全軍高血壓代謝病中心、重慶市高血壓研究所、第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院高血壓內(nèi)分泌科 倪銀星 祝之明

祝之明 教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，全軍高血壓代謝病中心主任、第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科高血壓內(nèi)分泌科主任、重慶市高血壓研究所所長。兼任全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會委員、全軍心血管內(nèi)科專業(yè)委員會副主任委員、全軍內(nèi)分泌專業(yè)委員會常委、中國醫(yī)師學(xué)會高血壓專業(yè)委員會常委等職務(wù)。長期致力高血壓和代謝病的基礎(chǔ)和臨床研究。先后承擔(dān)國家杰出青年科研基金、國家自然科學(xué)基金和973分題等10余項，以主要完成人獲國家和軍隊科技進(jìn)步和醫(yī)療成果二等獎6項。主編《代謝綜合征病因探索與臨床實踐》，在國內(nèi)外發(fā)表論文被SCI收錄55篇。

流行病學(xué)證據(jù)顯示，全球高尿酸血癥和高血壓的患病率均呈上升趨勢。我國高尿酸血癥的患病率達(dá)5%～23%，接近發(fā)達(dá)國家水平；高血壓患病率為18.8%。兩者之間的關(guān)聯(lián)也備受重視，孰因孰果更是爭議的焦點(diǎn)。兩者均是心血管相關(guān)疾病的獨(dú)立危險因素，甚至有專家建議，將尿酸列為代謝綜合征(metabolic syndrone，MS)的第五個組成成分[1]。針對高尿酸血癥合并高血壓的治療，尤其對于無癥狀高尿酸血癥合并高血壓的藥物選擇也越來越受到關(guān)注。

高尿酸血癥與高血壓關(guān)系錯綜復(fù)雜

近期的研究提示，血清尿酸是高血壓發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險因素[2]。Meta分析顯示，尿酸每升高60μm o l/L，高血壓發(fā)病的相對危險升高13%，在年輕人和女性中這種關(guān)系尤其密切。1999～2006年美國國家衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查(national health and nutrition exam ination survey, NHANES)6036例平均年齡14.5歲的青少年橫斷面分析提示，尿酸每升高6μmol/L，血壓升高的危險上升38%。與血清尿酸小于32μm o l/L比較，尿酸水平大于32μmol/L的人群高血壓的OR值升高2.03倍[3]。專家建議，尿酸可作為診斷兒童原發(fā)性高血壓的生物學(xué)標(biāo)志物[4]。成人高血壓前期高尿酸血癥也常見。尿酸也是非勺型高血壓的獨(dú)立危險因素，尿酸水平與夜間動態(tài)血壓、夜間舒張壓及晨峰血壓(morning blood pressure surge，M BPS)正相關(guān)[5]。也有相反的證據(jù)，對成年男性隨訪8年，結(jié)果顯示，60歲以上男性尿酸水平與高血壓的發(fā)生無關(guān)。而尿酸水平與高血壓的關(guān)系在已經(jīng)診斷的高血壓患者中變異性大。早期的研究顯示，未經(jīng)治療的高血壓患者有25%～49%合并高尿酸血癥，75%的惡性高血壓合并高尿酸血癥。此外，尿酸水平與高血壓的關(guān)系密切程度，隨著年齡的增長和高血壓病程的延長而減弱。因此，尿酸可能更主要在年輕的、早期發(fā)生的、未經(jīng)治療的、女性高血壓的發(fā)生中起重要作用[6]。

高尿酸血癥合并高血壓的可能原因和機(jī)制

高尿酸血癥與高血壓的因果關(guān)系及其機(jī)制尚不清楚。目前，更多的證據(jù)支持尿酸導(dǎo)致血壓升高這一推 斷[7]，這可能與先天發(fā)育不足或遺傳因素、尿酸導(dǎo)致全身及腎臟組織內(nèi)環(huán)境紊亂及環(huán)境因素等有關(guān)(圖1)。

圖1 尿酸介導(dǎo)的高血壓發(fā)生機(jī)制

Keller等[8]觀察到與10名年齡匹配、飲食相似的對照組孩子比較，10個有原發(fā)性高血壓的10歲白人兒童，因交通事故死亡后尸檢顯示，其腎單位數(shù)量明顯更少。其機(jī)制可能與尿酸在妊娠母親和胎兒間自由循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，孕婦升高的尿酸可能導(dǎo)致低出生體重和腎單位數(shù)量減少，甚至可能與其未來發(fā)生高血壓有關(guān)。父母有高血壓的兒童有更高的尿酸水平、更高的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BM I)和獨(dú)立于高血壓的高甘油三酯血癥。父母有高血壓的兒童有低水平尿酸排泄、血漿腎素活性更高和腎小管近端鈉的重吸收更多。先天發(fā)育不足或遺傳因素可能是導(dǎo)致高血壓的發(fā)生原因之一。

1. 尿酸導(dǎo)致全身及腎臟組織內(nèi)環(huán)境紊亂

Mazzali等[9]首次證實，用尿酸酶抑制劑誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠模型顯示，尿酸升高可以導(dǎo)致血壓升高。尿酸酶抑制劑處理導(dǎo)致尿酸水平升高4周后，處理組與對照組大鼠的血壓出現(xiàn)明顯差異，7周后處理組大鼠出現(xiàn)高血壓，尿酸每升高30μmol/L，血壓升高10mmHg，當(dāng)血清尿酸達(dá)到130μmol/L時，大鼠收縮壓已經(jīng)達(dá)到140mmHg，用黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌醇)或用促尿酸排泄藥物(苯溴馬隆)降低尿酸后血壓不再升高。該研究推測，其高血壓是由于尿酸介導(dǎo)的腎臟血管收縮，血管內(nèi)皮一氧化氮(nitric oxide，NO)水平下降，以及RAS系統(tǒng)的激活所致。非布司他(非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑)治療實驗性高尿酸血癥大鼠也可降低尿酸和腎小球性高血壓[10]。在人體有類似的研究結(jié)果，升高的尿酸水平也與內(nèi)皮功能紊亂和血漿腎素活性升高有關(guān)。

2. 肥胖或膳食等環(huán)境因素導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂

近年的研究更加強(qiáng)調(diào)高尿酸血癥常常與中心性肥胖及心腦血管病伴發(fā)，長期的高尿酸血癥已被證實為這些合并疾病的獨(dú)立危險因素。

美國2007～2008年調(diào)查與NHANES-Ⅲ調(diào)查(1988～1994年)比較，血尿酸水平增加9μmol/L，高尿酸血癥增加3.2%。而這些差異在調(diào)整BM I和/或高血壓后被減弱，從而提示美國成人高尿酸血癥患病率持續(xù)上升，與肥胖和高血壓患病率升高相關(guān)。同樣，中國青島跟蹤隨訪7720例健康人群4年的結(jié)果顯示，與最低等分尿酸組同時沒有腹型肥胖者比較，最高等分尿酸組同時有腹型肥胖者發(fā)生高血壓的RR值最高，男性為3.00，女性為3.40。腹型肥胖促使高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生尤其以年輕人更加明顯。胃轉(zhuǎn)流術(shù)后體重減輕，可降低尿酸水平同時降低高尿酸血癥的患病率。高鹽或果糖的攝入，可促進(jìn)原有高尿酸血癥患者發(fā)生高血壓。果糖是糖類中唯一可引發(fā)ATP耗竭，并產(chǎn)生和釋放大量尿酸的物質(zhì)。研究表明，果糖的攝入、高尿酸血癥和血壓的升高有關(guān)。細(xì)胞膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(SLC2A 9)是新鑒定的果糖和尿酸的共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其基因多態(tài)性與尿酸代謝相關(guān)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)SLC2A9基因多態(tài)性與高血壓有關(guān)[11]。上述環(huán)境因素與高血壓的關(guān)系尚待進(jìn)一步探討。

高尿酸血癥合并高血壓的合理用藥分析

高尿酸血癥合并高血壓的臨床表現(xiàn)主要有兩種形式：高尿酸血癥合并高血壓伴有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和無癥狀高尿酸血癥合并高血壓。前者需要臨床藥物處理，后者以往并未引起重視。日本對老年高血壓患者高尿酸血癥的治療研究顯示，799例高血壓患者(432例女性，367例男性，平均年齡70.9歲)接受43例醫(yī)生治療(19例心血管病醫(yī)生、24例非心血管病醫(yī)生，其中25例診所醫(yī)生和18例大型醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生)，有17.5%高血壓患者合并高尿酸血癥。55%的高尿酸血癥患者得到治療，其中48.6%患者尿酸達(dá)標(biāo)(＜357μmol/L)。盡管醫(yī)生，尤其是心血管病醫(yī)生高度關(guān)注尿酸水平，但他們也并未常規(guī)處理并密切觀察。研究提示，需要提高臨床醫(yī)生對高血壓患者的尿酸水平給予更多的關(guān)注以預(yù)防其心血管事件。

大量研究證據(jù)以及《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》(簡稱《共識》)和《2010 年中國痛風(fēng)臨床診治指南》明確指出，無癥狀高尿酸血癥合并高血壓也需要規(guī)范治療?！豆沧R》明確指出高尿酸血癥及痛風(fēng)不同階段的治療手段，本文著重強(qiáng)調(diào)無癥狀高尿酸血癥合并高血壓的治療策略及藥物選擇。

1. 治療策略

無癥狀高尿酸血癥合并高血壓以預(yù)防為主，并篩查高危人群；合理選擇抗高血壓藥物和降尿酸藥物，避免使用可能導(dǎo)致高尿酸血癥的高血壓相關(guān)藥物。

2. 治療手段

2.1 預(yù)防為主，篩查高危人群 孕期保健，減少低體重兒的出生率；有高血壓、高尿酸血癥或痛風(fēng)家族史者，定期對親屬或子代，尤其對兒童原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行尿酸監(jiān)測；肥胖者或久坐不動的生活方式者，應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)運(yùn)動，減少腹內(nèi)脂肪；避免過多高嘌呤食物、果糖及高鹽飲食的攝入；有代謝綜合征及心血管病等相關(guān)疾病者也需要定期隨訪尿酸，及早發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。

2.2 合理應(yīng)用抗高血壓藥物

2.2.1 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AgⅡ拮抗劑)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 研究表明，高血壓的治療中穩(wěn)定的低水平尿酸較降低尿酸水平更有效[12]。動物研究顯示，AgⅡ拮抗劑氯沙坦的治療同時降低血清尿酸和SBP。在LIFE研究(Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study)中，原發(fā)性高血壓患者持續(xù)4.8年的高尿酸血癥和左心室肥大，經(jīng)過氯沙坦的治療明顯緩解，與阿替洛爾比較，可解釋約30%對心血管結(jié)局的貢獻(xiàn)。研究者認(rèn)為，氯沙坦通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate- anion transporter 1，URAT1)降低尿酸，或許對高血壓治療有降壓以外的益處。這些研究結(jié)果提示，降尿酸治療可能改善高血壓和心血管結(jié)局。氯沙坦與氫氯噻嗪的復(fù)方制劑也具有同樣效應(yīng)，但其他AgⅡ拮抗劑無此類效應(yīng)。值得注意的是，氯沙坦是降壓藥，并非降尿酸藥物，因此，其降低尿酸的幅度是有限的。

有研究顯示，ACEI與螺內(nèi)酯或氯噻酮等小劑量利尿劑聯(lián)用，對高血壓患者尿酸無升高作用[13]。但也有臨床報道認(rèn)為，ACEI僅擴(kuò)張腎動脈的一部分，用藥后，腎臟總血流量反而減少，使尿酸排出減少，更易加重高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)。長期服用這類藥物對血尿酸產(chǎn)生的影響需進(jìn)一步研究。

臨床對于高尿酸血癥合并高血壓患者降壓治療可優(yōu)先選擇氯沙坦。

2.2.2 利尿劑 以往利尿劑對尿酸的作用存在爭議，而近年來的研究表明，利尿劑幾乎均可升高尿酸[14]。這類藥多是通過增加排尿量、降低血容量，起到降壓作用。其中安體舒通、雙氫克脲噻、呋塞米、吲達(dá)帕胺、氨苯蝶啶等都有升高血尿酸、增加腎臟尿酸鹽沉積等不良作用。作為一線降壓藥，噻嗪類利尿劑有明確的降壓療效和良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，并可降低心血管合并癥的發(fā)生率和死亡率，而襻利尿劑則沒有上述證據(jù)。395例高血壓患者分別用阿替洛爾和氫氯噻嗪降壓治療后分析，氫氯噻嗪、女性及基線尿酸水平是肥胖的高血壓患者新發(fā)糖尿病的危險因素。臺灣多中心研究也證實，利尿劑是高血壓患者尿酸和肌酐水平升高的危險因素。即使是襻利尿劑，可能也因尿酸的急劇變化導(dǎo)致高血壓患者痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險增加[15]?！豆沧R》指出，對需要服用利尿劑且合并高尿酸血癥者，應(yīng)避免使用噻嗪類利尿劑。我們認(rèn)為，應(yīng)該權(quán)衡利弊，除非痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期，當(dāng)患者血壓難以控制，必要時利尿劑的選擇仍是必須的選擇。

2.2.3 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑種類繁多，不但降壓作用迥異，對血尿酸的影響也有很大不同。ACTION研究中與安慰劑比較，硝苯地平在干預(yù)6個月后將尿酸從基線值降低3%，且持續(xù)4年以上，而這一作用不能用利尿劑或別嘌醇所解釋。西尼地平和阿折地平也可降低血清尿酸[16]。苯磺酸氨氯地平對血尿酸則無影響。其他鈣拮抗劑對尿酸的影響研究較少。

2.2.4 β受體阻斷劑 在LIFE研究中，與氯沙坦比較，阿替洛爾未能阻止尿酸升高。分析β受體阻斷劑這類藥中有些可能阻礙尿酸排泄，升高血尿酸作用較明顯，如普萘洛爾、納多洛爾等，有些藥對尿酸影響作用較小，如美托洛爾等，一般不會使血尿酸升高，可酌情選用。

綜上所述，高尿酸血癥合并高血壓患者，降壓藥的選擇需要慎重，最好由?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥。有研究表明，藥物選擇不當(dāng)可能使血壓控制不佳，同時還導(dǎo)致尿酸升高[17]。在實際臨床治療中，通常會使用一種以上藥物治療高血壓，除利尿劑與β受體阻斷劑聯(lián)合使用可能對尿酸代謝產(chǎn)生不利外，其他的藥物聯(lián)合使用是安全的，對尿酸代謝無不利影響。

2.3 合理應(yīng)用降尿酸藥物

2.3.1 降尿酸的時機(jī)及目標(biāo)值 有研究顯示，早期降尿酸治療，可延緩高尿酸血癥合并高血壓患者導(dǎo)致的腎臟功能損害[18]。當(dāng)血尿酸＞420μm ol/L(男)、＞360μm o l/L(女)時，需要干預(yù)治療，控制目標(biāo)為＜360μmol/L。

2.3.2 降尿酸同時降血壓的藥物 包括別嘌醇和非布司他。

⑴ 別嘌醇 為治療高尿酸血癥常用的藥物，作用機(jī)制為別嘌醇及其主要活性產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)活性，抑制尿酸生成。有專家提出假設(shè)，別嘌醇可能對兒童原發(fā)性高血壓有降壓作用，隨后進(jìn)行了前瞻性研究。該研究對30例新診斷高血壓伴高尿酸血癥青少年進(jìn)行干預(yù)，用別嘌醇200mg(對照組為安慰劑)，每日2次，4周后，別嘌醇可使治療組86%患者的血壓正常，而健康對照組僅為3%[19]，研究結(jié)果提示，針對青少年及兒童原發(fā)性高血壓患者，別嘌醇可能是有效的治療藥物，但其機(jī)制尚未明確。由于別嘌醇對中國人潛在的治療風(fēng)險，因而需要對其利弊進(jìn)行權(quán)衡。由于中國人HLA-B5801基因陽性率達(dá)6%～8%，遠(yuǎn)高于白人2%，導(dǎo)致中國人對別嘌醇超敏反應(yīng)明顯高于歐美人群，且一旦發(fā)生剝脫性皮炎等超敏反應(yīng)，死亡率高，需加警惕。故建議在使用前進(jìn)行HLA-B5801基因檢測，陽性者禁用。

⑵ 非布司他( Febuxostat) 是新型非嘌呤類XO選擇性抑制劑，與別嘌醇的作用機(jī)制不同，其通過占據(jù)進(jìn)入酶活性部位的通道而阻止底物進(jìn)入嘌呤氧化酶的蝶呤鉬部位。有研究顯示，用果糖喂養(yǎng)4周誘導(dǎo)大鼠發(fā)生高血壓、高尿酸血癥、血脂異常等代謝綜合征表現(xiàn)，用非布司他干預(yù)4周，可明顯降低大鼠的血壓、尿酸和甘油三酯[20]。非布司他主要在肝臟代謝，經(jīng)腸道和尿排泄的量幾乎相同，對有腎臟疾病的患者安全性較高。非布司他對有不同程度腎功能不全的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者安全、有效，腎損害的痛風(fēng)患者用非布司他優(yōu)于別嘌醇。非布司他禁用于重度肝損害、冠心病和心力衰竭患者。

因此，在高尿酸血癥合并高血壓時，均可依據(jù)《共識》選擇使用，不影響高血壓的治療。

2.4 避免使用可能導(dǎo)致高尿酸血癥的高血壓相關(guān)藥物

2.4.1 阿司匹林 給老年患者服用中等劑量以上阿司匹林(150mg/d)可使血清肌酐水平、尿尿酸排泄率及尿酸清除率明顯增高。而低白蛋白血癥和利尿劑的使用可加重阿司匹林對腎臟功能及尿酸滯留的影響。小劑量阿司匹林應(yīng)用是安全的。而新近研究證實，老年腎臟病患者用小劑量阿司匹林2周時尿酸水平可升高，停用3周后仍可觀察到肌酐清除率持續(xù)降低，而尿酸水平則恢復(fù)正常?！豆沧R》中也明確指出，小劑量阿司匹林盡管升高血清尿酸，但作為心血管病的防治手段不建議停用。因此，老年患者使用小劑量阿司匹林期間需要定期監(jiān)測腎臟功能，尤其在聯(lián)用利尿劑情況下，建議多飲水，堿化尿液，保持尿量2000m l/d。

2.4.2 非諾貝特及煙酸 非諾貝特可輔助降低尿酸水平，同時合并高甘油三酯血癥患者，非諾貝特可作為首選。煙酸屬于B族維生素，作用機(jī)制不明，可能與抑制脂肪組織脂解和減少肝臟中極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)合成和分泌有關(guān)。適用于高甘油三酯血癥患者。有研究顯示，煙酸也是有效的升高高密度脂蛋白的藥物，但可能導(dǎo)致糖代謝異常，血清尿酸水平升高及同型半胱氨酸水平升高[21]。禁用于慢性肝病、嚴(yán)重痛風(fēng)，慎用于潰瘍病、肝毒性和高酸血癥患者，臨床上現(xiàn)在較少應(yīng)用。

總之，高尿酸血癥合并高血壓的治療需遵循《共識》，尤其對于無癥狀高尿酸血癥合并高血壓患者應(yīng)積極干預(yù)，達(dá)標(biāo)控制，以減少心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。合理選擇治療藥物，減少不良反應(yīng)，需要臨床醫(yī)生特別關(guān)注。

[1] M annucci E, M onam i M, Rotella CM. How many com ponents for the metabolic syndrome?Resultsof exploratory factor analysis in the FIBAR study[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2007, 17(10)： 719-726.

[2] Soltani Z, Rasheed K, Kapusta DR, et al. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases： is it time for reappraisal?[J]. Curr Hypertens Rep, 2013, 15(3)： 175-181.

[3] Loeffler LF, Navas-Acien A, Brady TM, et al. Uric acid level and elevated blood pressure in US adolescents： National Health and Nutrition Exam ination Survey, 1999-2006[J]. Hypertension, 2012, 59(4)： 811-817.

[4] Yanik M, Feig DI. Serum urate： a biomarker or treatment target in pediatric hypertension?[J]. Curr Opin Cardiol, 2013, 28(4)： 433-438.

[5] Turak O, A fsar B, Ozcan F, et al. Relationship betw een elevated morning blood pressure surge, uric acid, and cardiovascular outcomes in hypertensive patients.[J]. J Clin Hypertens(Greenw ich), 2014, 16(5)： 530-535.

[6] Feig DI. The role of uric acid in the pathogenesis of hypertension in the young[J]. J Clin Hypertens(Greenw ich), 2012, 14(6)： 346-352.

[7] Syamala S, Li J, Shankar A. Association between serum uric acid and prehypertension among US adults[J]. J Hypertens, 2007, 25(8)： 1583-1589.

[8] Keller G, Zimmer G, Mall G, et al. Nephron number in patients w ith primary hypertension[J]. N Eng J Med, 2003, 348(2)： 101-108.

[9] M azzali M, Hughes J, Kim YG, et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism[J]. Hypertension, 2001, 38(5)： 1101-1106.

[10] Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Soto V, et al. Treatment w ith the xanthine oxidase inhibitor febuxostat lowers uric acid and alleviates system ic and glomerular hypertension in experimental hyperuricem ia[J]. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(4)： 1179-1185.

[11] 劉代焱,姚昕韜,倪銀星,等.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子9與尿酸代謝間關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(1)： 81-84.

[12] A lper AB Jr, Chen W, Yau L, et al. Childhood uric acid predicts adult blood pressure. The Bogalusa Heart Study[J]. Hypertension, 2005, 45(1)： 34-38.

[13] Yutaka M, M ifune M, Kubota E, et al. Com parison of effects of low dose of spironolactone and a thiazide diuretic in patients w ith hypertension treated w ith an angiotensin-converting enzyme inhibitor or an angiotensin type 1 receptor blocker[J]. Clin Exp Hypertens, 2009, 31(8)： 648-656.

[14] Soltani Z, Rasheed K, Kapusta DR, et al. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases： is it time for reappraisal?[J]. Curr Hypertens Rep, 2013, 15(3)： 175-181.

[15] DeMarco MAM, Maynard JW, Baer AN, et al. Diuretic Use, Increased Serum Urate and the Risk of Incident Gout in a Population-based Study of Hypertensive Adults： the A therosclerosis Risk in the Communities Cohort[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(1)： 121-129.

[16] M iyazaki S, Hamada T, Hirata S, et al. Effects of azelnidipine on uric acid metabolism in patients w ith essential hypertension[J]. Clinical and Exper Hypert, 2014, 36(7)： 447-453

[17] Kansui Y, Ohtsubo T, Goto K, et al. Association of serum uric acid w ith blood pressure in Japanese men. Cross-sectional study in work-site group[J]. Circ J, 2011, 75(12)： 2827-2832.

[18] Ye-fang Z, Fan HE, Hong-hui D, et al. Effect of uric-acid-lowering therapy on progression of chronic kidney disease： a Meta-analysis[J]. J Huazhong Univ Sci Technol, 2014, 34(4)： 476-481.

[19] Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents w ith new ly diagnosed essential hypertension. A randomized trial[J]. J Am Med Assco, 2008, 300(8)： 924-932.

[20] Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Bautista-García P, et al. Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats w ith fructoseinduced metabolic syndrome[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2008, 294(4)： F710-F718.

[21] Florentin M, Liberopoulos EN, Kei A, et al. Pleiotropic effects of nicotinic acid： beyond high density lipoprotein cholesterol elevation[J].Curr Vasc Pharmacol, 2011, 9(4)： 385-400.