□ 劉端祺

癌痛治療理念的升華與止痛藥物應(yīng)用

□ 劉端祺

劉端祺教授現(xiàn)任《癌癥康復(fù)》雜志副主編，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副秘書長(zhǎng)、康復(fù)部主任，北京癌癥康復(fù)與姑息專業(yè)委員會(huì)主任委員。近十余年主要從事腫瘤的綜合治療，尤其是腫瘤的姑息治療。

癌痛治療理念的升華

中晚期癌癥的治療是個(gè)世界性難題，至今沒(méi)有突破性進(jìn)展。對(duì)于經(jīng)過(guò)多次抗癌治療進(jìn)入晚期的患者而言，此時(shí)需要的已不是診療初始時(shí)充滿希望的持續(xù)抗癌治療和某些“善意的謊言”，而是醫(yī)患雙方對(duì)嚴(yán)峻未來(lái)的共同面對(duì)，以致對(duì)死亡的討論和身后的安排。此時(shí)，如果不向患者告知病情的全部真相，讓患者在“知情不完整”的情況下，仍然忍受精神和身體的痛苦，繼續(xù)進(jìn)行無(wú)益也無(wú)害，甚至弊多利少、昂貴而又不確定的“抗癌治療”是不道德的。于是，止痛治療就成了晚期癌痛患者最重要的治療，有時(shí)甚至是唯一有效的治療。

我國(guó)大多數(shù)腫瘤患者就醫(yī)時(shí)已屆中晚期，醫(yī)生應(yīng)該讓姑息治療走上前臺(tái)，唱起“主角”，止痛為先，擔(dān)起讓患者治療合理、有序、舒適、可承受；生存有質(zhì)量；離世無(wú)痛苦、有尊嚴(yán)的大任。從這個(gè)意義上講，在現(xiàn)階段，我國(guó)的大部分腫瘤醫(yī)生特別是腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，其實(shí)就是以各種治療為手段的“姑息醫(yī)生”。問(wèn)題是，我們對(duì)此往往缺乏認(rèn)知，有時(shí)似乎還羞于承認(rèn)——其實(shí)，我們面臨的是一個(gè)不能回避的根本性問(wèn)題：究竟什么是醫(yī)學(xué)？

百多年前，沒(méi)有無(wú)菌術(shù)、沒(méi)有輸血、沒(méi)有抗菌素，也沒(méi)有X 線、超聲波、核素和磁共振。從古代中國(guó)的麻沸散、墨西哥的曼陀羅，到德國(guó)200 年前對(duì)鴉片的提純，乃至幾十年前海洛因作為“藥品”在世界各地的廣泛應(yīng)用，幾千年來(lái)，能讓病人消除疼痛、安靜下來(lái)、享受舒適的醫(yī)生，就是高明的醫(yī)生，就能得到病人的信任和尊敬。那時(shí)的醫(yī)學(xué)文明是原始的、單純的，然而又是人道的、親近病人的，體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)的本來(lái)目的。這也是上世紀(jì)初鐫刻在紐約撒拉納克湖畔美國(guó)結(jié)核病醫(yī)生特魯多的那句銘言：“有時(shí)去治愈，常常去幫助，總是去安慰”，能夠穿越時(shí)空，流傳至今，給人以啟迪的原因。

近幾十年來(lái)，科學(xué)技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，醫(yī)學(xué)發(fā)生了巨大變化。人們?cè)诔浞窒硎茚t(yī)學(xué)成果的同時(shí)，也深切感受到“人機(jī)對(duì)話”使醫(yī)生面對(duì)病人的時(shí)間越來(lái)越少。臨床醫(yī)生成了臨“機(jī)”（機(jī)器、機(jī)會(huì)、機(jī)遇）醫(yī)生，對(duì)病痛給病人巨大折磨的那種“感同身受”的體驗(yàn)越來(lái)越淡薄。

與此同時(shí)，技術(shù)主義的盛行使醫(yī)學(xué)的邊界被大大擴(kuò)展，醫(yī)生的作用被扭曲和夸大。醫(yī)生在過(guò)高的社會(huì)期望下被壓得幾乎喘不過(guò)氣來(lái)，卻又身不由己地去追求“更高、更大、更全”的新技術(shù)。醫(yī)院似乎成了一個(gè)展示現(xiàn)代技術(shù)的“生命作坊”和展示生命奇跡的“大秀場(chǎng)”，醫(yī)院里單靠器械和藥物維持延續(xù)的生命已使醫(yī)療保險(xiǎn)不堪重負(fù)。死亡則被看成是醫(yī)學(xué)技術(shù)的失敗、醫(yī)生的無(wú)能，甚至成為病人理直氣壯訴訟和新聞報(bào)道的由頭。WHO 多次警告，再這樣下去，人類將面臨一個(gè)“不公平的、養(yǎng)不起的醫(yī)學(xué)”。

為了避免“ 失敗”，顯示醫(yī)學(xué)的“能力”，再加上市場(chǎng)這只無(wú)形的手的操作，我們對(duì)腫瘤治療的主要理解往往是“積極抗癌”——手術(shù)、放療、藥物抗癌治療，不斷追求花樣翻新的、昂貴的診療技術(shù)。患者在這種環(huán)境的誘導(dǎo)下也盲目緊跟，追求使用“最高級(jí)”的診療。一些行之有效、價(jià)格低、效果好、“老的”但仍然適宜的技術(shù)和藥物逐漸被拋棄，醫(yī)學(xué)的本來(lái)目的和正確的價(jià)值取向完全被忽略。在這種思想支配下，患者被分成兩大類：“有治療價(jià)值的”和“沒(méi)有治療價(jià)值的”。前者能夠展示起死回生技術(shù)，至少也要使患者“帶瘤生存”轉(zhuǎn)成“慢性病”，使醫(yī)生獲得成就感；后者則在現(xiàn)有技術(shù)條件上無(wú)能為力，使醫(yī)生對(duì)挽救生命回天乏術(shù)，感到沮喪。晚期癌癥病人自然被劃到了后一類，而恰恰是這部分病人，在最需要救助的時(shí)候成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“棄兒” ，在臨終前無(wú)助地經(jīng)受著癌痛的煎熬——醫(yī)學(xué)已經(jīng)背離了它原本的目的，由普惠大眾的香餑餑成了挑三揀四的勢(shì)利眼。

面臨上述情景，同道們?cè)诎┩丛\療的實(shí)踐中越來(lái)越深刻地認(rèn)識(shí)到：當(dāng)前迫切需要重談醫(yī)學(xué)的根本目的和人文本質(zhì)，回歸“人的醫(yī)學(xué)”，防止醫(yī)學(xué)誤入“惟科學(xué)主義”的歧途，防止醫(yī)學(xué)人文本質(zhì)的淡化。這是一種理念上的升華，將滲透腫瘤診療的全程，發(fā)揮潛移默化的積極作用。

象牙之塔與阡陌之中

北京癌癥康復(fù)姑息專業(yè)委員會(huì)曾于2009 年12 月28 日晚8 時(shí)（農(nóng)歷冬至），組織北京地區(qū)26 所醫(yī)院對(duì)癌痛控制現(xiàn)狀調(diào)研，命名為“冬至行動(dòng)”。統(tǒng)計(jì)表明，冬至之夜在北京城區(qū)2238 名住院腫瘤患者中，24% 伴有癌痛，中位疼痛天數(shù)為42 天，其中38%的住院患者癌痛因醫(yī)生不重視、患者有顧慮、止痛藥物使用不規(guī)范等原因，未得到滿意治療。繼之，2011 年3 月17 日下午2 時(shí)，以“春天行動(dòng)”命名的癌痛患者調(diào)研工作在津、京、冀、蒙、晉、遼等幾十所醫(yī)院同時(shí)展開，統(tǒng)計(jì)結(jié)果仍然不樂(lè)觀。在我國(guó)發(fā)達(dá)和較發(fā)達(dá)地區(qū)城市的住院腫瘤患者中，疼痛控制情況尚且如此，可以想見(jiàn)，偏遠(yuǎn)的農(nóng)村、沒(méi)有機(jī)會(huì)或不能住院的數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的腫瘤病人的痛苦更甚。我國(guó)癌癥治療領(lǐng)域的這個(gè)基本現(xiàn)實(shí)，短時(shí)間內(nèi)不會(huì)發(fā)生根本改變。

所以，我們有理由提出，在不放棄醫(yī)院“象牙之塔”中對(duì)癌癥止痛文獻(xiàn)的翻譯引進(jìn)和在實(shí)驗(yàn)室研究討論的同時(shí)，更要適應(yīng)我國(guó)醫(yī)改的要求，把癌癥止痛的工作前移到住院前的“阡陌之中”。今后，晚期癌癥病人大多將以家居模式進(jìn)行癌癥姑息及止痛治療，讓癌癥病人全程充分無(wú)痛的目標(biāo)在家庭即得以實(shí)現(xiàn)，使與大城市、大醫(yī)院無(wú)緣的底層癌癥患者，同樣得到起碼的、乃至良好的醫(yī)療照護(hù)。

“三階梯止痛原則”以其強(qiáng)烈的著眼于底層百姓的人文情懷得到各國(guó)的稱許，這也是“三階梯止痛原則”的靈魂所在?！叭A梯止痛原則”自然要在實(shí)踐中不斷豐富和發(fā)展，具體用藥仍會(huì)不斷變化，但不會(huì)失去著眼于“阡陌”，普及于百姓的靈魂。

成癮的顧慮與臟器的毒性

經(jīng)過(guò)近20 年的反復(fù)培訓(xùn)，對(duì)阿片類藥物的成癮問(wèn)題，在醫(yī)務(wù)人員，特別是中心醫(yī)院以上的?？漆t(yī)務(wù)人員中，已經(jīng)基本得到解決。然而，“冬至”及“春天”行動(dòng)的兩次調(diào)查結(jié)果都提示，大約有10%~20%的癌痛患者由于擔(dān)心“成癮”，寧可忍受疼痛，也不愿服用或不足量服用阿片類藥物。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有的患者想方設(shè)法把藥“攢起來(lái)”，準(zhǔn)備將來(lái)“成癮”離不開這種藥時(shí)再服用。顯然，問(wèn)題出現(xiàn)在患者，根源是醫(yī)生的宣教不夠，這應(yīng)當(dāng)引起我們的重視。

近些年，隨著非甾體類抗炎藥物（NSAIDs） 的品種增多、應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)、用量漸大，對(duì)其毒副作用，特別是長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs 的遠(yuǎn)期臟器毒副作用認(rèn)識(shí)更為充分。許多潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括消化道潰瘍及出血、肝功能障礙、血小板功能障礙、腎功能障礙、過(guò)敏反應(yīng)等陸續(xù)有所報(bào)道。絕大多數(shù)不良反應(yīng)與此類藥物抑制正常組織合成前列腺素有關(guān)。

NSAIDs 的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度與用藥劑量密切相關(guān)。因其有“天花板效應(yīng)”，當(dāng)用量達(dá)到一定水平時(shí)，增加用藥劑量并不增加鎮(zhèn)痛效果，反可明顯增加毒性反應(yīng)。因此，當(dāng)NSAIDs的用藥劑量接近限制用藥劑量時(shí)，如果仍未能充分緩解疼痛，不應(yīng)該盲目增加NSAIDs 的用藥劑量。

就癌癥止痛治療而言，NSAIDs 的臟器遠(yuǎn)期毒性作用遠(yuǎn)比所謂阿片類藥物“成癮”普遍，發(fā)生率高，程度也要嚴(yán)重，應(yīng)該是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。考慮到化療藥物對(duì)血液、肝臟、腎臟和心臟等器官的毒性，化療期間使用NSAIDs 止痛，其潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)比阿片藥物更高。相比而言，阿片類藥物比NSAIDs 更安全、更有效。

立體的疼痛與“線性”的治療

上世紀(jì)，姑息醫(yī)學(xué)的創(chuàng)始人之一英國(guó)的桑切斯女士反復(fù)強(qiáng)調(diào)對(duì)癌痛的評(píng)估要重視患者的總體感受與需求，并提出了“總疼痛”的概念。我國(guó)學(xué)者應(yīng)當(dāng)重視使用這一概念。所謂總疼痛，就是把人看作一個(gè)多種致痛因素作用的綜合體，看作一個(gè)立體的、有情感的、有疼痛癥狀的人。所以，對(duì)疼痛的評(píng)估不僅包括性質(zhì)、程度，還應(yīng)包括對(duì)患者的心理評(píng)估及止痛治療的預(yù)期和目標(biāo)，患者對(duì)治療舒適度的要求和生活質(zhì)量的要求；不僅要了解患者就診當(dāng)時(shí)的疼痛程度，還應(yīng)詢問(wèn)過(guò)去24 小時(shí)中的一般疼痛程度以及最重程度，并注意隨訪。

疼痛既然是“立體的”，治療自然也應(yīng)是綜合的、全方位的，不能是僅僅依賴某種或某類止痛藥的單打一的“線性治療”。有必要加強(qiáng)科室間的會(huì)診與合作，熟悉并重視使用輔助用藥，在治療疼痛的同時(shí)關(guān)注患者作為“社會(huì)人”的一切需求。下述幾種藥物可協(xié)同阿片類藥止痛，兼顧患者精神情緒狀況，并使阿片類藥物的用量減少，希望能逐漸為我國(guó)一線醫(yī)生所接受，成為常規(guī)止痛輔助用藥。相信今后還將會(huì)有更多輔助性藥物被開發(fā)利用。

1．皮質(zhì)類固醇：目前我國(guó)醫(yī)生的應(yīng)用偏于保守，適應(yīng)證掌握嚴(yán)，用量偏少。皮質(zhì)類固醇有廣泛的生理活性，在減輕癌癥周圍組織及神經(jīng)系統(tǒng)的炎性水腫，增加食欲、減輕水腫方面有其他藥物難以替代的良好作用，對(duì)神經(jīng)叢疼痛及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的牽拉痛效果明顯，還可改善患者心緒。

2．抗驚厥藥 ：主要有加巴噴丁、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸等， 與三環(huán)類抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用，可有效治療神經(jīng)病理性疼痛，特別是對(duì)神經(jīng)損傷所致的撕裂痛、燒灼痛及放化療導(dǎo)致的神經(jīng)損傷誘發(fā)的疼痛。其中加巴噴丁是近來(lái)應(yīng)用較多，較為安全的有效藥物。此外， 普瑞巴林是一種新型γ- 氨基丁酸 (GABA)受體激動(dòng)劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，近年也被越來(lái)越多地用于癌性神經(jīng)病理疼痛的報(bào)告。

3．抗抑郁藥：晚期癌癥患者發(fā)生疼痛時(shí)，各型抑郁癥發(fā)生率很高，抗抑郁藥可用于中樞性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛的治療，用以改善心情、促進(jìn)睡眠、解除焦慮和抑郁，并可增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，產(chǎn)生直接鎮(zhèn)痛作用，對(duì)神經(jīng)病理性疼痛，特別是持續(xù)性灼痛更有效。

各種傳統(tǒng)三環(huán)抗抑郁的藥物有阿米替林、多慮平、丙咪嗪、氯丙咪嗪等，但由于它們的副作用較大，正逐漸退出臨床應(yīng)用。新型抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭），5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（代表藥物有文拉法辛和度洛西?。┮约叭ゼ啄I上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（如米氮平）等。上述各種抗抑郁藥物療效因人而異，注意依病情選擇合適的品種，需要在神經(jīng)、精神、心理等專科醫(yī)生的指導(dǎo)下才能使用。

4.氟哌啶醇：其藥理及應(yīng)用與上世紀(jì)50 年代開發(fā)使用的氯丙嗪相似，但鎮(zhèn)靜作用較弱，止吐作用較強(qiáng)，對(duì)體溫及血壓無(wú)影響。在癌癥患者主要應(yīng)用于焦慮和鎮(zhèn)吐，用于頻繁的呃逆、惡心、嘔吐（包括使用阿片類藥物后），被視為腫瘤姑息治療的“法寶”之一。因易出現(xiàn)錐體外系癥狀，用藥量不宜過(guò)大，持續(xù)時(shí)間不宜過(guò)久。

5．N- 甲基-D- 天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（氯胺酮）：NMDA 受體與疼痛的傳遞和調(diào)節(jié)有密切關(guān)系。長(zhǎng)時(shí)間的慢性刺激可激活脊髓中的NMDA 受體，活化的NMDA 受體使脊髓背角細(xì)胞敏化（中樞敏化），導(dǎo)致對(duì)傳入刺激做出較強(qiáng)的應(yīng)答，產(chǎn)生持續(xù)性疼痛，降低了嗎啡鎮(zhèn)痛藥的敏感性。因NMDA 受體拮抗劑可阻斷其過(guò)程，抑制中樞敏化，從而提高嗎啡的療效。

此外，安定類藥物、布洛芬類藥物可解除橫紋肌的痙攣；東莨菪堿或氯苯哌酰胺（易蒙停）、溴丙胺太林（普魯本辛）等可抑制腸痙攣和腹瀉；其中溴丙胺太林對(duì)少數(shù)癌癥患者的多汗，包括使用阿片類藥物后的多汗有一定效果。

上述輔助用藥可用于癌癥疼痛三階梯治療的任何一個(gè)階段，大多數(shù)有癥狀的癌癥患者會(huì)接受一種以上的輔助性藥物治療。如使用得當(dāng)，可能會(huì)對(duì)某種特殊疼痛產(chǎn)生獨(dú)特的療效。

終末期止痛用藥與安樂(lè)死

2010 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）癌痛治療指南中提出，鑒于終末期患者的難治性癌痛常規(guī)處理難以奏效，甚至可能還會(huì)導(dǎo)致難以承受的副作用，建議給予鎮(zhèn)靜治療，如使用低劑量氯胺酮和鎮(zhèn)靜劑，阿片類藥物也常與苯二氮卓類、巴比妥類藥物聯(lián)用。

對(duì)此，國(guó)內(nèi)學(xué)者頗有疑慮，認(rèn)為解除患者痛苦所使用的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥均可引起呼吸抑制，過(guò)量可致人死亡，而治療劑量與致死劑量之間在癌癥患者終末期很難區(qū)別，難以與實(shí)施“安樂(lè)死”劃清界限。

實(shí)際上，這種“動(dòng)機(jī)－結(jié)果背離”的“雙重效應(yīng)”現(xiàn)象在醫(yī)療活動(dòng)中經(jīng)常存在，最極端的例子是為搶救病人，醫(yī)生無(wú)過(guò)錯(cuò)，而患者死在手術(shù)臺(tái)上。就醫(yī)療事務(wù)本身而言，道德上無(wú)可挑剔，至少可被視為中性事件。因此，在不少國(guó)家，“雙重效應(yīng)原則”已成為常識(shí)被廣泛接受，甚至在一些宗教國(guó)家還被寫進(jìn)教義，成為處理醫(yī)患關(guān)系以致業(yè)內(nèi)關(guān)系的基本規(guī)則之一。

我國(guó)的現(xiàn)狀是，盡管國(guó)家相關(guān)部門為止痛治療和藥品管理問(wèn)題下發(fā)了10多個(gè)文件，表現(xiàn)了對(duì)癌痛和其他疾病的慢性疼痛治療的重視，但是傳統(tǒng)觀念仍然有著強(qiáng)大的慣性作用力。當(dāng)下，我國(guó)臨終患者的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療不是過(guò)度，而是嚴(yán)重不足。社會(huì)輿論對(duì)止痛不足的無(wú)作為過(guò)于寬容，而對(duì)麻醉性止痛藥的應(yīng)用還相當(dāng)苛刻，至少是不太積極。阿片類藥物的供應(yīng)渠道常有梗阻，國(guó)家關(guān)于阿片類藥物的控緩劑型每次每張?zhí)幏?5天量的規(guī)定沒(méi)有得到很好地落實(shí)。這種社會(huì)氛圍導(dǎo)致醫(yī)生在處方阿片類麻醉性止痛藥物時(shí)常有一種莫名的負(fù)罪感。為規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)、減少不良反應(yīng)的發(fā)生，醫(yī)生不敢給予阿片類止痛藥物的足量治療；藥房也常見(jiàn)處方不發(fā)藥；有的患者雖然手里有藥，但顧慮大，不服藥或自行減量?？磥?lái)，在臨終時(shí)選擇無(wú)痛和尊嚴(yán)，還是現(xiàn)階段需要我國(guó)廣大醫(yī)務(wù)工作者繼續(xù)努力，在國(guó)民中反復(fù)宣傳的一個(gè)移風(fēng)易俗的長(zhǎng)期任務(wù)。

（來(lái)源：醫(yī)師報(bào)且經(jīng)作者修改補(bǔ)充）