朱詩(shī)塔，蘇志堅(jiān)，文 娛

1.廈門(mén)市第五醫(yī)院，福建 廈門(mén) 361101；2.廈門(mén)市中醫(yī)院藥劑科 福建 廈門(mén) 361009

非甾體抗炎藥(n o n-s t e r o i d a l a n t iin f l ammatory drugs，NSAIDs)是一類(lèi)不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥物，由于其獨(dú)特的藥理作用，臨床應(yīng)用廣泛。它可迅速改善強(qiáng)直性脊柱炎患者的腰背部疼痛和晨僵，減輕關(guān)節(jié)腫脹和疼痛及增加活動(dòng)范圍，其中吲哚美辛對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的療效尤為顯著[1]，由于此類(lèi)患者需要長(zhǎng)期服藥，而吲哚美辛價(jià)格便宜，因此易被患者接受，常作為首選用藥。吲哚美辛不良反應(yīng)較為常見(jiàn)，對(duì)消化道粘膜的損害尤為嚴(yán)重，會(huì)導(dǎo)致患者住院或死亡[2]?，F(xiàn)將一例強(qiáng)直性脊柱炎患者因長(zhǎng)期服用吲哚美辛導(dǎo)致上消化道出血的病例進(jìn)行總結(jié)分析，為長(zhǎng)期服用吲哚美辛的患者規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考，并提示藥師今后加強(qiáng)長(zhǎng)期用藥患者的隨訪。

1 病例資料

患者，男性，57歲，強(qiáng)直性脊柱炎，20年來(lái)規(guī)律服用吲哚美辛抗炎止痛：50m g，口服，2次/日。目前雙髖關(guān)節(jié)變形，無(wú)明顯關(guān)節(jié)酸痛。無(wú)“肺炎、心臟病”、肝炎、結(jié)核、胃病”等其他疾病病史。因“慢性濕疹”入院，入院時(shí)大便常規(guī)正常。用藥醫(yī)囑：熱毒寧20m l + 5%葡萄糖250m l ，靜脈滴注，1次/日；復(fù)方甘草酸苷60m l + 5%葡萄糖250m l，靜脈滴注，1次/日；曲安奈德注射液5mg + 鹽酸利多卡因注射液0.005g，穴位注射，隔日一次；鋁碳酸鎂片1.0g，口服，3次/日；多維鐵口服液10m l，口服，1次/日。

入院第4天，大便常規(guī)+OB：大便黑色，OB試驗(yàn)陽(yáng)性，腹瀉，無(wú)腹痛。為避免假陽(yáng)性結(jié)果，排除干擾，停曲安奈德、多維鐵，潔凈飲食，禁食導(dǎo)致假陽(yáng)性的食物，3日后復(fù)查大便常規(guī)+OB。

入院第8天，大便常規(guī)+OB：大便黑色，OB試驗(yàn)陽(yáng)性。無(wú)腹痛腹瀉。電子胃鏡病理示：復(fù)合性潰瘍(A1期)。用藥醫(yī)囑：蘭索拉唑30mg +生理鹽水100m l ，靜脈滴注，2次/日；磷酸鋁凝膠 1袋，口服，3次/日；氨甲環(huán)酸0.5g，靜脈滴注，2次/日；二聯(lián)活菌腸溶膠囊2粒，口服，3次/日。將吲哚美辛改為塞來(lái)昔布膠囊，0.2g，口服，2次/日。

入院第12天，大便常規(guī)+OB：大便褐色，OB試驗(yàn)陽(yáng)性。無(wú)腹痛腹瀉。治療方案同前。

入院第22天，大便常規(guī)+OB：大便黃色，OB試驗(yàn)陰性。無(wú)腹痛腹瀉。醫(yī)囑停用氨甲環(huán)酸，其余治療方案同前。

入院第25天、27天，大便常規(guī)+OB：大便黃色，OB試驗(yàn)陰性。無(wú)腹痛腹瀉。醫(yī)囑予以出院。

患者住院期間血紅蛋白及紅細(xì)胞變化趨勢(shì)，見(jiàn)圖1、2?；颊咦≡浩陂gOB試驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表1。

2 吲哚美辛與患者復(fù)合型潰瘍關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

該患者長(zhǎng)期服用吲哚美辛20年，此次因慢性濕疹入院，研究其病史，病情的進(jìn)展導(dǎo)致該癥狀的基本可忽略。入院使用熱毒寧、復(fù)方甘草酸苷、鋁碳

圖 1 血紅蛋白變化Fig 1 Change of hemoglobin level

圖2 紅細(xì)胞變化Fig2 Change of erythrocyte

表1 OB試驗(yàn)結(jié)果Tab1 OB test

酸鎂片、多維鐵口服液、曲安奈德注射液、鹽酸利多卡因注射液，第四天大便黑色，OB試驗(yàn)陽(yáng)性，腹瀉，無(wú)腹痛?？紤]該結(jié)果影響因素：①是否與患者目前口服多維鐵導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。②曲安奈德注射液對(duì)胃腸道粘膜的損害：其穴位注射后的血藥濃度與靜脈注射相差很大，可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到和靜脈注射同樣甚至更強(qiáng)的效果，但給藥時(shí)間短，基本排除其所致胃腸道出血可能性。③是否飲食不潔所致胃腸道炎癥。④吲哚美辛長(zhǎng)期口服所致消化道出血可能。為排除干擾，停曲安奈德、多維鐵，潔凈飲食，禁食導(dǎo)致假陽(yáng)性的食物，3日后復(fù)查大便常規(guī)+OB，OB試驗(yàn)陽(yáng)性。入院第8天，電子胃鏡病理示：復(fù)合性潰瘍(A1期)。曲安奈德、多維鐵，導(dǎo)致假陽(yáng)性食物與該癥狀的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系，但停藥及禁食后，該不良反應(yīng)并沒(méi)有減輕或消失，因此可排除前三種因素影響的可能性。入院第8天，改吲哚美辛為塞來(lái)昔布，并氨甲環(huán)酸、蘭索拉唑治療后，癥狀減輕至消失，第22天停氨甲環(huán)酸后至第27天出院，癥狀未再出現(xiàn)，因此可認(rèn)為系吲哚美辛所致復(fù)合型潰瘍。

3 吲哚美辛導(dǎo)致復(fù)合性潰瘍機(jī)理

由于NSA IDs的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，消化性潰瘍常表現(xiàn)為“無(wú)痛性”，臨床癥狀不明顯，多以嚴(yán)重出血穿孔為首發(fā)癥狀，可直接致死[3]。其引起復(fù)合性潰瘍的機(jī)制尚不完全清楚，可能與以下原因有關(guān): ①抑制環(huán)氧化酶的活性，使胃黏膜生理性前列腺素合成減少，導(dǎo)致胃壁血流減少，胃酸產(chǎn)生過(guò)多，從而破壞胃黏膜的屏障作用，導(dǎo)致胃黏膜炎癥損害及潰瘍形成。②作用于胃黏膜的磷脂層，將其疏水性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性，通過(guò)改變脂層動(dòng)力學(xué)改變磷脂流動(dòng)性，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障，對(duì)胃黏膜產(chǎn)生局部刺激，進(jìn)而損傷胃黏膜[4]。③增加游離膽鹽濃度。NSAIDs 對(duì)腸道兩性磷脂有高度親和力，和膽鹽競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合卵磷脂，使膽鹽處于游離狀態(tài)，可引起直接的細(xì)胞毒作用，從而對(duì)腸道產(chǎn)生損害[5]。④通過(guò)對(duì)線粒體氧化磷酸化的脫偶聯(lián)作用引起腸道毒性[6]。⑤抑制一氧化氮(NO)的合成。NSAIDs在使內(nèi)皮轉(zhuǎn)換酶合成增加的同時(shí)抑制結(jié)構(gòu)性 NO 合酶，使 NO 合成減少，增加細(xì)胞凋亡，從而延遲黏膜修復(fù)[7]。⑥其它作用，如抑制上皮再生等。

4 吲哚美辛的用藥監(jiān)護(hù)

該患者服用吲哚美辛20年，導(dǎo)致復(fù)合型潰瘍表現(xiàn)出消化道出血癥狀才得以發(fā)現(xiàn)。說(shuō)明此類(lèi)人群的用藥監(jiān)護(hù)被忽視，這與強(qiáng)直性脊柱炎患者口服吲哚美辛門(mén)診取藥、社區(qū)取藥、藥店自行購(gòu)買(mǎi)，用藥監(jiān)護(hù)存在盲區(qū)有關(guān)。今后藥師應(yīng)重視該類(lèi)人群的用藥監(jiān)護(hù)，減少藥物不良事件的發(fā)生。

4.1 加強(qiáng)社區(qū)服藥人群的監(jiān)護(hù) 由于吲哚美辛價(jià)格便宜，抗炎效果強(qiáng)，患者常自行購(gòu)買(mǎi)藥物服用。對(duì)于社區(qū)服藥人群應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)用藥教育，告知患者定期體檢的重要性。如果有胃腸道不適、頭痛、頭暈及時(shí)就醫(yī)。

4.2 治療藥物的選擇 強(qiáng)直性脊柱炎患者使用非甾體抗炎藥前，臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)了解患者既往用藥情況、有無(wú)潰瘍病及慢性病史，根據(jù)患者的具體情況選用一種[8]。與非選擇性NSA IDs比較，長(zhǎng)期應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道損傷較小，具有較好的全胃腸道安全性[9]，但相對(duì)價(jià)格也較高。臨床選擇治療藥物時(shí)，應(yīng)從療效、不良反應(yīng)及藥物經(jīng)濟(jì)性等角度綜合考慮。

4.3 加強(qiáng)輔助檢查監(jiān)測(cè) 胃壁細(xì)胞可分泌內(nèi)因子，內(nèi)因子可與食物中的維生素B12結(jié)合為復(fù)合物，防止食物中的維生素B12被酶分解，有利于回腸對(duì)B12的吸收，以供給紅細(xì)胞生成所需，如果口服吲哚美辛導(dǎo)致胃壁細(xì)胞受損，內(nèi)因子缺乏，維生素 B12吸收障礙，就會(huì)導(dǎo)致貧血。因此應(yīng)加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)，避免胃黏膜損傷的進(jìn)一步加劇。定期檢測(cè)大便常規(guī)+隱血試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查[10]。

4.4 患者自我監(jiān)測(cè)及預(yù)防藥物的使用 對(duì)于長(zhǎng)期服用吲哚美辛的門(mén)診患者，應(yīng)了解患者有無(wú)腹痛、腹脹等消化道反應(yīng)，告知用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其具體表現(xiàn)，如惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹痛、腹瀉、大便黑色等，并囑其注意監(jiān)測(cè)，及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系，調(diào)整治療方案。需長(zhǎng)期服藥治療的患者預(yù)防性使用抑酸藥、黏膜保護(hù)藥等，以減少藥物對(duì)胃腸道黏膜的損害[11]。

4.5 服藥時(shí)間 如飯前空腹服用，藥物直接與胃粘膜接觸，可加重胃腸反應(yīng)。為減輕吲哚美辛所致胃腸道粘膜損害，囑咐患者飯時(shí)或飯后立即服藥。

4.6 送服吲哚美辛液體 服用吲哚美辛?xí)r，應(yīng)以溫開(kāi)水送服為宜。果汁或飲料中的果酸易導(dǎo)致藥物提前分解或溶化，不利于藥物在體內(nèi)的吸收，大大降低藥效。果酸可加劇對(duì)胃壁的刺激，甚至造成胃粘膜出血。因茶葉中含有鞣酸、咖啡因及茶堿等成分，咖啡因有促進(jìn)胃酸分泌的作用，可加重吲哚美辛對(duì)胃粘膜的損害[12]。

4.7 服藥時(shí)體位 服用吲哚美辛?xí)r，建議直立位給藥，這樣可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、減少在胃內(nèi)的滯留時(shí)間并增加藥物的吸收[13]。

4.8 服用吲哚美辛期間禁食食物 因酒精刺激胃酸分泌，二者均可使胃粘膜血流加速。服用吲哚美辛期間，為避免加重胃粘膜損害，告知患者禁酒。同時(shí)避免與酸性食物同食。

4.9 避免與吲哚美辛同服的藥物 由于其特殊的藥理作用機(jī)制，盡量避免與某些相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用。如為減少胃腸道粘膜的損害，避免與皮質(zhì)激素類(lèi)藥物、阿司匹林等同服。由于吲哚美辛抑制腎臟內(nèi)前列腺素的合成，為避免呋塞米排鈉及抗高血壓作用減弱，避免合用。

綜上所述，患者長(zhǎng)期服用吲哚美辛治療期間，臨床應(yīng)全面認(rèn)識(shí)吲哚美辛相關(guān)的胃腸道高危因素，個(gè)體化給藥。藥師應(yīng)注重加強(qiáng)長(zhǎng)期口服吲哚美辛患者的用藥監(jiān)護(hù)，對(duì)于門(mén)診患者，詳細(xì)記錄患者資料，做好用藥跟蹤隨訪工作，從而規(guī)避給藥風(fēng)險(xiǎn)。

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