唐建榮,陳志沂,李鎮(zhèn)鋒,劉天穗,陳億新,陳國(guó)術(shù)(廣州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,廣州510006)

3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成工藝的研究

唐建榮,陳志沂,李鎮(zhèn)鋒,劉天穗,陳億新,陳國(guó)術(shù)
(廣州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,廣州510006)

摘要：3-甲基氨基-1-芳基丙酮是合成西汀類抗抑郁藥物的重要中間體。以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽為原料，與多聚甲醛和苯乙酮發(fā)生Mannich反應(yīng)可以有效得到單一產(chǎn)物3-甲基氨基-1-苯丙酮，產(chǎn)率82.4%。該反應(yīng)體系同樣適用于抗抑郁藥物度洛西汀的中間體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，產(chǎn)率75.5%。

關(guān)鍵詞：Mannich反應(yīng)；3-甲基氨基-1-苯丙酮；3-甲基氨基-1-噻吩丙酮

目前，市場(chǎng)上西汀類抗抑郁藥物主要有：氟西?。‵luoxetine）、托莫西汀(Tomoxetine)、尼索西汀(Nisoxetine)、度洛西?。―uloxetine）等。目前，上述西汀類抗抑郁藥物均采用二甲胺Mannich反應(yīng)和多步去甲基化工藝合成，這是目前工業(yè)上制備西汀類抗抑郁藥物的主要合成方法[1-4]。該合成路線步驟冗長(zhǎng)，工藝復(fù)雜，產(chǎn)率很低。

由圖1可知，圖中四種西汀類抗藥物均可由3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成。以度洛西汀為例，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮經(jīng)氫化和SNAr醚化即可輕松實(shí)現(xiàn)度洛西汀的合成（如圖2）。因此，以3-甲基氨基-1-芳基丙酮為原料合成西汀類抗抑郁藥物的路線簡(jiǎn)潔、原料易得，具有很高的工業(yè)價(jià)值。

然而，3-甲基氨基-1-芳基丙酮是目前合成上述西汀類抗抑郁藥物的重點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來(lái)，吳范宏等[5]報(bào)道了甲胺Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成方法，反應(yīng)產(chǎn)物中雙Mannich反應(yīng)副產(chǎn)物含量高，3-甲基氨基-1-苯丙酮收率很低。李愛(ài)軍[6,7]、何曉強(qiáng)等[8]先后報(bào)導(dǎo)用水蒸汽蒸餾的方法除去甲胺Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的雙Mannich反應(yīng)副產(chǎn)物，但其操作繁瑣，后處理復(fù)雜。因此，作者對(duì)3-甲基氨基-1-苯基丙酮的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化和完善,并在優(yōu)化后的反應(yīng)體系中高產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

實(shí)驗(yàn)所用儀器有Agilent液相色譜，德國(guó)Bruker 400MHz核磁共振譜儀， D08-2D/ZM型流量顯示儀，WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀，上海梅穎浦X85-2恒溫磁力攪拌器，日本EYELA N－1000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，實(shí)驗(yàn)所用試劑為市售分析純。

1.2 3-甲基氨基-1-芳基丙酮的合成

在50 mL三口燒瓶中，加入4.5 g甲胺鹽酸鹽（66.6 mmol）和5mL 濃HCl，浸泡0.5 h，減壓除去水。加入1.0 g多聚甲醛(33.3 mmol)和25 mL甲醇，然后將4.0 g苯乙酮（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下緩慢滴入反應(yīng)體系中，反應(yīng)8 h。減壓蒸出溶劑，得乳白色固體，二氯甲烷對(duì)固相進(jìn)行萃取（4x100 mL），合并有機(jī)層并減壓除去溶劑。丙酮重結(jié)晶得白色晶體3-甲基氨基-1-苯丙酮5.5 g，產(chǎn)率82.4%。1H-NMR(CDCl3)δ：2.76(s, 3H, N-CH3)，3.4(t, J ＝6.8Hz，2H,CO-CH2)，3.67(t，J ＝ 7.2Hz，2H，N-CH2)，7.42(t，J ＝ 7.6Hz，2H，ArH)，7.55(t，J ＝ 6.8Hz，1H，ArH)，7.94(d，J ＝ 5.2Hz，1H，ArH)。

1.3 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

在50 mL三口燒瓶中，加入4.5 g甲胺鹽酸鹽（66.6 mmol）和5mL 濃HCl，浸泡0.5 h，減壓除去水。加入1.0 g多聚甲醛(33.3 mmol)和25 mL甲醇，然后將3.7 g乙酰基噻吩（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下緩慢滴入反應(yīng)體系中，反應(yīng)6h。減壓蒸出溶劑，得乳白色固體，二氯甲烷對(duì)固相進(jìn)行萃?。?x100 mL），合并有機(jī)層并減壓除去溶劑。丙酮重結(jié)晶得白色晶體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮 5.2 g，產(chǎn)率75.5%。1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(s, 3H, N-CH3)，2.97(t, J ＝ 6.1Hz，2H，CO-CH2)，4.67(t，J ＝ 7.2Hz，2H，N-CH2)，7.45(t，J ＝ 7.2Hz，1H，S-C＝CH)，7.55(t，J ＝ 6.3Hz，1H，C＝CH)，7.88(d，J ＝5.8Hz，1H，S-CH)。

2 結(jié)果與討論

2.1 3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成

甲胺Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮過(guò)程中，如何抑制雙Mannich副產(chǎn)物成為提高產(chǎn)品收率的關(guān)鍵。從甲胺Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應(yīng)機(jī)理圖（如圖3）可知，甲胺和3-甲基氨基-1-苯丙酮都是首先形成亞胺正離子中間體，再由亞胺正離子和苯乙酮的烯醇式進(jìn)行親電加成反應(yīng)得到3-甲基氨基-1-苯丙酮。因此，優(yōu)先形成甲胺鹽酸鹽的亞胺正離子是提高3-甲基氨基-1-苯丙酮收率的重要途徑。

實(shí)驗(yàn)中，用濃鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮。鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽在吸附的HCl作用下，優(yōu)先與反應(yīng)體系中的游離甲醛反應(yīng)形成亞胺正離子。經(jīng)過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化和完善，高產(chǎn)率的合成了3-甲基氨基-1-芳基丙酮。

2.3.1 鹽酸濃度對(duì)Mannich反應(yīng)的影響

我們將甲胺鹽酸鹽用一定濃度的鹽酸浸泡、減壓除水后形成吸附了一定量HCl的甲胺鹽酸鹽，以酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和苯乙酮為原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1 鹽酸濃度對(duì)Mannich反應(yīng)的影響

由表1可知，隨著鹽酸濃度的增加，甲胺鹽酸鹽吸附的HCl逐漸增加，3-甲基氨基-1-苯丙酮也相應(yīng)增加。當(dāng)用濃鹽酸處理甲胺鹽酸鹽時(shí)，HCl吸附量達(dá)到5.19%，3-甲基氨基-1-苯丙酮產(chǎn)率為75.5%。

2.3.2 反應(yīng)溶劑對(duì)Mannich反應(yīng)的影響

改變反應(yīng)溶劑的極性，降低反應(yīng)體系中苯乙酮的濃度，可以有效地抑制雙Mannich反應(yīng)副產(chǎn)物的生成。因此，我們將苯乙酮溶解于一定量的乙酸乙酯中，降低反應(yīng)體系中苯乙酮和反應(yīng)溶劑的極性，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 反應(yīng)溶劑對(duì)Mannich反應(yīng)的影響

由表1可知，引入乙酸乙酯能大幅提高3-甲基氨基-1-芳基丙酮產(chǎn)率。當(dāng)甲醇/乙酸乙酯 (5:1)為反應(yīng)溶劑時(shí)，回流下緩慢滴加苯乙酮的乙酸乙酯溶液，Mannich反應(yīng)效果最佳，3-甲基氨基-1-苯丙酮的產(chǎn)率為82.4%。

2.3.3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)Mannich反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度和時(shí)間是影響Mannich反應(yīng)的重要因素。因此，考察了反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)甲胺Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 溫度和時(shí)間對(duì)Mannich反應(yīng)的影響

由表3可知，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或溫度過(guò)高都將導(dǎo)致副產(chǎn)物雙Mannich副產(chǎn)物的大量生成。因此，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的最佳反應(yīng)條件為60℃下反應(yīng)8h，產(chǎn)率82.4%。

2.2 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

我們將濃鹽酸處理后的甲胺Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應(yīng)體系用于抗抑郁藥物度洛西?。―uloxetine）的重要中間體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

由表4可知，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應(yīng)體系同樣適用于3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，其最佳合成條件為：以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和α-乙酰基噻吩為原料，甲醇：乙酸乙酯＝5：1，回流6h，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮產(chǎn)率75.5%。

3 總結(jié)

以濃鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽來(lái)反應(yīng)，比已有的直接往反應(yīng)中加入5%的稀鹽酸的方法，更能有效抑制雙Mannich反應(yīng)副產(chǎn)物，乙酸乙酯的稀釋作用能降低反應(yīng)體系中苯乙酮的濃度，改變反應(yīng)溶劑的極性，能高產(chǎn)率、高純度的實(shí)現(xiàn)甲胺Mannich反應(yīng)合成3-甲基氨基-1-

芳基丙酮。3-甲基氨基-1-芳基丙酮的最佳合成條件為：以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和苯乙酮（或α-乙酰基噻吩）為原料，甲醇/乙酸乙酯(5:1)為溶劑，回流6～8h，3-甲基氨基-1-苯基（或噻吩基）丙酮產(chǎn)率高達(dá)75.5%～82.4%。

參考文獻(xiàn)：

[1] 曹賀. 鹽酸氟西汀及其類似物的合成研究[Z]．天津大學(xué)化工學(xué)院,2007:1-61.

[2] 何曉強(qiáng).抗抑郁藥鹽酸度洛西汀的合成工藝改進(jìn)[J].化學(xué)試劑,2010,32(3):266-268.

[3] 曹賀,李愛(ài)軍,周雪琴,劉東志. 鹽酸氟西汀的不對(duì)稱合成[J].化學(xué)工業(yè)與工程, 2008:251-258.

[4] 李振中,許百虹,何山震.抗抑郁藥(R)-氟西汀的不對(duì)稱合成

[J].中國(guó)新藥雜志,2009,18(12):1149-1151.

[5] 陳國(guó)美,楊雪艷,奚倬勛,吳范宏.（S）-和（R）-鹽酸氟西汀的合成[J]. 中國(guó)新藥雜志,2007:1893-1894.

[6] 孫文倩,李愛(ài)軍,劉東志,曹賀,周雪琴. 鹽酸氟西汀的合成[J].合成化學(xué),2008:354-355.

[7] 李愛(ài)軍,劉東志,周雪琴,陰彩霞,曹賀. N-甲基-3-羥基-3-（2-噻吩基）丙胺的制備方法[P]. CN10101220A, 2007.

[8] 何曉強(qiáng).抗抑郁藥鹽酸托莫西汀的合成新工藝[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2010,45(14):1104-1106.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(No.21072037)資助項(xiàng)目

作者簡(jiǎn)介：唐建榮（1989-），男，廣東江門人，研究方向：金屬有機(jī)不對(duì)稱催化。