杜霄勐 安菊生 吳令英 黃曼妮

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所婦瘤科，北京100021

宮頸癌近距離放射治療新進(jìn)展

杜霄勐 安菊生 吳令英 黃曼妮#

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所婦瘤科，北京100021

根治性同步放化療是ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者的主要治療手段，近距離放射治療（brachytherapy，BT）是其中重要的部分。近年圖像引導(dǎo)的三維近距離放射治療（image-guided adaptive brachytherapy，IGABT）發(fā)展迅速，逐漸引入三維靶區(qū)概念、DVH評(píng)估等新方式，可有效提高宮頸癌根治性放療療效并降低不良反應(yīng)，但新技術(shù)在臨床應(yīng)用中仍存在部分不確定性，且對(duì)于如何與精確體外放療相結(jié)合仍需進(jìn)一步探索。

宮頸癌；放射治療；近距離放射治療

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前我國(guó)每年新發(fā)病例超過(guò)10萬(wàn)例。放射療法用于治療宮頸癌已有一百多年的歷史，對(duì)于ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者，根治性同步放化療是主要的治療手段，包括體外放射治療（external beam radiotherapy，EBRT)及近距離放射治療（brachytherapy，BT）。目前，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、影像學(xué)的進(jìn)步及施源器的改進(jìn)，宮頸癌的BT迅速發(fā)展。本文就此作一綜述。

1 BT發(fā)展歷史

BT應(yīng)用于宮頸癌的治療已有上百年，結(jié)合EBRT可給予原發(fā)腫瘤區(qū)及周?chē)M織80～85 Gy（EQD2）的劑量，而中心區(qū)劑量可達(dá)120 Gy以上，其高劑量是宮頸癌治療成功的重要保證。2014年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南明確指出BT的重要性。雖然目前體外精確放療技術(shù)蓬勃發(fā)展，但回顧性分析顯示，EBRT技術(shù)并不能替代BT，在宮頸癌根治性放射治療中，BT對(duì)治療效果影響極大，患者是否進(jìn)行BT其局部控制率差距可達(dá)20%[1]。

傳統(tǒng)的宮頸癌腔內(nèi)放療劑量學(xué)體系采用國(guó)際輻射單位及測(cè)量委員會(huì)（International Comm ission on Radiation Units and Measurements，ICRU）38號(hào)報(bào)告[2]推薦的參考點(diǎn)劑量方式進(jìn)行評(píng)估：A點(diǎn)作為處方劑量參考點(diǎn)，小體積腫瘤的A點(diǎn)位于腫瘤之外，腫瘤體積大者A點(diǎn)位于腫瘤內(nèi)部，故該評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法反映腫瘤和周?chē)M織的準(zhǔn)確受量。鑒于傳統(tǒng)腔內(nèi)治療自身發(fā)展的限制，IGABT迅速發(fā)展。2000年歐洲近距離放射治療協(xié)會(huì)與歐洲放射治療和腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)會(huì)-婦科工作組（Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology/Gynaecological Working Group，ESTRO/GWG）為規(guī)范IGABT技術(shù)交流的基本概念和術(shù)語(yǔ)，于2005年擴(kuò)展組織并成立了歐洲三維婦科近距離治療協(xié)會(huì)（European Network for 3D Gynaecological Brachytherapy）。目前IGABT的實(shí)施、劑量評(píng)估和報(bào)告結(jié)果方式多遵循其推薦的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 引入三維靶區(qū)概念

2005年GEC-ESTRO[3]推薦三維后裝治療，引入了GTV、CTV等概念：推薦應(yīng)用MRI圖像勾畫(huà)靶區(qū)，以T2W I序列所示的腫瘤范圍為GTV，區(qū)分診斷時(shí)的GTVD、CTVD與BT時(shí)的GTVB、CTVB；并將CTV按照腫瘤負(fù)荷和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度分三類(lèi)：①高危CTV（HR-CTV）：包括宮頸和近距離治療時(shí)腫瘤侵犯的范圍；②中危CTV（IR-CTV）：指明顯的顯微鏡下可見(jiàn)的腫瘤區(qū)，推薦包括外照射開(kāi)始前的腫瘤范圍，近距離治療時(shí)需要描述HRCTV及IR-CTV；③低危CTV（LR-CTV）：指可能的顯微鏡下播散區(qū)，一般用手術(shù)或外照射進(jìn)行處

理。目前根據(jù)腫瘤消退直徑定義IR-CTV，如腫瘤完全消退或消退直徑＞10mm，則IR CTV應(yīng)包括HR CTV和最初診斷時(shí)肉眼可見(jiàn)的腫瘤區(qū)，不增設(shè)安全邊緣；若腫瘤消退直徑＜10mm，則IR CTV應(yīng)包括超過(guò)宮頸的殘存病灶并向可能擴(kuò)散的方向外放10mm的安全邊界；如腫瘤無(wú)明顯消退，則IR CTV應(yīng)包括最初的腫瘤范圍再加10 mm的安全邊界。

1.2 IGABT的DVH劑量評(píng)估

2006年GEC-ESTRO[4]對(duì)IGABT實(shí)施中的劑量評(píng)估推薦提出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，建議以D90（90%體積接受的最低劑量）、D100評(píng)估GTV、HR-CTV和IR CTV的劑量，以V150（接受150%處方劑量的體積）、V200評(píng)估高劑量體積；以D0.1cc（0.1 cc體積接受的最大劑量）、D1cc、D2cc或D5cc、D10cc評(píng)估危及器官（organ at risk，OAR）受量。Potter等[5]及Dimopoulos[6-7]等多項(xiàng)研究證實(shí)了HR-CTV的平均D90是預(yù)測(cè)局部控制率的最重要的參數(shù)，對(duì)于D90＞87 Gy的患者，局部復(fù)發(fā)率為4%，而對(duì)于D90＜87 Gy的患者局部復(fù)發(fā)率明顯增加為20%。Schm id等[8]的研究中，局部復(fù)發(fā)患者的HR-CTV的平均D90為77 Gy，未復(fù)發(fā)患者的HR-CTV平均為95 Gy。然而，即使HR-CTV D90＞87Gy，若存在低劑量區(qū)仍可能導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)；該研究中，85%的局部復(fù)發(fā)患者的HRCTV內(nèi)存在低劑量區(qū)（＜87 Gy）。因此，除了DVH參數(shù)的評(píng)估外，尚需仔細(xì)檢查每一層面的劑量分布，盡量減少低劑量區(qū)。

針對(duì)傳統(tǒng)劑量點(diǎn)是否可沿用的問(wèn)題，2009年美國(guó)近距離放射治療協(xié)會(huì)（American Brachytherapy Society，ABS）的調(diào)查建議A點(diǎn)劑量與DVH參數(shù)一起報(bào)告，以便于和傳統(tǒng)的二維BT相比較。研究顯示[9]，傳統(tǒng)的膀胱劑量點(diǎn)并不能代表膀胱的最高受量，通常膀胱受量最高點(diǎn)位于參考點(diǎn)上方2 cm左右；直腸參考點(diǎn)劑量尚能基本代表直腸的最高受量，可以沿用。

1.3 布源和施源器重建的基本方式

近距離治療中的劑量梯度陡峭，因此，需對(duì)可能產(chǎn)生系統(tǒng)誤差的布源和施源器重建進(jìn)行控制。2010年，GEC-ESTRO對(duì)布源和施源器重建的基本方式進(jìn)行了規(guī)定[10]。CT對(duì)放射源路徑顯示最好，MRI有利于靶區(qū)勾畫(huà)。但MRI成像過(guò)程中鈦合金施源器可產(chǎn)生偽影，故需選擇合適的MRI序列，目前推薦層厚≤5 mm的薄層MRI或體素同向的3D MRI序列。并建議施源器重建和靶區(qū)勾畫(huà)在同一影像序列上進(jìn)行，以減少融合的誤差。通過(guò)采用合理的施源器重建方式可保證施源器重建產(chǎn)生的誤差對(duì)實(shí)際劑量的影響降至最低。

1.4 MRI引導(dǎo)的IGABT方式

2012年GEC-ESTRO[11]完善了MRI引導(dǎo)的IGABT的實(shí)施規(guī)范，推薦通過(guò)盆腔表面線圈獲得的多平面（橫軸位、矢狀面、冠狀面和斜位）T2加權(quán)影像為腫瘤和重要器官可視化的金標(biāo)準(zhǔn)，放療前及放療過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行MRI檢查作為對(duì)照。

2 IGABT的療效和不良反應(yīng)

隨著IGABT實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的逐步建立，研究表明[12]IGABT可顯著提高靶區(qū)覆蓋面積和劑量，并降低OAR受量。該研究對(duì)比用點(diǎn)劑量與DVH劑量評(píng)估腫瘤和OAR劑量的72例患者，采用GEC-ESTRO標(biāo)準(zhǔn)勾畫(huà)HR-CTV、IR-CTV、膀胱、直腸和乙狀結(jié)腸，結(jié)果證實(shí)94%的小體積腫瘤（31 cc以下）的患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃可以很好地覆蓋HR-CTV，但是72%的患者OAR受量超過(guò)限制劑量。劑量?jī)?yōu)化可以將OAR劑量超量控制在6%，同時(shí)保證很好的靶區(qū)覆蓋；對(duì)于大體積腫瘤（大于31 cc），MRI引導(dǎo)放療不僅可減少OAR超量，還使72%的患者HR-CTV D90總量平均提高7 Gy。

而靶區(qū)覆蓋和靶區(qū)劑量與局部控制率顯著相關(guān)，OAR的熱點(diǎn)數(shù)量和劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)。Beriwal等[13]進(jìn)行MRI/CT引導(dǎo)的BT中，HRCTV的平均D90達(dá)到83.3（3.0）Gy；局部控制率為97.7%，2年局部控制率和總生存率分別為88%和86%。Kang等[14]回顧性分析97例應(yīng)用CT引導(dǎo)的腔內(nèi)放療進(jìn)行治療的患者，對(duì)照組133例患者采用二維BT，結(jié)果顯示對(duì)腫瘤直徑大于4 cm的患者應(yīng)用三維腔內(nèi)放療可使局部控制率由81%提高到98%（P=0.02）。

BT的毒副反應(yīng)的發(fā)生率與OAR受照劑量相關(guān)。Potter等[15]研究了156例FIGO分期為ⅠB～ⅣA的宮頸癌患者進(jìn)行根治性放療，膀胱的D2cc劑量平均為（86±17）Gy，直腸的D2cc為（65±9）Gy，乙狀結(jié)腸的D2cc為（64±9）Gy；其3～4級(jí)膀胱毒性反應(yīng)發(fā)生率為1.28%（2/156），3～4級(jí)直腸反應(yīng)發(fā)生率為2.56%（4/156），3～4級(jí)陰道不良反應(yīng)發(fā)生率為1.28%（2/156），無(wú)嚴(yán)重的小腸、乙狀結(jié)腸反應(yīng)，但1～2級(jí)陰道不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)82.05%（128/156），中-重度泌尿系統(tǒng)及消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。Kang等[14]回顧性分析97例應(yīng)用CT引導(dǎo)的腔內(nèi)放療進(jìn)行治療的患者，另外對(duì)照組133例患者采用二維BT，發(fā)現(xiàn)CT引導(dǎo)的腔內(nèi)放療使嚴(yán)重的遠(yuǎn)期直腸出血的發(fā)生率由13%降至2%，并且對(duì)于腫瘤體積大于4 cm的患者，IGABT的優(yōu)勢(shì)尤其明顯。

3 存在的主要問(wèn)題

作為BT的新技術(shù)，IGABT尚有許多問(wèn)題值得重視。

3.1 IGABT實(shí)施過(guò)程中的劑量偏差

因BT時(shí)劑量梯度大，距離放射源1～3 cm內(nèi)的劑量變化為每毫米5%～12%，而隨著治療精確度的增加，任何位置和形態(tài)變化都可能導(dǎo)致劑量的不確定。其誤差形成主要與放射源活度、劑量和DVH參數(shù)、施源器重建、靶區(qū)勾畫(huà)、分次間和單次治療中的誤差和計(jì)劃實(shí)施有關(guān)。在IGABT治療中應(yīng)用劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)上述不確定因素可對(duì)腫瘤靶區(qū)（HR-CTV D90）和OAR（D2cc）分別造成12%和21%～26%的劑量誤差[16]。IGABT治療中OAR（包括直腸、膀胱和小腸）的勾畫(huà)方式不同導(dǎo)致的劑量誤差較大。有研究顯示[17]，不同研究者報(bào)告的D2cc的差異：膀胱為13.2%、直腸為9%、乙狀結(jié)腸為19.9%。膀胱和直腸勾畫(huà)的差異與器官壁在每一層面的位置有關(guān)，而乙狀結(jié)腸的勾畫(huà)差異主要原因是解剖學(xué)上的差異。因此，通過(guò)選擇合適的影像學(xué)方法、加強(qiáng)操作人員的培訓(xùn)及采取通用的標(biāo)準(zhǔn)以降低BT中的劑量偏差具有很重要的意義。

3.2 施源器和布源設(shè)計(jì)

要實(shí)現(xiàn)精確的IGABT，需改變劑量線覆蓋的靶區(qū)形狀，從而對(duì)施源器和布源設(shè)計(jì)提出更高的要求。目前施源器種類(lèi)多樣，近距離治療施源器的選擇也對(duì)處方劑量有很大影響。研究顯示[18]多通道施源器可降低OAR受量，并減少黏膜熱點(diǎn)。Capri施源器通道最多，共13個(gè)通道，包括1個(gè)中央通道R1，6個(gè)內(nèi)圈通道R2及6個(gè)外圈通道R3。相比單通道的陰道施源器，13個(gè)通道的Capri施源器的應(yīng)用可產(chǎn)生相似的5mm深度靶區(qū)覆蓋，同時(shí)可顯著降低OAR受量。應(yīng)用R12可達(dá)到最低的V150，R23可降低OAR受量。

但對(duì)于體積較大、形狀不規(guī)則的腫瘤，單純的腔內(nèi)放療仍不能滿足靶區(qū)覆蓋，可結(jié)合由有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)家進(jìn)行組織間插植治療，插植與腔內(nèi)施源器相結(jié)合的方式相比單純使用腔內(nèi)施源器可以產(chǎn)生更高的靶區(qū)劑量，尤其有利于治療體積較大、位置偏離而不對(duì)稱的腫瘤[19]。

3.3 影像方式的選擇

患者在治療過(guò)程中需多次進(jìn)行影像學(xué)檢查，并根據(jù)腫瘤消退和器官形變調(diào)整計(jì)劃，因此，對(duì)于影像方式的選擇尤為重要。MRI因其對(duì)軟組織的分辨率較高，GEC-ESTRO將其作為實(shí)施IGABT的首選成像方式。目前制定的標(biāo)準(zhǔn)大多以可重復(fù)進(jìn)行的MRI檢查為基礎(chǔ)，但是由于MRI的應(yīng)用受到經(jīng)濟(jì)、資源等多方面的限制而難以重復(fù)進(jìn)行，故有學(xué)者研究CT引導(dǎo)BT的可行性。Beriwal等[13]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用MRI和CT成像勾畫(huà)的HR-CTV的平均體積分別為30.35 cm3和36 cm（3P＜0.001），故認(rèn)為CT成像可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)HR-CTV的過(guò)度估計(jì)。而Nesvacil等[20]選擇使用MRI引導(dǎo)第1次治療，此后進(jìn)行CT引導(dǎo)，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)體積較小的腫瘤采用CT引導(dǎo)與MRI引導(dǎo)的結(jié)果非常接近，但是對(duì)于體積較大而復(fù)雜的腫瘤或乙狀結(jié)腸等形狀變化較大的OAR，MRI仍然是最佳的選擇。

對(duì)于B超引導(dǎo)近距離治療亦有較多的研究。有學(xué)者[21]對(duì)比MRI和經(jīng)腹超聲用于IGABT過(guò)程中的測(cè)量，兩種方式測(cè)量子宮前、后方向的誤差均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）分別為1.5（±3.353）mm到3.7（± 3.856）mm和-1.46（±3.308）mm到0.47（±3.502）mm。測(cè)量宮頸的平均誤差均小于3mm。背面測(cè)量的誤差均小于1.5 cm。其認(rèn)為經(jīng)腹B超作為IGABT中確定靶區(qū)的方式具有可行性[21]。另有結(jié)果顯示經(jīng)腹超聲引導(dǎo)適形BT局部控制率達(dá)90%，遠(yuǎn)期的腸道不良反應(yīng)（3～4級(jí)）發(fā)生率＜2%[22]。此外，應(yīng)用超聲引導(dǎo)施源器置入可降低子宮穿孔的發(fā)生率[23]。然而，因圖像的獲得與操作者的水平相關(guān)，超聲成像斷面角度不同，結(jié)果差異很大，且目前仍缺乏相應(yīng)的不依賴操作者的3D整合系統(tǒng)，故超聲的應(yīng)用受到較大的限制。

此外，新的ICRU/GEC-ESTRO更加注重將功能性成像方式用于圖像引導(dǎo)，如進(jìn)行PET-CT檢查以了解SUVmax值改變，以及MRI的DW I序列測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC值）逐漸被用于確定靶區(qū)及預(yù)測(cè)預(yù)后[24-25]。

3.4 陰道劑量和并發(fā)癥的評(píng)估

一直以來(lái)，陰道劑量的評(píng)估尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)，可能原因?yàn)殛幍辣诒?，難以準(zhǔn)確勾畫(huà)；僅評(píng)估靠近放射源區(qū)域的陰道，無(wú)法準(zhǔn)確代表陰道的整體受量；陰道上部在近距離治療中靠近高劑量區(qū)域，且劑量跌落快；陰道長(zhǎng)度部分位于EBRT照射野外，體外與近距離治療劑量疊加困難。目前的研究中，以DVH參數(shù)（D0.1cc、D1cc、D2cc、D5cc）作為評(píng)估指標(biāo)的均未顯示出明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。Fidorva等[26]的研究中，陰道D2cc高達(dá)141 Gy（EQD2）仍未見(jiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系。故為建立綜合評(píng)估陰道劑量的體系，2013年Westerveld等[27]提出新的方法（圖1）：定義PIBS（posterior–inferior border of symphysis）點(diǎn)為通過(guò)恥骨聯(lián)合的后下緣的水平面與通過(guò)環(huán)形施源器中心點(diǎn)的垂線的交點(diǎn)，并以PIBS點(diǎn)為參考點(diǎn)建立多點(diǎn)評(píng)估體系。PIBS點(diǎn)上下2 cm分別定義為陰道中段劑量點(diǎn)、陰道口劑量點(diǎn)。對(duì)于近距離治療中陰道上段的劑量的評(píng)估，以環(huán)形施源器所在的平面上12點(diǎn)/3點(diǎn)/6點(diǎn)/9點(diǎn)四個(gè)方向上的陰道表面劑量點(diǎn)和黏膜下5mm為劑量點(diǎn)。參考陰道長(zhǎng)度（vaginal reference length，VRL）定義為施源器中心到PIBS點(diǎn)的距離。該文中[27]回顧性分析了59例宮頸癌根治性放療患者的資料。PIBS點(diǎn)、PIBS±2 cm點(diǎn)的劑量分別為36.7 Gy（3.1～68.2 Gy），49.6 Gy（32.1～89.6 Gy）和4.3 Gy（1.0～46.6 Gy）。環(huán)形施源器平面的陰道表面劑量：3點(diǎn)/9點(diǎn)為 266.1 Gy（67.6～814.5 Gy）/225.9 Gy（61.5～610.5 Gy），12點(diǎn)/6點(diǎn)為85.1 Gy（55.4～140.3 Gy）/72.0 Gy（49.1～108.9 Gy）。MRI顯示的平均VRL為5.6 cm（2.0～9.4 cm）。此方法可以較全面地反映陰道的劑量分布，但其臨床的劑量-效應(yīng)關(guān)系尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

雖然目前較少有關(guān)應(yīng)用IGABT的早期及晚期陰道不良反應(yīng)的報(bào)道，但已有結(jié)果顯示陰道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且耐受性好。一項(xiàng)前瞻性、多中心研究[28]旨在對(duì)IGABT后陰道并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)估，共納入588例局部晚期宮頸癌患者進(jìn)行根治性放化療，中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月，應(yīng)用腔內(nèi)及組織間插植施源器進(jìn)行IGABT，治療后2年內(nèi)陰道的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低，發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)者僅占3.6%。然而，目前IGABT的輕度和中度陰道并發(fā)癥仍不容忽視，1級(jí)以上者發(fā)生率達(dá)89%，2級(jí)以上者發(fā)生率達(dá)29%，需引起注意。以陰道萎縮（縮短和狹窄）和陰道干澀較為常見(jiàn)，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。

另有研究顯示，高齡和同步化療亦增加陰道不良反應(yīng)的發(fā)生率（HR=3.0，95%CI：1.7～5.2；P＜0.001)，對(duì)于陰道擴(kuò)張器輔助治療依從性好的患者，陰道不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)減少[29]。建議治療結(jié)束后采用長(zhǎng)期陰道沖洗和陰道擴(kuò)張器輔助治療。

3.5 劑量分割方式

與體外放療方式不同，腔內(nèi)放療單次劑量較高，目前對(duì)于腔內(nèi)放療的劑量分割方式尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)。NCCN總結(jié)既往經(jīng)驗(yàn)，建議高劑量率近距離治療推薦劑量為30 Gy/6 Gy*5f，即相當(dāng)于低劑量率近距離治療時(shí)A點(diǎn)劑量40 Gy。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[30]中，臺(tái)灣學(xué)者對(duì)比了267例根治性放化療患者的臨床結(jié)果，近距離治療采用高劑量率，每周2次，根據(jù)分割方式分組：A點(diǎn)劑量6 Gy* 4f（n=144）和4.5 Gy*6（n=123）。結(jié)果顯示兩組患者總的5年直腸炎發(fā)生率無(wú)差異，但分組分析顯示對(duì)于62歲以上的患者，HDR-4（大分割組6 Gy* 4f）放療方式組顯著增加了2級(jí)以上直腸炎的發(fā)生率（P=0.012），而62歲以下的患者組則無(wú)差異。兩組的總生存率、局部控制率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、膀胱炎和小腸炎發(fā)生率無(wú)差異。提示對(duì)于可耐受多次近距離治療的、年齡較大的患者，應(yīng)用小分割近距離治療可降低2級(jí)以上直腸炎的發(fā)生率，并且不影響預(yù)后。

4 體外與腔內(nèi)放療新技術(shù)帶來(lái)的挑戰(zhàn)

目前宮頸癌放射治療中，IGABT相對(duì)于A點(diǎn)劑量系統(tǒng)推薦劑量，通過(guò)影像技術(shù)指導(dǎo)下的近距離治療來(lái)改進(jìn)劑量設(shè)定的嘗試仍需謹(jǐn)慎，尤其與體外精確放療相結(jié)合時(shí)可能造成腫瘤受量不足或OAR劑量過(guò)高。

4.1 體外和腔內(nèi)治療的融合和劑量疊加

目前在BT中尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)體素對(duì)應(yīng)的精確融合，相關(guān)研究多以GEC-ESTRO推薦的L-Q模型計(jì)算EQD2劑量的疊加，但該指標(biāo)只能用于治療結(jié)束后所有分次疊加進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于靶區(qū)作為早反應(yīng)組織采用α/β=10評(píng)估，OAR作為晚反應(yīng)組織采用α/β=3評(píng)估遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。但是該模型尚不完善，尤其對(duì)于劑量分割較大（超過(guò)7 Gy/f）時(shí)并不準(zhǔn)確，尚需要進(jìn)一步完善。新的ICRU-GEC/ESTRO標(biāo)準(zhǔn)即將推出，基于目前的研究，有望使宮頸癌的EBRT和IGABT更加規(guī)范。靶區(qū)勾畫(huà)方面，建議在體外精確放療中單獨(dú)勾畫(huà)乙狀結(jié)腸，從而用于與IGABT結(jié)合時(shí)乙狀結(jié)腸受量的疊加。

4.2 尋找合適的處方劑量

ICRU 83號(hào)報(bào)告指出，自傳統(tǒng)EBRT向調(diào)強(qiáng)放療過(guò)渡以來(lái)，雖然兩者處方劑量相同，但因處方方式不同，實(shí)際靶區(qū)劑量有所提高；IGABT的實(shí)施也潛在增加靶區(qū)劑量。而靶區(qū)劑量提高對(duì)局部控制率提高的意義及其對(duì)周?chē)M織的影響尚待進(jìn)一步評(píng)估。日本的一項(xiàng)前瞻性、多中心研究[31]顯示，分期為Ⅰ～Ⅱ、直徑＜4 cm的宮頸癌患者根治性放療中應(yīng)用IGABT給予低累積劑量計(jì)劃（A點(diǎn)62 Gyα/β=10）可提供很好的局部控制率，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究入組60例患者，中位隨訪時(shí)間為49個(gè)月，共7例患者復(fù)發(fā)：其中3例為盆腔復(fù)發(fā)（2例中心型，1例為區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)），4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但分組分析顯示48～77 Gyα/β=10的3年盆腔控制可達(dá)96%。生物等效劑量48 Gyα/β=10的盆腔控制

為5/5，62Gyα/β=10的盆腔控制為7/7，68 Gyα/β=10的盆腔控制為2/2，77Gyα/β=10的盆腔控制率為8/9，各劑量的控制率并無(wú)顯著差異，提示對(duì)于部分較早期的病變，提高局部劑量并不能顯著提高局部控制率。故可考慮應(yīng)用精確放療技術(shù)的同時(shí)適當(dāng)降低處方劑量，有可能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4.3 控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

隨著精確放療技術(shù)的進(jìn)步，局部控制率已取得較大的提高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所占的復(fù)發(fā)比例亦相應(yīng)地增加。故需對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制引起重視。有研究顯示[32]，治療中同步化療療程數(shù)與宮頸癌遠(yuǎn)處控制率成正比。同步化療可將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率從31%降至18%。故在治療過(guò)程中應(yīng)關(guān)注同步化療的并發(fā)癥，并給予及時(shí)處理，盡量增加完成同步化療的患者比例。一項(xiàng)189例ⅠB～ⅣA期宮頸癌根治性放化療患者的回顧性研究[33]結(jié)果顯示：中位隨訪時(shí)間為54個(gè)月，49例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，全組無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5年生存率為73%；低危組和高危組的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5年生存率分別為90%和60%（該研究定義低危組為ⅠB～ⅢA、淋巴結(jié)陰性；高危組為ⅢB～ⅣA或淋巴結(jié)陽(yáng)性），化療療程數(shù)可降低高危組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（P=0.022)，對(duì)低危組患者無(wú)影響。為控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于具有預(yù)后高危因素者是否需采用聯(lián)合方案、增加同步化療周期數(shù)或進(jìn)行鞏固化療仍有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)

盡管仍存在部分不確定性和問(wèn)題待解決，但精確化、個(gè)體化的放療方式已獲得較高的臨床控制率和降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。IGABT在宮頸癌的臨床治療中已逐步顯示出明顯優(yōu)勢(shì)，是放射治療發(fā)展的必然趨勢(shì)。

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A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.02.09

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangmanni@csco.org.cn

2014-09-23）