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        烏司他丁對心臟雙瓣膜置換術(shù)患者血清S-100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的影響及腦保護機制

        2015-07-28 08:16:32郭云惠陳建文趙佳平
        中國醫(yī)藥導報 2015年21期
        關(guān)鍵詞:烏司腦損傷瓣膜

        郭云惠 謝 磊 楊 敏 陳建文 趙佳平

        1.國家康復輔具研究中心附屬康復醫(yī)院麻醉科,北京 100076;2.國家康復輔具研究中心附屬康復醫(yī)院骨一科,北京 100076;3.北京地壇醫(yī)院麻醉科,北京 10076

        自人工心肺機問世以來,其在心臟、大血管手術(shù)中發(fā)揮著重要作用;然而體外循環(huán)(cardio pulmonary bypass,CPB)術(shù)后所引起的腦組織損傷成為困擾臨床醫(yī)生的一大難題。調(diào)查顯示[1],心血管術(shù)后患者常伴有不同程度中樞系統(tǒng)功能障礙,提示可能有腦損傷的發(fā)生。王小康[2]稱,心臟術(shù)后暫時記憶力減退及認知功能障礙發(fā)生率為30%~60%;然而目前針對這種腦損傷仍然缺乏有效的治療手段。烏司他丁是一種新型的蛋白酶抑制劑,能夠有效抑制各種炎性反應。國外有研究稱[3]烏司他丁可以通過誘導腦組織在缺血、缺氧情況下產(chǎn)生早期耐受,提示其可能對心臟手術(shù)圍術(shù)期腦組織具有保護作用。本研究對張家口市第一醫(yī)院行心臟雙瓣膜置換術(shù)患者在麻醉誘導期間給予烏司他丁,并觀察患者血清S-100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)的變化水平,以期為心臟手術(shù)中減輕腦損傷提供理論依據(jù),現(xiàn)將研究成果報道如下:

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇2009年9月~2014年9月在張家口市第一醫(yī)院行心臟雙瓣膜置換術(shù)的患者40例作為研究對象,男 27 例,女 13 例;年齡 43~68 歲,平均(57.3±5.9)歲。納入標準:按照紐約心臟病協(xié)會(New York heart association,NYHA)分級[4]標準Ⅰ~Ⅱ級;術(shù)前超聲檢查無頸動脈狹窄;患者擬行二尖瓣置換+主動脈瓣置換術(shù);經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準;取得患者及家屬同意,并簽署知情同意書。排除標準:合并糖尿病、肝腎功能異常者;血管栓塞性疾病、精神疾病或腦血管疾病者;左心室射血分數(shù)(left ventricular enjection fraction,LVEF)≤40%。將符合標準的40例患者按照隨機數(shù)字表法分為試驗組20例和對照組20例,兩組患者性別、年齡、LVEF、心功能分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

        表1 兩組一般資料比較

        1.2 方法

        1.2.1 麻醉方法 兩組患者入室后行動脈壓監(jiān)測,分別用芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,批號:090713)5~15 μg/kg、依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,批號:081210)0.1~0.2 mg/kg、維庫溴銨(重慶藥友制藥有限責任公司,批號:090321)0.15 mg/kg進行麻醉誘導;試驗組于麻醉誘導后靜脈給予烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,2 mL:1.0×105kU,批號:090830)1.0×104kU/kg,對照組給予等量生理鹽水。麻醉誘導后兩組患者均行機械通氣,吸入50%氧氣聯(lián)合壓縮空氣,維持呼氣末二氧化碳分壓;麻醉維持吸入七氟烷(魯南貝特制藥有限公司,批號:091022)0.6%~1%、丙泊酚(西安力邦制藥有限公司,批號:081027)0.04 mg/(kg·min),間斷注射維庫溴銨與芬太尼。

        1.2.2 手術(shù)方法 患者取仰臥位,將胸部正中做一切口,肝素化后常規(guī)建立體外循環(huán),將升主動脈阻斷后,再于右房-房間隔做切口和左動脈根部切口,冷氧合血停跳液灌注降低心肌溫度。將病變部位二尖瓣切除后置入雙葉機械瓣,再將病變主動脈瓣切除后置入雙葉機械瓣膜;將右房和升主動脈連續(xù)縫合后復溫、排氣;升主動脈開放,復跳心跳,輔助循環(huán)并停機;再于心包內(nèi)、胸骨后置入引流管,最后關(guān)胸。

        1.3 觀察指標

        ①記錄兩組患者升主動脈阻斷時間、CPB時間、機械通氣時間、術(shù)后拔管時間、術(shù)后清醒時間。②分別于中心靜脈通路建立后(T0)、CPB 開始 30 min(T1)、CPB 結(jié)束時(T2)、手術(shù)結(jié)束時(T3)、術(shù)后 6 h(T4)抽取靜脈血5 mL,高速離心分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)檢測血清 S-100β、NSE水平,相關(guān)試劑盒由上海紀寧生物科研有限公司提供,操作嚴格參考試劑盒說明書。③分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1、3、5 d采用精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)[5]對兩組患者認知功能進行評價,MMSE包括定向力、注意和計算、記憶、概念形成、語言能力5個部分;以MMSE<24分認為存在認知功能障礙。

        1.4 統(tǒng)計學方法

        采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行檢驗,計量資料采用均數(shù)±標準差()表示,組間比較采用t檢驗,多組間比較采用方差分析,計數(shù)資料采用百分率表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者手術(shù)一般情況比較

        術(shù)后兩組均無死亡病例,試驗組有1例患者術(shù)后第2天出現(xiàn)心律失常,行電復律;對照組出現(xiàn)急性腎衰,后行血液凈化治療;將此2例患者剔除本研究。其余病例中,兩組患者升主動脈阻斷時間、CPB時間、機械通氣時間、術(shù)后拔管時間、術(shù)后清醒時間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

        表2 兩組患者手術(shù)一般情況比較()

        表2 兩組患者手術(shù)一般情況比較()

        組別 例數(shù) 升主動脈阻斷時間(min)體外循環(huán)時間(min)機械通氣時間(h)術(shù)后拔管時間(h)術(shù)后清醒時間(h)試驗組對照組t值P值19 19 70.1±7.4 73.7±8.9 1.391 0.086 115.4±26.1 124.5±28.4 1.055 0.149 8.8±1.5 9.0±1.7 0.395 0.348 18.2±4.6 17.8±3.8 0.299 0.383 7.7±0.6 7.4±0.8 1.342 0.094

        2.2 兩組患者各時段MMSE評分比較

        兩組患者術(shù)前MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P > 0.05),術(shù)后 1、3、5 d試驗組 MMSE 評分顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

        表3 兩組患者各時段精神狀態(tài)檢查量表評分比較(分,)

        表3 兩組患者各時段精神狀態(tài)檢查量表評分比較(分,)

        組別 例數(shù) 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d 術(shù)后5 d試驗組對照組t值P值19 19 31.2±4.1 30.6±3.7 0.502 0.308 21.4±3.1 17.8±1.4 11.406 0.000 25.5±3.5 21.7±2.7 10.658 0.000 29.6±3.9 24.7±2.4 10.137 0.000

        2.3 兩組患者各時段血清S-100β、NSE水平比較

        兩組患者T0時血清S-100β、NSE比較差異無統(tǒng)計學意義(P > 0.05),血清 S-100β、NSE 水平從 T1開始升高,至T2時達到高峰,隨后逐漸降低,至T4時降低至 T0水平;其中試驗組 T1、T2、T3時血清 S-100β、NSE水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

        表4 兩組患者各時段血清S-100β、NSE水平比較()

        表4 兩組患者各時段血清S-100β、NSE水平比較()

        注:與 T0比較,*P < 0.05;與對照組同時段比較,△P < 0.05;NSE:神經(jīng)元特異性烯醇化酶

        組別 S-100β(ng/L) NSE(μg/L)試驗組(n=19)T0T1T2T3T4 27.17±4.39 117.52±21.71*△215.65±44.52*△181.44±32.81*△26.37±8.64 8.31±2.27 9.84±2.74*△11.38±4.31*△10.04±3.39*△8.72±2.39對照組(n=19)T0T1T2T3T4 28.73±5.34 152.41±23.52*342.31±67.56*207.43±39.66*25.95±7.78 8.75±2.59 10.98±4.03*15.04±7.71*12.31±6.63*9.01±2.85

        3 討論

        CPB所致腦損傷的機制目前尚不完全清楚,有報道稱[6],心臟瓣膜置換術(shù)行CPB會導致機體出現(xiàn)急性炎性反應,體內(nèi)釋放大量細胞因子,而細胞因子又會進一步加重全身炎性反應,給機體組織或器官造成一定損傷。有國外報道稱[7],心臟手術(shù)后患者會出現(xiàn)缺血再灌注損傷,導致機體釋放大量細胞因子,其中腫瘤壞死因子-α會激活磷脂酶A2,從而降解細胞膜,導致神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)遭到破壞;另外細胞因子還會介導巨噬細胞和中性粒細胞出現(xiàn)“呼吸暴發(fā)”[8-9],產(chǎn)生更多炎性介質(zhì),加重腦組織損傷,因此降低細胞因子的釋放,從理論上能夠起到一定腦保護作用。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑,它可以改善機體內(nèi)環(huán)境,并穩(wěn)定溶酶體膜和清除自由基,抑制細胞因子釋放[10]。許建強等[11]報道稱烏司他丁能夠抑制由腫瘤壞死因子-α介導的中性粒細胞脫顆粒釋放氧自由基和蛋白酶,從而緩解機體炎性反應。國外一項研究還證實[12],烏司他丁能夠降低血栓烷B2、內(nèi)皮素等水平來改善局部腦組織缺血區(qū)血供,從而緩解對神經(jīng)細胞的繼發(fā)性損害作用。

        S-100β是一種酸性鈣結(jié)合蛋白[13],它由兩個β亞基組成,主要由神經(jīng)膠質(zhì)細胞合成并分泌;當發(fā)生腦損傷后S-100β起到兩種作用:低濃度S-100β能夠營養(yǎng)神經(jīng)細胞,促進軸突生長,穩(wěn)定神經(jīng)元,有利于神經(jīng)細胞的修復;而高濃度S-100β會直接誘導神經(jīng)細胞凋亡和通過直接神經(jīng)毒作用,從而加重腦損傷。Wada等[14]采用免疫組化法檢測缺血性腦損傷大鼠腦組織S-100β蛋白表達水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠缺血后第1天星形膠質(zhì)細胞S-100β蛋白表達顯著增加,提示S-100β升高可以反映腦組織損傷程度。周國俊等[15]研究也提示血清S-100β含量變化與腦損傷程度密切相關(guān),神經(jīng)保護劑能夠降低腦水腫患者S-100β水平并能減輕腦水腫,而無神經(jīng)保護劑只用高滲甘油雖然能緩解腦水腫,但對血清S-100β影響較小。NSE來源于神經(jīng)元細胞,當腦組織受損后會改變神經(jīng)脫髓鞘,導致神經(jīng)細胞和血腦屏障損害,存在于神經(jīng)元細胞胞漿中的NSE會被大量釋放。由于NSE不與細胞內(nèi)肌動蛋白相結(jié)合,因此可以通過檢測血清NSE水平來評價腦損傷程度。漆敏等[16]研究亦提示,血清NSE水平與腦損傷程度呈正相關(guān),損傷越重,血清NSE水平越高。

        本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者升主動脈阻斷時間、CPB時間、機械通氣時間、術(shù)后拔管時間、術(shù)后清醒時間比較差異無統(tǒng)計學意義,而術(shù)后各時段試驗組MMSE評分顯著高于對照組,提示烏司他丁對麻醉效果影響較小,且能夠減少術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生,這與黃貴金等[17]報道結(jié)論一致。進一步分析發(fā)現(xiàn),術(shù)后兩組患者血清S-100β、NSE水平開始升高,至CPB結(jié)束時達高峰,隨后開始降低,至術(shù)后6 h時降低至術(shù)前水平,提示心臟瓣膜置換術(shù)后患者會出現(xiàn)一定程度的腦損傷,這符合關(guān)正等[18]報道結(jié)論。其中 T1、T2、T3時試驗組血清S-100β、NSE水平顯著低于對照組,說明烏司他丁可能作用機制為抑制機體炎性反應,降低CPB期間血清S-100β、NSE水平,從而起到腦保護作用。值得注意的是,本研究納入的患者基礎條件較好,患者對CPB造成各臟器損傷耐受較好,而對于基礎條件差、病情加重、CPB時間交叉的患者,其炎性反應更明顯,烏司他丁的腦保護效果可能更好。另外還需考慮本研究樣本量偏少,烏司他丁的用量、用法還需要進一步驗證。

        綜上所述,烏司他丁能夠改善心臟雙瓣膜置換術(shù)后患者的腦損傷,其作用機制可能與降低CPB中誘導的炎性反應、減輕炎性反應介導的腦組織損害有關(guān)。

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