陳瓊等

摘要：考察影響復方半邊蓮滴丸制備工藝的各因素，確定復方半邊蓮滴丸最佳制備工藝條件。在單因素考察的基礎上，以滴丸的外觀、重量差異、溶散時限為考察指標，采用正交試驗設計對影響復方半邊蓮滴丸成型工藝的藥物與基質比、冷凝介質溫度、滴速等因素進行考察，優(yōu)選復方半邊蓮滴丸的制備工藝。結果表明，最佳成型工藝為：以液狀石蠟為冷凝介質，干浸膏與基質比1∶2，基質與基質比1∶4，藥液溫度70 ℃，冷凝介質溫度5 ℃，滴速40滴/min，該工藝制備的滴丸外觀圓整度良好，硬度較好，色澤均一。復方半邊蓮滴丸優(yōu)選的制備工藝簡單、可行、重現性好。

關鍵詞：復方半邊蓮；滴丸；制備工藝；正交試驗

中圖分類號：R283.6 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2015）12-2975-03

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2015.12.043

Optimization on the Preparation Process of Compound Lobelia Dropping Pills

CHEN Qiong，LIANG Li-xiang，LI Qing-qing，GUO Ya-qiong，YANG Jun-jie

（ Xinyang Engineering Research Center for the exploitation of Chinese Medicine Resources/Xinyang Key Laboratory of Detection and analysis of Chinese Medicine/Xinyang College of Agriculture and Forestry， Xinyang 464000， Henan，China）

Abstract： The factors which affected the preparation of compound lobelia dropping pills and establish the optimal preparation process were studied based on single factor test. Appearance，weight difference and dissolution time were used as comprehensive evaluation indicators to optimize the preparation process by orthogonal design，taking proportion of drug and substrate，the temperature of cooling medium and drops rate as factors. The optimal preparation conditions for the pills were as follows： condending medium was liquid paraffin wax，proportion of dry extract and substrate was 1：2，PEG4000： PEG6000 was 1：4， the temperature of drug liquid and cooling medium were 70℃ and 5℃， respectively， drops rate was 40 d/ min. Dropping pills prepared by the optimal process have good appearance，appropriate hardness，uniformal color. The preparation process is simple，feasible and reproducible.

Key words：compound lobelia； dropping pills； preparation process； orthogonal design

復方半邊蓮注射液為河南同源制藥有限公司獨家生產的中藥注射液品種，由半邊蓮（Lobelia chinensis）、半枝蓮（Scutellaria barbata）、白花蛇舌草（Hedyotis diffusa）組成，具有清熱解毒、消腫止痛的功效，臨床用于治療多發(fā)性癤腫、扁桃腺炎、乳腺炎等癥，亦可配合用于腫瘤化療，還可治療小兒支氣管肺炎、小兒或成人急性呼吸道感染、外感高熱等癥[1]，四季抗病毒合劑復方半邊蓮注射液預防和治療急性角膜炎具有明顯的療效[2]。但由于注射液存在不安全因素，如致過敏、致休克等[3-5]，為提高復方半邊蓮注射液的安全性且又能保證其速效的特性，本試驗對其劑型進行改革，采用超聲提取波[1]，正交試驗設計將其制成口服給藥的滴丸劑，填補了國內復方半邊蓮滴丸劑型的空白，為復方半邊蓮注射液的劑型改革提供試驗依據。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草購于信陽市藥材站（鑒定人余運平，高級工程師，河南同源制藥有限公司），野黃芩苷標準品（含量>98%，中國食品藥品檢定研究所，批號110842-201106），甲醇為色譜純、乙醇、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等均為分析純。

1.2 儀器

Agilent1100型高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司），VWD紫外檢測器，Agilent化學工作站，電磁爐（美的），SHB-3型循環(huán)水多用真空泵（鄭州杜甫儀器廠），ZSBB-712型恒溫水?。ㄉ虾Ｖ浅欠治鰞x器制造有限公司），AB-135-S型電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]，PB602-S型電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]，101AS-2型電熱恒溫干燥箱（上海實驗儀器有限公司），200型板框過濾機（禹州市強國化工設備有限公司），SCQ-8201E型超聲清洗儀（上海聲彥超聲波儀器設備有限公司），DWJ-2000S-D型滴丸機（煙臺百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司）。

1.3 試驗方法

1.3.1 復方半邊蓮浸膏的制備 將半邊蓮、半枝蓮、白花蛇舌草挑揀、淘洗后于105 ℃烘干，備用。以上3味藥各取50 g，加去離子水超聲波提取2次，設定超聲波條件為：超聲波功率400 W，料液比1∶15（第一次10倍量，第二次5倍量），超聲波時間30 min（第一次20 min，第二次10 min）[1]，合并超聲波提取液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.15（55～60 ℃）的清膏，加等量95%乙醇，靜置12 h，過濾，濾液回收并濃縮至稠膏狀（約50 g）或直接制成干膏（約27 g）即得。

復方半邊蓮稠膏野黃芩苷的含量測定：按復方半邊蓮注射液含量測定方法[6]測定，取本品0.5 g，置小燒杯中，加20%甲醇溶解，轉移至10 mL容量瓶中，用20%甲醇反復沖洗小燒杯，將沖洗液轉移至10 mL容量瓶中，并用20%甲醇定容，搖勻，以微孔濾膜（0.45 μm）過濾，取續(xù)濾液，測定野黃芩苷的含量。

1.3.2 復方半邊蓮滴丸的制備 取上述稠膏，以稠膏投料，但需求出干膏率[7]，按照設定處方比例稱取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和按干膏率折算好的稠膏置容器內，于烘箱中加熱至熔融狀態(tài)并除去浸膏中部分水分，使浸膏中含水量約為15%～20%，迅速轉移到預熱至規(guī)定溫度的滴丸機中，按設定要求調解滴丸機的各項參數：調節(jié)液狀石蠟的溫度，控制藥液的溫度，調節(jié)滴速，調整滴距，使藥液勻速滴入冷凝介質中，從滴丸機出料口處取出滴丸并除去表面的冷凝介質，干燥，即得復方半邊蓮滴丸。

1.3.3 復方半邊蓮滴丸處方及工藝的正交試驗 根據藥物與基質比、基質與基質比、冷凝介質溫度、藥液溫度、滴速、滴距、冷凝介質種類等單因素考察的結果，將藥液溫度固定為70 ℃，滴距固定為150 mm，冷凝介質固定為液狀石蠟，選取對滴丸成型性影響較大的因素：藥物與基質比（A）、基質與基質比（B）、冷凝介質溫度（C）、滴速（D）進行條件優(yōu)化，采用正交表L9（34）試驗，確定復方半邊蓮滴丸最佳工藝條件。因素與水平見表1。

2 結果與分析

2.1 正交試驗結果

正交試驗結果見表2、表3。按15分制對外觀（X1）進行評分，將15分定為100分，其余各項按x1=100X1/15評出分數；任取20丸，稱定重量，求出丸重變異系數（X2），將X2=1.0%定為100分，其余各項按x2=101-X2評出分數；按《中華人民共和國藥典》[7]方法，測定樣品溶散時限（X3），將X3=7.1 min定為100分，其余各項按x3=107.1-X3評出分數；最后三個指標按權重系數x1∶x2∶x3=4∶3∶3，計算綜合分。由表2、表3可知，復方半邊蓮滴丸中各因素對復方半邊蓮滴丸影響的主次順序為：B>D>C>A，即基質與基質比影響最大，藥物與基質比為影響最小。因此最佳成型工藝條件確定可選擇為A2B3C2D3，即復方半邊蓮滴丸的工藝參數為：藥物與基質比1∶2、基質配比聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000為1∶4，冷凝介質溫度5 ℃、滴速40 滴/min。

按優(yōu)選的制備工藝條件，制備滴丸3批：取復方半邊蓮浸膏適量（相當于干浸膏10 g），加4 g聚乙二醇4 000、16 g聚乙二醇6 000，于70 ℃烘箱中加熱至熔融狀態(tài)并除去浸膏中部分水分（使浸膏含水量為15%～20%），迅速轉移到預熱至規(guī)定溫度的滴丸機中，按設定要求調節(jié)滴丸機的各項參數：調節(jié)冷凝介質液狀石蠟溫度5 ℃，控制藥液溫度70 ℃，調節(jié)滴速40 滴/min，調整滴距150 mm，使藥液勻速滴入冷凝介質中，從滴丸機出料口處取出滴丸并除去表面的冷凝介質，干燥，即得復方半邊蓮滴丸（圖1）。驗證結果表明，在該條件下，制備的滴丸圓整度、硬度、重量差異、溶散時限均符合規(guī)定。

2.2 復方半邊蓮滴丸的質量控制

2.2.1 性狀 本品為棕褐色的滴丸，味微苦。

2.2.2 鑒別

1）取本品數丸，研細，稱取1 g加稀鹽酸1 mL，加去離子水5 mL超聲波溶解，用石油醚（60～90 ℃）振搖提取2次，每次10 mL，棄去石油醚液，水溶液用氨試液調節(jié)pH至9～10，用三氯甲烷振搖提取2次，每次10 mL，合并提取液，蒸干，殘渣加三氯甲烷1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取半邊蓮標準藥材2 g，加去離子水100 mL，超聲波提取20 min，過濾，濾液濃縮至10 mL，用氨試液調節(jié)pH至9～10，同法制成標準藥材溶液。照薄層色譜試驗，吸取上述兩種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶丙酮∶乙醇∶氨水（4∶2∶0.6∶0.4）為展開劑展開，取出晾干置紫外光燈（365 nm）下檢視。供試品與標準藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。

2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間與標準品主峰的保留時間一致。

2.2.3 檢查 符合滴丸劑項下的有關規(guī)定[7]。

2.3 野黃芩苷含量測定

按復方半邊蓮注射液含量測定項下方法[6]測定：取本品10丸研細，取0.1 g置10 mL容量瓶中，加去離子水適量，超聲波處理使溶解，放冷，加去離子水至刻度，搖勻，以微孔濾膜（0.45 μm）濾過，取續(xù)濾液，測定野黃芩苷的含量。

復方半邊蓮滴丸為棕褐色的滴丸，平均丸重55 mg，溶散時限5 min，3批滴丸的野黃芩苷含量分別為17.35、17.28、17.19 mg/g，平均含量為17.27 mg/g，平均每丸野黃芩苷含量為0.95 mg，每丸相當于原飲片0.1 g，相當于每克飲片含野黃芩苷9.5 mg，遠遠高于復方半邊蓮注射液標準規(guī)定中的每克飲片含野黃芩苷0.27 mg。

3 討論

中藥滴丸一般由中藥提取物與基質構成制劑處方，在冷凝介質中冷卻成型，成型性受制劑處方組分、冷凝介質、滴制液溫度與滴制速度、滴管口徑等影響[8]。本試驗采用3個指標按照不同權重的方法，利用正交試驗設計系統(tǒng)考察了影響滴丸質量的工藝條件，成功制備出復方半邊蓮滴丸。復方半邊蓮滴丸中的有效成分呈分子狀態(tài)分散于基質中，增加了有效成分的溶解度與溶出速度，提高了生物利用度，從而提高了藥物療效；復方半邊蓮滴丸具有制備簡單，服用劑量小、起效快、服用攜帶方便等優(yōu)點，提高了患者的依從性，減少了不良反應，提高了安全性。

復方半邊蓮的提取和滴丸制備均是在實驗室條件下進行的，其野黃芩苷含量高出原注射液標準規(guī)定的34倍多，原因是超聲波提取方法的提取效率高，且工藝在純化處理時簡化了注射液的復雜程序，避免了有效成分的大量損失。制備的滴丸外觀、重量差異、溶散時限等均符合規(guī)定，作為新劑型，還需對其穩(wěn)定性、安全性、有效性和其他有效成分進行相關考察。

參考文獻：

[1] 陳 瓊，李 丹，周紀磊.纖維素酶協(xié)同超聲波法提取復方半邊蓮注射液的工藝優(yōu)選[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20（7）：13-15.

[2] 王曉燕，任紅枚，胡艷紅，等.四季抗病毒合劑等治療急性角膜炎-附30例臨床資料總結[J].中國保健營養(yǎng)（下旬刊），2013，33 （5）：2587-2588.

[3] 李 娜，于福文.復方半邊蓮注射液致過敏性休克1例[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2005，22（25）：191-192.

[4] 嚴遠質.復方半邊蓮注射液靜滴致嚴重過敏2例[J].藥物不良反應雜志，2005，7（1）：40.

[5] 譚曉黎，慈紅麗.復方半邊蓮注射液致過敏反應4例分析[J].齊魯藥事，2005，24（7）：442.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家藥品標準[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.

[7] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：化學工業(yè)出版社，2010.

[8] 杜文煒.中藥滴丸劑的研究開發(fā)進展[J].中國藥業(yè)，2013，22（5）：1-3.