馬友龍

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院外四科，河北 承德 067000

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，疾病發(fā)展至晚期后容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中以肝轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)靜脈全身化療是治療肝轉(zhuǎn)移癌的常用方式，但是由于在肝臟局部形成的藥物濃度并不理想，殺滅肝癌細(xì)胞的作用也受到了限制；同時(shí)，化療藥物也會(huì)對(duì)機(jī)體功能造成較大創(chuàng)傷，不利于整體療效的維持[1]。經(jīng)動(dòng)脈介入治療是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的治療方式，能夠?qū)⒒熕幬镏苯幼⑷敫伟┑墓┭?，在局部形成較高的藥物濃度，發(fā)揮更為確切的殺滅癌細(xì)胞的作用[2-3]。本文采取隨機(jī)對(duì)照研究的方法，探討多西紫杉醇聯(lián)合方案經(jīng)動(dòng)脈介入對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者近遠(yuǎn)期生存率的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

將2012年4月～2013年7月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的60例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者納入研究，所有患者均明確結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷，收住院后進(jìn)行化療，告知治療風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書(shū)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各30例。觀(guān)察組：男20例，女 10 例；年齡 52～72 歲，平均（67.29±6.97）歲；病理類(lèi)型：結(jié)腸癌23例，直腸癌7例；高分化腺癌9例，中分化腺癌10例，低分化腺癌11例。對(duì)照組：男21例，女9 例；年齡 53～72 歲，平均（66.58±7.38）歲；病理類(lèi)型：結(jié)腸癌21例，直腸癌9例；高分化腺癌8例，中分化腺癌11例，低分化腺癌11例。兩組患者性別、年齡、病理類(lèi)型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀(guān)察組患者進(jìn)行介入栓塞治療，藥物：奧沙利鉑，規(guī)格：0.1 g/100 mL，生產(chǎn)批號(hào)：H20050141，四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；氟尿嘧啶注射液，規(guī)格：0.25 g/10 mL，生產(chǎn)批號(hào)：H31020593，上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；表柔比星，規(guī)格：10 mg/5 mL，生產(chǎn)批號(hào)：H19990280，浙江海正藥業(yè)有限公司生產(chǎn)；亞葉酸鈣注射液，規(guī)格：0.1 g/10 mL，生產(chǎn)批號(hào)：H20000584，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)；多西紫杉醇，規(guī)格：20 mg/5 mL，生產(chǎn)批號(hào)：H20020543，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)。方法如下：采用Seldinger法將導(dǎo)管置入肝固有動(dòng)脈，先注入氟尿嘧啶注射液750 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2、奧沙利鉑120 mg/m2進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}，而后將超液化碘油與表柔吡星50 mg藥物充分混合成乳劑后注入供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞；每3周重復(fù)1次，連續(xù)治療4次；術(shù)后保留股動(dòng)脈穿刺管，第2天經(jīng)輸液泵緩慢泵入（＞1 h）多西紫杉醇75 mg/m2。對(duì)照組患者進(jìn)行全身化療，化療方案、周期及劑量同觀(guān)察組，使用多西紫杉醇前給予抗過(guò)敏藥物。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 生存率 術(shù)后6、12、24個(gè)月時(shí)，觀(guān)察兩組患者的生存率。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前和治療后8周，采集兩組患者的外周血，離心后取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)高爾基體蛋白 73（Golgi protein 73，GP73）、缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、高遷移率族蛋白 B1（high mobility group protein，HMGB1）含量。

1.3.3 生存質(zhì)量 治療前和治療后8周，采用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問(wèn)卷-74（GQOLI-74）[4]評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量，包括軀體健康、心理健康、社會(huì)功能、物質(zhì)生活狀態(tài)4個(gè)維度，共20個(gè)因子，均以正向計(jì)分結(jié)果參與分析，即評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好，評(píng)分越低，生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存率比較

術(shù)后6、12、24個(gè)月時(shí)，觀(guān)察組患者的生存率分別為 86.67% （26/30）、73.33% （22/30）、60.00% （18/30）；對(duì)照組患者生存率為 76.67%（23/30）、53.33%（16/30）、36.67%（11/30）；兩組 6 個(gè)月生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.023，P ＞ 0.05）；觀(guān)察組 12、24 個(gè)月生存率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=2.548、3.270，P ＜ 0.05）。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯降低，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05；GP73：高爾基體蛋白 73；HIF-1α：缺氧誘導(dǎo)因子；HMGB1：高遷移率族蛋白B1

組別 GP73（μg/L） HIF-1α（ng/L） HMGB1（ng/L）觀(guān)察組（n=30）治療前治療后對(duì)照組（n=30）治療前治療后181.7±23.9 48.94±6.14*#593.4±68.6 134.6±15.2*#48.6±6.2 15.3±1.9*#182.1±22.8 91.52±11.67*596.8±70.1 220.9±31.1*48.1±5.9 27.2±3.4*

2.3 兩組生存質(zhì)量比較

治療前，兩組生活質(zhì)量各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量均明顯改善，觀(guān)察組各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 物質(zhì)生活 軀體健康 心理健康 社會(huì)功能觀(guān)察組（n=30）治療前治療后對(duì)照組（n=30）治療前治療后40.5±5.4 55.1±6.8*#42.3±5.6 64.1±7.9*#44.5±5.8 66.4±8.4*#43.2±5.2 61.9±8.1*#41.1±5.5 47.2±5.3*42.8±5.7 50.4±6.9*45.2±5.7 52.8±6.2*43.8±5.6 50.9±6.2*

3 討論

結(jié)直腸癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于胃癌；當(dāng)疾病發(fā)展至晚期時(shí)，容易經(jīng)血路發(fā)生轉(zhuǎn)移并造成其他臟器發(fā)生轉(zhuǎn)移性癌。肝臟是人體除淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移瘤最為好發(fā)的部位，如不進(jìn)行干預(yù)，肝轉(zhuǎn)移癌的自然病程只有5～10個(gè)月[4]。根治性切除是其治療的最佳手段，但只適合于10%～20%的患者[5]。正常肝實(shí)質(zhì)血供70%來(lái)自門(mén)靜脈，對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)，在其生長(zhǎng)過(guò)程中，由肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重供血，并以肝動(dòng)脈血供為主已得到公認(rèn)[6]。肝轉(zhuǎn)移癌的血供來(lái)源是肝轉(zhuǎn)移癌經(jīng)血管介入治療的理論基礎(chǔ)，這關(guān)系到給藥途徑和栓塞靶血管的選擇。以往對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌多采用全身化療和手術(shù)切除，但手術(shù)切除對(duì)患者影響較大。同時(shí)，術(shù)后再次復(fù)發(fā)的也較為常見(jiàn)，對(duì)于某些小的轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)檢查不易檢出，手術(shù)切除存在不徹底性。單一的全身靜脈化療時(shí)，藥物主要隨血流在靜脈內(nèi)大量分布，而進(jìn)入肝動(dòng)脈的藥物非常少，難以達(dá)到有效濃度，療效欠佳，且不能提高患者的生存質(zhì)量。經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)可發(fā)揮肝動(dòng)脈栓塞術(shù)和化療藥物的協(xié)同作用。一方面，肝動(dòng)脈栓塞后直接破壞了腫瘤組織的供血，使腫瘤細(xì)胞處于缺氧環(huán)境，進(jìn)而誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死[6]；另一方面，血管被栓塞后，化療藥物可以在腫瘤局部持續(xù)存留較長(zhǎng)時(shí)間，且保持相對(duì)較高的濃度，既保證了化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用，也減少了正常組織接觸化療藥物的機(jī)會(huì)[7]。此外，經(jīng)動(dòng)脈注入的化療藥物還能再次進(jìn)入體循環(huán)，對(duì)全身的臨床或亞臨床轉(zhuǎn)移灶也能產(chǎn)生一定的作用，同時(shí)可通過(guò)靜脈回流再次流入腫瘤部位起到第二次化療作用[8]。而經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)可發(fā)揮肝動(dòng)脈栓塞術(shù)和化療藥物的協(xié)同作用。肝內(nèi)動(dòng)靜脈之間有交通支，在破壞腫瘤血供使腫瘤細(xì)胞處于缺氧環(huán)境的同時(shí)，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，碘油與抗癌藥物混合后，抗癌藥物在腫瘤組織內(nèi)緩慢釋放延長(zhǎng)了化療藥物在肝臟的作用時(shí)間，使藥物在腫瘤局部保持高濃度，也使不良反應(yīng)減少[9]。大腸癌肝轉(zhuǎn)移常多發(fā)，患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差，未行任何治療者中位生存期僅為4個(gè)月；應(yīng)用全身化療可以延長(zhǎng)中位生存期至9個(gè)月，但是毒副作用明顯，會(huì)對(duì)機(jī)體功能造成較大創(chuàng)傷，并且影響臨終階段的生活質(zhì)量[10]。因此，肝動(dòng)脈化療栓塞介入治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移能有效延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者生活質(zhì)量，目前已被公認(rèn)為大腸癌肝轉(zhuǎn)移非手術(shù)療法的首選方法。

紫杉烷類(lèi)藥物屬?lài)?guó)際上治療效果好、廣譜性強(qiáng)、副作用小、作用機(jī)制全新的一種一線(xiàn)抗癌藥物。自1987年進(jìn)入臨床以來(lái)，即受到廣泛重視。通常紫杉烷類(lèi)藥物應(yīng)用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的靜脈全身化療，近年來(lái)逐步出現(xiàn)了關(guān)于紫杉烷類(lèi)藥物經(jīng)動(dòng)脈灌注治療癌癥的報(bào)道[11]，并認(rèn)為介入治療的療效優(yōu)于全身靜脈化療[12-15]。多西紫杉醇是一種半合成的紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，作用部位主要在細(xì)胞微管。它通過(guò)促進(jìn)微管聚合，阻斷微管解聚及正常重組，使細(xì)胞不能進(jìn)行正常的有絲分裂而停止在G2/M期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。本研究設(shè)計(jì)多西紫杉醇經(jīng)動(dòng)脈介入途徑來(lái)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，以進(jìn)一步證明局部灌注治療優(yōu)于全身靜脈化療，期待獲得一種療效佳的治療方案，起到提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)患者生存期的目的。本研究首先對(duì)患者的近遠(yuǎn)期生存率進(jìn)行了比較，并以此來(lái)直接反映介入治療方案對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存情況的改善作用，結(jié)果顯示：術(shù)后6、12、24個(gè)月時(shí)，觀(guān)察組患者的生存率高于對(duì)照組，且12、24個(gè)月生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在此基礎(chǔ)上分析生存質(zhì)量可知：觀(guān)察組患者的物質(zhì)生活、軀體健康、心理健康、社會(huì)功能評(píng)分均高于對(duì)照組。提示多西紫杉醇聯(lián)合方案經(jīng)動(dòng)脈介入治療能夠更為有效且徹底地殺滅肝癌細(xì)胞，進(jìn)而預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量[17]。

血清腫瘤標(biāo)志物是反映肝癌細(xì)胞殺滅情況的理想指標(biāo)，殺滅越徹底，腫瘤標(biāo)志物含量越低[11，18]。GP73是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新型肝癌特異性標(biāo)志物，該蛋白位于高爾基體順面，屬于Ⅱ型跨膜蛋白，而當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，GP73會(huì)從高爾基體順面的囊泡中循環(huán)至肝細(xì)胞胞漿并進(jìn)入血液循環(huán)[19-22]。細(xì)胞因子中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）是目前已知的特異性作用于血管內(nèi)皮的唯一生長(zhǎng)因子，也是促進(jìn)血管新生作用最為明確的細(xì)胞因子，可以直接參與腫瘤血管生成[23-29]。近年來(lái)的研究認(rèn)為，肝癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤患者血清中的VEGF水平異常升高，腫瘤組織中VEGF的表達(dá)量也顯著上調(diào)，且VEGF的含量與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床特征密切相關(guān)[30-33]。說(shuō)明VEGF是腫瘤惡性行為的始動(dòng)因素之一，理想的治療方法應(yīng)當(dāng)能夠有效的控制VEGF的生成。缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子，能通過(guò)與基因組的調(diào)控原件結(jié)合并調(diào)節(jié)下游基因靶基因VEGF、MMP等的表達(dá)[14，23]。HMGB1是一類(lèi)核內(nèi)非組蛋白，最初發(fā)現(xiàn)該蛋白與炎性反應(yīng)關(guān)系密切[24]，近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)HMGB1能夠促進(jìn)VEGF分泌，招募內(nèi)皮祖細(xì)胞，誘導(dǎo)MMPs分子活化，參與腫瘤的增殖、分化、侵入等惡性生物學(xué)過(guò)程[16]。本研究通過(guò)分析血清腫瘤標(biāo)志物含量可知，觀(guān)察組患者血清GP73、HIF-1α、HMGB-1含量低于對(duì)照組。提示多西紫杉醇聯(lián)合方案經(jīng)動(dòng)脈介入治療能夠更為有效且徹底地殺滅肝癌細(xì)胞，降低腫瘤標(biāo)志物含量[25]。

本文研究表明，多西紫杉醇聯(lián)合方案經(jīng)動(dòng)脈介入治療有助于提高生存率，降低腫瘤標(biāo)志物含量，改善生存質(zhì)量。本文研究的局限性在于樣本量較小，觀(guān)察指標(biāo)較單一，對(duì)其可能作用機(jī)制分析不足，可能會(huì)造成結(jié)果偏倚，有待于今后擴(kuò)大樣本，進(jìn)行多中心、多維度的前瞻性研究。

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