nèi)病灶與其對側(cè)NAWM的1 H－MRS指標比較（n＝26，）

表1 MS患者顱內(nèi)病灶與其對側(cè)NAWM的1 H－MRS指標比較（n＝26，）

組別 NAA／Cr Cho／Cr mI／1.49±0.43 1.65±0.56 0.39±0.24對側(cè) NAWM 1.76±0.31 1.39±0.46 0.36±1.56 t Cr病灶2.23 1.56 0.44 P 0.03 0.12 0.66

2.2 NMO患者腦內(nèi)病灶與對側(cè)NAWM各項指標比較 與對側(cè)NAWM比較，NMO患者腦室旁病灶 NAA／Cr、Cho／Cr及 mI／Cr均減低，但差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表2、圖2）。

表2 NMO患者顱內(nèi)病灶與其對側(cè)NAWM的1 H－MRS指標比較（n＝24，）

表2 NMO患者顱內(nèi)病灶與其對側(cè)NAWM的1 H－MRS指標比較（n＝24，）

組別 NAA／Cr Cho／Cr mI／1.78±0.58 1.55±0.55 0.30±0.12對側(cè) NAWM 2.15±1.05 1.74±0.78 0.46±0.40 t Cr病灶1.024 0.643 1.267 P 0.32 0.52 0.23

3 討論

A：腦橫斷面上T2－FLAIR高信號病灶；B：病灶的1 H－MRS譜線；C：同一橫斷面上病灶對側(cè)T2－FLAIR NAWM；D：病灶對側(cè)NAWM的1 H－MRS譜線圖1 1例32歲女性MS患者的1 H－MRS表現(xiàn)：左側(cè)腦室旁病灶（圖1A中箭頭所示），對應1 H－MRS示腦內(nèi)病灶（圖1C中箭頭所示）NAA／Cr降低，Cho／Cr、mI／Cr升高（圖B與D比較）。A：腦橫斷面上T2－FLAIR高信號病灶；B：病灶的1 H－MRS譜線；C：同一橫斷面上病灶對側(cè)T2－FLAIR NAWM；D：病灶對側(cè)NAWM的1 H－MRS譜線圖2 1例41歲女性NMO患者的1 H－MRS表現(xiàn)：左側(cè)腦室旁病灶（圖2A中箭頭所示），對應1 H－MRS示腦內(nèi)病灶（圖2C中箭頭所示）NAA／Cr、Cho／Cr、mI／Cr減低（圖B與D比較）

傳統(tǒng)MRI技術，如T2加權序列、釓增強T 1加權序列及T2－FLAIR序列，對發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變敏感性高，能夠提供病變的部位、大小、形態(tài)、是否急性期強化病灶等信息，對MS、NMO的診斷至關重要，同時也是監(jiān)測疾病治療效果的有效手段。然而，傳統(tǒng)的MRI不能夠解釋疾病發(fā)生及發(fā)展過程。1H－MRS是目前唯一能無創(chuàng)性觀察活體組織代謝及生化變化的技術，通常用兩種或兩種以上的代謝產(chǎn)物含量比來反映組織的代謝變化。腦組織細胞代謝過程中產(chǎn)生多種化合物，其中1H－MRS能夠測得的腦中常見的化合物為NAA、Cho、mI、Cr。NAA在成熟腦組織僅存在于神經(jīng)元胞體和軸突的活性線粒體中，是神經(jīng)元完整性的標志，在神經(jīng)元和軸突損傷時會明顯下降［4－5］。Cho反映腦內(nèi)細胞膜磷脂含量，其變化與髓鞘脫失有關［5］，在白質(zhì)中其含量高于灰質(zhì)；mI被認為僅存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，因此上述指標的變化反映腦組織中非神經(jīng)元細胞損傷及修復情況［5］。Cr反映肌酸和磷酸肌酸的總和，一般不會隨病理變化而變化，所以臨床上通常用它作為參考值，對代謝信號強度進行標準化，即通常計算 NAA／Cr、Cho／Cr等比值。研究表明上述比值僅與年齡有關，而與腦內(nèi)部位、性別無關［6］。為了減少誤差和控制非處理因素，本研究中對MS及NMO患者病灶及病灶對側(cè)NAWM進行1H－MRS對比分析，進而研究MS、NMO患者腦部病變代謝化合物改變情況，期望對進一步探討MS及NMO的病理生理學機制有所幫助。

MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性、持續(xù)性炎性脫髓鞘疾病，MS患者腦內(nèi)具有典型的白質(zhì)病灶［7］，病變常累及視神經(jīng)、腦干、脊髓、小腦及腦室旁白質(zhì)，亦可累及皮層及皮層下灰質(zhì)［8］。MS患者常有腦萎縮及腦功能損害表現(xiàn)，包括認知障礙、疲勞等。MS的腦內(nèi)病灶急性期病理改變?yōu)檩S突損害、髓鞘脫失及膠質(zhì)細胞增生，疾病恢復期時，脫髓鞘及膠質(zhì)細胞增生仍存在。過去學者認為MS僅有脫髓鞘病變，神經(jīng)元軸突相對完整。本研究中發(fā)現(xiàn)，MS患者腦內(nèi)病灶的NAA／Cr較對側(cè)下降，提示MS腦部病變有神經(jīng)元軸突損害或缺失。MS患者急性期病灶有髓鞘溶解，髓鞘溶解對應Cho／Cr升高［5］；但本研究中Cho／Cr與對側(cè)NAWM 差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究中急性活動病灶較少有關。綜上所述，MS腦內(nèi)病變有嚴重的神經(jīng)元軸突損害，這可能是MS患者神經(jīng)功能缺損的主要原因。

NMO是一種選擇性累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病［9］，患者腦內(nèi)無異?；蛘邇H有非特異性白質(zhì)改變。NMO患者在第一次復發(fā)后，約60%頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)病灶［10］，大多數(shù)病灶（約80%）是非特異性的，并且無相關臨床表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，給予NMO患者糖皮質(zhì)激素或血漿置換后，一些NMO患者脊髓和顱內(nèi)病灶有可逆性的改變，因此該研究者認為NMO的病理生理學變化為血管源性水腫伴急性炎性反應［11－13］。Jeantroux等［14］對25例 NMO患者進行DTI研究發(fā)現(xiàn)，NMO患者腦內(nèi)病變局限在視放射及皮質(zhì)脊髓束，而這些區(qū)域之外的纖維束則正常。本研究中，NMO患者腦內(nèi)病灶NAA／Cr較對側(cè)差異無統(tǒng)計學意義，提示NMO病灶無明顯神經(jīng)元軸突損害或髓鞘脫失。

1H－MRS由于技術要求高、圖像采集時間長、費用高等因素，使其在臨床工作中受到限制，所以本研究病例數(shù)不多，且目前國內(nèi)外1H－MRS研究尚無標準化的采集及分析方法，所以尚不能得出統(tǒng)一的結(jié)論，有待于進一步深入研究。近年來MRI成像技術及數(shù)據(jù)分析技術的發(fā)展，有利于搜集更多病例資料，充分運用無創(chuàng)的1H－MRS技術對NMO、MS病理生理學機制等進行研究，以更好的支持臨床診療工作。

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