王禮鳳，宋春蓉，曹 寧，齊 婧，魚富麗，鄭旭銳，惠 毅

（1.陜西中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，陜西 咸陽712046； 2.陜西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院感染科，陜西 咸陽712000；3.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院科研部，陜西 咸陽712000）

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）引起的，以肝臟炎性病變?yōu)橹鞯囊环N傳染性疾病。目前治療此病臨床主要有干擾素及核苷類藥物，但其療效均不理想。新加達原飲是在明代溫疫學創(chuàng)始人吳又可達原飲的基礎上，經(jīng)臨床實踐不斷加減優(yōu)化而成，前期對本方體外抗病毒作用進行了觀察，顯示出顯著的抗病毒療效[1-3]，本實驗以3 個月為1 療程，觀察其治療慢性乙型肝炎的療效，并探討新加達原飲的抗病毒機制。

1 臨床資料

20 例均為2013 年7 月-2014 年12 月我院門診患者。其中，男14 例，女6 例；年齡20～54 歲，平均年齡（32.4±10.2）歲；病程2～21 年；診斷符合2010年中華醫(yī)學會感染病學分會、肝病學分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[4]。本次入選病例均為單一慢性乙型肝炎患者，半年內(nèi)未服用任何藥物；重疊感染其他肝炎病毒（如甲、丙、丁、戊型肝炎病毒等），合并心腦、肺、腎等器質(zhì)性疾病及造血系統(tǒng)嚴重疾病、精神病患者均排除在外。

2 方法

2.1 治療藥物

所有患者均采用新加達原飲散劑，藥物組成有草果、檳榔、黃芩、白芍、厚樸、柴胡、丹參、姜黃、葉下珠、僵蠶、蟬蛻、靈芝等，購自北京同仁堂，精選上等藥材，凈化烘焙處理后，研細粉制成散劑，每服5g，每日3 次?？偗煶?2 周。治療期間，禁止服用任何其它抗病毒藥物和保肝降酶藥物。

2.2 觀察指標

于治療前、治療后4，8，12 周時觀察患者癥狀、檢測肝功能（ALT、AST、TBIL）；HBeAg 及HBV-DNA定量（熒光PCR 法）。

2.3 統(tǒng)計學方法

運用SPSS15.0 統(tǒng)計學軟件進行分析處理，治療前、后ALT、HBeAg 及HBV-DNA 變化情況比較采用t 檢驗，P＜0.05 為差異有顯著性。

3 結(jié)果

3.1 治療前、后患者癥狀變化情況

20 例患者中有5 例在開始治療時無任何癥狀，具有乏力、腹脹、納差、口苦、便秘、腹瀉、腰部酸困、失眠中兩項以上者12 例；僅感腰部酸困、失眠者3例。治療4 周時，腰酸及失眠者癥狀消失，其他患者癥狀改善不明顯，在治療8 周時，有8 例患者訴納差加重，但隨著治療時間的延長，癥狀逐漸減輕；原來5 例無癥狀患者中有4 例在治療4 周時出現(xiàn)大便溏，輕度腹脹，在治療8 周時癥狀明顯，隨著治療時間的延長，癥狀減輕，至12 周療程結(jié)束，所有患者癥狀基本消失。

3.2 治療前、后肝功能變化情況

治療過程中，肝功能各項指標一度升高，于治療8 周時升高明顯，但隨治療時間延長逐漸下降，于治療12 周時基本恢復正常，見表1。

表1 治療前后肝功能各指標比較（x±s）

3.3 治療前、后HBV-DNA 及HBeAg 定量變化

與患者癥狀及肝功能變化情況不同，治療后患者HBV-DNA 及HBeAg 水平呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢，見表2。

表2 治療前后HBV-DNA 及HBeAg 定量變化（x±s）

4 討論

乙型肝炎的發(fā)病機制主要是機體清除HBV 而引發(fā)的細胞免疫病理改變，病毒和宿主免疫系統(tǒng)兩方面相互作用決定HBV 感染的臨床結(jié)局[5-7]。HBV不直接誘導肝細胞損傷，CHB 患者血清HBV-DNA載量與肝細胞的損傷無明顯相關(guān)性[8]。 而肝細胞損傷主要是由于機體對感染的肝細胞免疫應答，以及大量單核淋巴細胞在肝細胞周圍積聚分泌促炎癥細胞因子造成的[9]。在機體發(fā)揮細胞免疫清除HBV的過程中，導致肝細胞受損，進而引起肝功能異常和臨床癥狀出現(xiàn)。

在以往的研究中，我們觀察了新加達原飲抗HBV 的總體療效，在臨床治療過程中，部分患者原本沒有癥狀或有輕微癥狀，經(jīng)過治療后出現(xiàn)腹脹、肝區(qū)隱痛等現(xiàn)象，或有加重傾向，推測出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能有：藥物對肝臟的損害？藥物激發(fā)機體免疫應答造成了肝細胞的破壞？在本次實驗中，我們以1 月為單位深入細致地研究新加達原飲治療前后患者癥狀、肝功能、HBV-DNA 及HBeAg 的變化情況，分析它們之間的關(guān)系，并觀察到在開始治療后，患者肝功能各項指標均有升高，之后會有不同程度的癥狀表現(xiàn)，尤其是無癥狀慢性乙型肝炎患者表現(xiàn)更加明顯，但隨著肝功能的異常和癥狀的出現(xiàn)，病毒水平并不出現(xiàn)相應增長，而是持續(xù)降低；隨著治療時間的延長，上述各項指標逐漸恢復正常，此時病毒量也會進一步下降，在這一過程中，并未增加任何保肝措施，由此推測患者出現(xiàn)癥狀和肝功能異常的原因，可以排除新加達原飲對肝臟損傷這一可能，應該是藥物通過激發(fā)機體的免疫應答而發(fā)揮了抗病毒的作用，進而使肝細胞在病毒清除過程中暫時受到損害。而藥物通過哪些環(huán)節(jié)激發(fā)機體免疫應答，我們還將通過后續(xù)的研究進行證實。

中醫(yī)認為，乙肝病毒屬外感邪氣，從HBV 引起急慢性肝炎的臨床表現(xiàn)來看，HBV 同時具有濕、熱、毒邪的特點，在正氣不足的情況下，HBV 侵犯人體后，濕熱疫毒之邪蘊結(jié)中焦，影響肝膽脾胃的正常生理功能，致使脾胃失健、肝郁氣滯。日久邪氣結(jié)而不去，由氣入血，病久入腎，造成瘀血內(nèi)停，肝脾腎虧損。此時虛實夾雜，濕、熱、毒、瘀互結(jié)，正虛不能驅(qū)邪，邪盛又不斷傷正，形成惡性循環(huán)，遂致病情遷延難愈。新加達原飲由草果、蒼術(shù)、檳榔、黃芩、白芍、葉下珠、厚樸、柴胡、丹參、姜黃、僵蠶、靈芝、甘草、蟬蛻組成，全方重用葉下珠，蒼術(shù)為君，其中葉下珠清熱解毒，蒼術(shù)燥濕健脾，兩藥相伍清熱祛濕各擅其長?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)：葉下珠在體外培養(yǎng)、體內(nèi)試驗均證明有抗乙肝病毒作用[10-11]，保護肝臟[12]及調(diào)節(jié)免疫[13]作用。 以黃芩，厚樸，檳榔為臣，黃芩清熱燥濕瀉火解毒，厚樸行氣燥濕，檳榔行氣利水，三味藥相互協(xié)同加強祛濕清熱之功。柴胡與白芍配伍，柴胡疏肝理氣，白芍柔肝斂陰，既能養(yǎng)肝體，又能助肝用。柴胡防治乙肝具有多成分對應多靶點的網(wǎng)絡機制[14]。與干擾素聯(lián)合使用，能改善肝功能，抑制病毒復制，減輕用藥反應，提高治療慢性乙型肝炎的整體療效[15]。姜黃，僵蠶，蟬蛻活血化瘀，理氣通絡。靈芝既可扶正祛邪，又可防止邪氣內(nèi)傳。方中僵蠶能升陽中之陽氣，姜黃，檳榔降陰中之濁陰，一升一降，內(nèi)通外和，而雜氣之流毒頓消；用柴胡配伍姜黃，一升一降加強氣機舒暢的功能；諸藥配合可使氣機通暢，濕熱清除，氣血調(diào)和。本方緊扣慢性乙型肝炎的發(fā)病機制，始終堅持扶正以助祛邪，祛邪不忘傷正，激發(fā)機體免疫應答，從而使?jié)駸岱安粩嗤赋?，故引起或加重腹脹、便溏、納差等癥狀表現(xiàn)，和肝功能異常，但同時也發(fā)揮了抗病毒作用，獲得了顯著療效。

本研究還存在以下問題和展望：①相比《慢性乙型肝炎防治指南》關(guān)于抗病毒治療的規(guī)定：干擾素1 年以上療程，和核苷類藥物長期療程[4]，僅用12周的時間進行觀察，周期太短，如果延長治療周期可能帶來更好的療效。②要想激發(fā)免疫應答徹底清除乙肝病毒，免疫清除的重要標志——轉(zhuǎn)氨酶升高[16]，是判斷療效和預后的重要指標。肝功能的異常程度，即ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）的水平多高才更加有利于抗病毒，獲得完全應答，還需要更多的研究來確定，以防止發(fā)生肝功能失代償現(xiàn)象；③在藥物的使用方面，還需在遵循辨證論治原則下，進行長期大樣本的臨床實踐，不斷優(yōu)化。

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