李蔚蔚，孔金昕，漆永梅，黃德軍

（蘭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，甘肅蘭州730000）

非同源末端連接修復(fù)相關(guān)因子對(duì)DNA損傷修復(fù)調(diào)控及腫瘤治療作用的研究進(jìn)展

李蔚蔚，孔金昕，漆永梅，黃德軍

（蘭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，甘肅蘭州730000）

細(xì)胞在內(nèi)源性或外源性因子的脅迫作用下會(huì)產(chǎn)生各種損傷，包括遺傳物質(zhì)DNA的雙鏈斷裂（DSB）。非同源末端連接（NHEJ）是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中DSB損傷修復(fù)的一種主要機(jī)制。NHEJ過程中一些主要因子如DNA依賴性蛋白激酶、DNA交聯(lián)修復(fù)蛋白1C、X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白4/DNA連接酶Ⅳ和X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白4類似因子對(duì)DNA損傷修復(fù)（DDR）具有重要的調(diào)控作用，其中任何一種因子的改變都會(huì)影響DDR的效率。此外，NHEJ相關(guān)因子與腫瘤發(fā)生息息相關(guān)。本文針對(duì)NHEJ相關(guān)因子調(diào)控DSB修復(fù)方面的研究作一簡要綜述，并對(duì)NHEJ修復(fù)相關(guān)因子在腫瘤治療中的研究進(jìn)行總結(jié)。

DNA依賴性蛋白激酶；DNA雙鏈斷裂；DNA斷端接合修復(fù)；DNA損傷修復(fù)

DNA是生物細(xì)胞儲(chǔ)存遺傳信息的重要物質(zhì)，它的完整性和穩(wěn)定性對(duì)于細(xì)胞的存活具有重要意義。很多因素包括外源性的離子輻射、紫外線、化學(xué)物質(zhì)和內(nèi)源性的DNA復(fù)制及重組過程中的失誤，都能對(duì)DNA造成損傷［1-2］。其中，DNA雙鏈斷裂（DNA double-strand breaks,DSB）是最嚴(yán)重的一種損傷類型，能直接導(dǎo)致細(xì)胞的癌變或凋亡［1］。針對(duì)這些損傷，細(xì)胞也進(jìn)化出一系列完整而精確的修復(fù)機(jī)制，以防止癌癥的發(fā)生或細(xì)胞死亡［2-3］。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞應(yīng)對(duì)DSB損傷修復(fù)的機(jī)制主要包括兩方面：同源重組（homologous recombination，HR）和非同源末端連接（nonhomologous end-joining，NHEJ）［3］。NHEJ在細(xì)胞的各個(gè)周期都能被激活（HR主要在DNA復(fù)制的S期/G2期被激活）并維持基因組的穩(wěn)定性，因而它被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中DSB修復(fù)的主要機(jī)制［4］。NHEJ修復(fù)機(jī)制主要包括DNA依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）、DNA交聯(lián)修復(fù)蛋白1C（DNA cross-link repair IC，artemis）、X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白4（X-ray repair cross-complementing 4，XRCC4）、DNA連接酶Ⅳ（DNA ligaseⅣ，LigⅣ）和XRCC4類似因子（XRCC4-like factor，XLF）等因子構(gòu)成的通路［5-6］。修復(fù)的基本過程包括三個(gè)步驟：首先，DNA-PK調(diào)節(jié)亞基Ku識(shí)別并結(jié)合到DNA斷裂末端，將DNA-PK催化亞基(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit，DNAPKcs)招募過來形成具有全酶活性的DNA-PK；然后，artemis被募集并與DNA-PKcs形成復(fù)合體，DNA-PK通過自身磷酸化及磷酸化artemis，使得artemis/DNA-PKcs復(fù)合體具有了核酸外切酶活性，與其他相關(guān)因子協(xié)調(diào)對(duì)DNA斷裂末端進(jìn)行修飾和加工；最后，XRCC4/LigⅣ及XLF復(fù)合體對(duì)DNA末端進(jìn)行處理和連接，完成整個(gè)修復(fù)通路［5-7］。

在NHEJ修復(fù)通路中，DNA-PK是關(guān)鍵的調(diào)控因子，盡管國內(nèi)已有學(xué)者對(duì)DNA-PK在DSB修復(fù)中的主要作用進(jìn)行了介紹。但近10年來，對(duì)DNA-PK及其他NHEJ相關(guān)因子的研究又有很多新的認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)，本文特作一綜述。

1 NHEJ相關(guān)因子對(duì)DNA損傷修復(fù)的調(diào)控

1.1 DNA-PK調(diào)控NHEJ介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

DNA-PK是磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases,PI3K）家族的一員，由1個(gè)催化亞基DNA-PKcs、2個(gè)調(diào)節(jié)亞基Ku70和Ku80（也稱Ku86）組成，在接觸斷裂DNA后可以聚合成三聚體，發(fā)揮激酶活性對(duì)DSB進(jìn)行修復(fù)［5］。

1.1.1 Ku70/80調(diào)控NHEJ介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

以往的研究表明，在NHEJ修復(fù)過程中，Ku70/ 80作為DNA-PK的調(diào)節(jié)亞基，其功能主要是作為DSB的識(shí)別因子。最新研究表明，Ku70羧基端包含的一個(gè)SAP部位（Ku70-SAP）能與DNA雙鏈相連，而Ku80氨基端的環(huán)形結(jié)構(gòu)也可與DNA綁定進(jìn)而被募集到DNA損傷位點(diǎn)［8-9］。Ku80羧基端的曲臂部（Ku-CTD）與DNA-PKcs連接，可將后者募集過來，最終形成完整的DNA-PK三聚體并激活全酶的激酶活性［8,10］。而Ku功能缺陷時(shí)，Ku70與DNA的連接、Ku80與DNA-PKcs的連接都會(huì)受到抑制（圖1）［11-13］。在功能方面，Ku不僅識(shí)別DSB，還可識(shí)別和調(diào)控NHEJ相關(guān)因子，促進(jìn)NHEJ的修復(fù)效率。例如，①Ku70/80促進(jìn)XLF與DNA的連接［14］。Ku70募集XLF到損傷位點(diǎn)，形成更穩(wěn)定的Ku70/80-XLF-DNA復(fù)合物，有利于DSB的損傷修復(fù)；而Ku70/80的不完整可能會(huì)干擾XLF的穩(wěn)定性，影響修復(fù)進(jìn)程［15］。②Ku70/80可與LigⅣ的BRCT部位連接，促進(jìn)LigⅣ的酶活性并增強(qiáng)末端連接的效率［16］。③Ku70還具有5′-dRP/AP裂解酶的作用，能切除斷裂端損傷的核苷酸，Ku70缺失會(huì)導(dǎo)致AP位點(diǎn)的減少，并使得NHEJ的連接效率降低［17］。④PAXX（XRCC4與XLF的間接同源物，又稱C9orf142）也可與Ku結(jié)合促進(jìn)NHEJ介導(dǎo)的修復(fù)［18］。

1.1.2 DNA-PKcs調(diào)控NHEJ介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

早期研究顯示，DNA-PKcs作為DNA-PK的催化亞基，主要通過磷酸化及自磷酸化調(diào)控著NHEJ通路中的多種因子。一方面，DNA-PKcs與DNA結(jié)合后改變自身構(gòu)象，經(jīng)磷酸化修飾后，激活DNA-PK全酶活性［19］。但是，早期針對(duì)DNA-PKcs構(gòu)象方面的研究并不深入。隨著先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用和方法的成熟，近些年針對(duì)DNA-PKcs結(jié)構(gòu)及磷酸化方面的研究也有了新的拓展。這些區(qū)域無定向特性并遠(yuǎn)離激酶功能域，屬于DNA的結(jié)合域。

圖1 非同源末端連接NHEJ相關(guān)因子對(duì)DNA損傷修復(fù)過程的調(diào)控。當(dāng)起始因子Ku70/80（黃色橢圓）缺失或被抑制（a），影響后期因子的募集，會(huì)導(dǎo)致NHEJ無法完成而激活同源重組通路；DNA依賴性蛋白激酶催化亞基（DNA-PKcs）（藍(lán)色橢圓）的缺失或抑制（b），嚴(yán)重影響NHEJ修復(fù)進(jìn)程，導(dǎo)致NHEJ修復(fù)通路被抑制而激活同源重組通路；X射線交叉互補(bǔ)蛋白4（XRCC4）/DNA連接酶Ⅳ（LigⅣ）作為損傷修復(fù)最后連接的核心因子，兩者的缺失直接會(huì)造成NHEJ被抑制（c）；artemis、XRCC類似因子（XLF）的缺失不會(huì)完全抑制NHEJ（d），但是會(huì)降低它的修復(fù)效率。然而當(dāng)各個(gè)因子募集正常時(shí)（A、B、C、D），NHEJ完成損傷修復(fù)。

具有享廷頓蛋白延長因子3（Huntinotin,elong ation factor3 cEF3）、蛋白質(zhì)磷酸酶2A和酵母激酶TOR1（HAET）重復(fù)結(jié)構(gòu)，該構(gòu)象包含蛋白激酶的活性域，以及磷酸化其他蛋白及DNA-PKcs自磷酸化的部位；而較小的HAET重復(fù)結(jié)構(gòu)域則屬于DNA的綁定部位［8,10］。當(dāng)DNA或Ku缺失時(shí)，DNA-PKcs通過氨基端構(gòu)象改變激活其激酶活性，這顯然不同于早期研究［20］。

DNA-PKcs磷酸化的研究發(fā)現(xiàn)，DNA-PKcs磷酸化的位點(diǎn)可以因不同外源因子誘導(dǎo)而各不相同：離子輻射主要引起T2609及S2056的磷酸化［21］；外來化合物如硒（Se）主要誘導(dǎo)S2056與T2647位點(diǎn)的磷酸化［22］。T2609及S2056位點(diǎn)的磷酸化可調(diào)控修復(fù)通路的選擇：當(dāng)T2609的磷酸化受阻時(shí)，NHEJ受到抑制，促使DNA損傷修復(fù)偏向HR通路，在此通路選擇中，DNA-PK酶活性的降低對(duì)NHEJ的抑制起關(guān)鍵作用（圖2）［23］。DNA-PKcs可磷酸化artemis并使后者獲得核酸內(nèi)切酶活性，它還可磷酸化末端連接因子Ku、XLF及XRCC4等，增強(qiáng)DSB損傷修復(fù)的連接效率［23-24］。

近年來，針對(duì)DNA-PKcs自磷酸化位點(diǎn)方面的研究，除了比較公認(rèn)的ABCDE（ABCDE cluster T2609、S2612、T2620、S2624、T2638和T2647）和PQR位點(diǎn)（PQR cluster S2023,S2029、S2041、S2051、S2053、S2056）之外，還有N（N terminal cluster S56，S76）、JK（JK cluster T946，S1004），LZ（leucine zipper cluster S1470，S1546）和S3205等位點(diǎn)［21,23］。研究結(jié)果顯示，這些自磷酸化位點(diǎn)與DNA損傷后通路的選擇緊密相關(guān)［23］。例如，N位點(diǎn)自身磷酸化抑制HR通路，并以依賴激酶活性的方式選擇NHEJ通路；而JK位點(diǎn)的自磷酸化能顯著抑制NHEJ但促進(jìn)HR參與的DNA損傷修復(fù)，且此時(shí)激酶活性不參與通路的選擇；S3205位點(diǎn)的自磷酸化只與HR通路相關(guān)，不參與NHEJ通路的調(diào)控（圖2）［19,22-23］。DNA-PKcs自磷酸化可調(diào)控其他NHEJ因子，如促進(jìn)artemis內(nèi)切酶活性等［23］。

此外，DNA-PKcs通過調(diào)控毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白（ataxia telangiectasia mutated,ATM）及濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3相關(guān)蛋白（ataxia-telangiectasia and Rad3-related,ATR）的磷酸化參與HR通路的調(diào)節(jié)，而且DNA-PK激酶活性的降低導(dǎo)致大量異常的DNA-PKcs的自磷酸化，影響H2AX的磷酸化（gH2AX的形成），甚至降低HR的修復(fù)效率［9］。

圖2 DNA-PKcs磷酸化及自磷酸化調(diào)控修復(fù)通路的選擇。DNA-PKcs的磷酸化（紅色實(shí)線方框）及自磷酸化（紅色虛線方框）是非同源末端連接與同源重組通路選擇的開關(guān)：ABCDE cluster自磷酸化可以促進(jìn)非同源末端連接；PQR cluster的自磷酸化限制非同源末端連接的進(jìn)展，促進(jìn)同源重組；JK自磷酸化抑制非同源末端連接促進(jìn)同源重組修復(fù)通路；T2609及S2056的磷酸化受到抑制時(shí)，非同源末端連接修復(fù)通路被抑制而啟動(dòng)同源重組。

1.2 artemis調(diào)節(jié)NHEJ介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

artemis于2001年被報(bào)道［25］，盡管與其他NHEJ因子相比發(fā)現(xiàn)較晚，但近10年來，針對(duì)artemis的研究，無論在結(jié)構(gòu)還是功能方面，都比較深入。從結(jié)構(gòu)上來說，artemis是金屬β-內(nèi)酰胺酶蛋白家族的一員，該家族成員均有一個(gè)保守的由金屬β-內(nèi)酰胺酶折疊和β-CASP結(jié)構(gòu)域組成的SNM1結(jié)構(gòu)域，其中金屬β-內(nèi)酰胺酶具有核酸外切酶的活性，而β-CASP結(jié)構(gòu)域的凹槽可與DNA結(jié)合以便更好的進(jìn)行損傷修復(fù)［25-26］。緊鄰β-CASP區(qū)域，在artemis的羧基端還有一個(gè)特殊的Art-Cter部位，artemis通過該結(jié)構(gòu)可與DNA-PKcs連接，形成的復(fù)合物被DNA-PKcs磷酸化后具有核酸內(nèi)切酶活性（因?yàn)閍rtemis的羧基端區(qū)域?qū)ζ浜怂醿?nèi)切酶酶活性具有抑制作用，而當(dāng)羧基端被磷酸化后發(fā)生構(gòu)象改變后，可以解除這種抑制作用），對(duì)DNA發(fā)夾結(jié)構(gòu)和5′或3′突出端進(jìn)行切割，這有助于后期高效的DNA損傷修復(fù)［10,26-29］。此外，artemis也可通過Art-Cter部位與LigⅣ連接，調(diào)控DNA損傷修復(fù)通路（NHEJ或HR）的選擇［10］。就功能而言，artemis主要是調(diào)控NHEJ的修復(fù)效率。artemis與LigⅣ及XRCC4形成不依賴于DNA或DNA-PKcs的復(fù)合物，進(jìn)一步加強(qiáng)XRCC4/LigⅣ的活性，促進(jìn)高效的NHEJ修復(fù)［4，28］。當(dāng)artemis缺失時(shí)，盡管XRCC4/LigⅣ依舊可以發(fā)揮作用，但NHEJ修復(fù)被減弱，而機(jī)體為了維護(hù)自身穩(wěn)態(tài)，會(huì)激活高效的HR通路以完成DNA損傷修復(fù)［4，26］。值得注意的是，artemis除了在NHEJ中發(fā)揮作用外，還參與其他因子介導(dǎo)的修復(fù)，如artemis作為ATM的底物因子，可以被ATM磷酸化，放大信號(hào)作用，在G2/M期與ATM共調(diào)節(jié)ATM介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)［28］。

1.3 XRCC4/LigIV和XLF相互作用調(diào)節(jié)NHEJ介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)

XRCC4與LigⅣ是NHEJ修復(fù)過程中連接斷裂DNA的重要因子。早期研究顯示，XRCC4與LigⅣ形成XRCC4/LigⅣ復(fù)合體后，在DNA-PKcs的協(xié)同作用下，連接DNA的兩斷裂端，完成NHEJ中雙鏈的連接過程［4，30］。近期的研究進(jìn)一步從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面解釋了它們的作用，并拓展了相關(guān)的功能。LigⅣ有2個(gè)BRCT部位（氨基端BRCT1/羧基端BRCT2），其中BRCT1與Ku具有較高的親和力，有利于LigⅣ被Ku募集［10］；而BRCT2部位可與XRCC4的卷曲螺旋部位緊密連接。因此，LigⅣ與XRCC4之間的相互依賴性較強(qiáng)，當(dāng)XRCC4（或LigⅣ）被敲低，表達(dá)量減少時(shí)，LigⅣ（或XRCC4）也會(huì)受到抑制，使整個(gè)NHEJ修復(fù)通路受到影響（圖1）［31］。LigⅣ可作用于XRCC4與XLF，LigⅣ缺失或減少會(huì)影響后者對(duì)斷裂DNA鏈的識(shí)別，從而延緩修復(fù)效率［10,32］。除了BRCT1和BRCT2兩個(gè)連接部位，LigⅣ還具有一個(gè)腺苷酰化催化位點(diǎn)，其腺苷酰化作用可以被XLF加強(qiáng)，從而促進(jìn)末端連接的效率，有利于高效的DNA損傷修復(fù)［32-33］。LigⅣ作為連接因子還可調(diào)控NHEJ與HR通路的選擇：當(dāng)LigⅣ功能正常時(shí)，其通過DNA綁定部位與DNA連接，有助于NHEJ的啟動(dòng)和末端連接的進(jìn)行［8,16］；當(dāng)LigⅣ完全缺失時(shí)，因末端連接無法完成，NHEJ受到抑制而啟動(dòng)HR通路。與LigⅣ相似，XRCC4也具有調(diào)節(jié)通路選擇的作用，XRCC4缺陷的細(xì)胞經(jīng)輻射后，因NHEJ無法正常進(jìn)行而啟動(dòng)HR修復(fù)［31］。

XLF作為XRCC4類似因子，也是NHEJ修復(fù)通路中發(fā)現(xiàn)較晚的因子之一，于2006年在病變患者中發(fā)現(xiàn)并被命名為XLF［33］。在NHEJ修復(fù)中，XLF的羧基端是它與DNA連接的主要部位［10］。XLF作為支架蛋白可以與XRCC4形成緊密的螺旋復(fù)合物，通過增強(qiáng)XRCC4/LigⅣ的活性，提升末端連接的效率［34］。XLF與XRCC4/LigⅣ相互作用可調(diào)控DDR的進(jìn)程：XLF表達(dá)下調(diào)可引起顯著的輻射敏感性，使細(xì)胞活力下降（這與XRCC4下調(diào)時(shí)造成的影響相似），同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致DDR過程中的連接效率降低，所以XLF的正常表達(dá)是高效DDR所必需的［32-33］。

由此可見，在整個(gè)NHEJ修復(fù)過程中，XLF，XRCC4和LigⅣ保持正常功能，對(duì)DNA損傷修復(fù)過程是必不可少的，如果后階段的末端連接過程受到影響，也會(huì)顯著降低修復(fù)效率。

2 NHEJ相關(guān)因子與腫瘤

綜上所述，在NHEJ介導(dǎo)的DSB損傷修復(fù)通路中，各個(gè)因子之間的協(xié)調(diào)作用對(duì)細(xì)胞存活是必不可少的。若損傷修復(fù)無法完成，將導(dǎo)致細(xì)胞走向死亡或癌變。癌細(xì)胞由于脫離了正常細(xì)胞的周期制約，導(dǎo)致失控性的增殖與生長。同時(shí)，在增殖過程中，細(xì)胞內(nèi)DNA損傷程度明顯增加，為應(yīng)對(duì)這些損傷，許多修復(fù)因子的表達(dá)發(fā)生改變，如Ku及DNA-PK蛋白在人宮頸癌細(xì)胞中均有異?，F(xiàn)象［35-37］。

目前，針對(duì)腫瘤的治療主要是通過藥物損傷腫瘤細(xì)胞的DNA，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到清除癌變細(xì)胞的目的［38］。例如，順鉑和5-氟尿嘧啶等藥物主要通過破壞DNA的正常結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而殺死腫瘤細(xì)胞［39］。然而，這些藥物在損傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)影響正常細(xì)胞，因此，靶向藥物治療成為現(xiàn)階段腫瘤治療的熱點(diǎn)。DNA-PK作為腫瘤治療中一個(gè)潛在靶點(diǎn)，具有非常重要的意義，因?yàn)榕c正常細(xì)胞相比，DNA-PK在腫瘤細(xì)胞中通常會(huì)超表達(dá)，而對(duì)DNA-PK的抑制，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性，促進(jìn)細(xì)胞衰老或死亡，增強(qiáng)療效［40-41］。此外，抑制DNA-PK激酶的活性，也可增加癌細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，加速其衰老或凋亡［42-43］?？傊?，特異性地抑制DNA-PK的表達(dá)或其酶活性，均可促進(jìn)細(xì)胞衰老或死亡，使機(jī)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞得到有效的清除，為提升腫瘤或癌癥臨床治療的效果提供了理論支持。

除了DNA-PK，NHEJ中的其他相關(guān)因子與腫瘤的關(guān)系也受到廣泛關(guān)注。Ku70的異常表達(dá)與卵巢漿液性腫瘤惡變相關(guān)。在胃癌中，Ku70/80的過表達(dá)增加了細(xì)胞對(duì)博雷霉素的抗性，而抑制Ku70/80則可增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。因此，在放療過程中，通過抑制Ku70/80表達(dá)的藥物，可提高腫瘤放療的效果［44-45］。XRCC4突變的增加與膀胱尿路上皮腫瘤、肝細(xì)胞癌等多種癌癥的發(fā)生緊密相關(guān)［46-47］。artemis，LigⅣ和XLF在腫瘤細(xì)胞中的缺失或低表達(dá)也會(huì)影響細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，如HeLa細(xì)胞中artemis（D37N-413aa）片段的突變?cè)黾恿思?xì)胞的致敏性（因?yàn)橥蛔兊腶rtemis片段與DNA-PK結(jié)合形成更為穩(wěn)定的復(fù)合物，破壞了DNA-PKcs對(duì)內(nèi)源性artemis的磷酸化進(jìn)程，影響后者的內(nèi)切酶活性，從而抑制NHEJ修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡）［48］。所以，在腫瘤或癌癥的治療過程中，可通過對(duì)DNA-PKcs，artemis，LigⅣ和XLF的抑制減緩DSB修復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［49-50］。

總之，NHEJ相關(guān)因子可以作為腫瘤治療中的潛在靶點(diǎn)。然而，對(duì)于不同類型的腫瘤細(xì)胞，NHEJ相關(guān)因子的表達(dá)情況及作用機(jī)制依然有待深入研究，這些因子在腫瘤治療中的作用也需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 結(jié)語

目前針對(duì)NHEJ修復(fù)通路的報(bào)道很多，但研究結(jié)果各不相同，特別是在人體腫瘤治療過程中，DNA-PK與artemis，XRCC4，LigⅣ和XLF等相關(guān)因子之間的關(guān)系及應(yīng)用效果尚無定論，仍需更多的體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究予以闡明。相信不久的將來，DNA-PK及相關(guān)的因子可作為腫瘤細(xì)胞的藥物靶點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于腫瘤和癌癥的臨床治療之中。

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Regulation of nonhomologous end-joining-related factors in DNA damage repair and tumor treatment

LI Wei-wei,KONG Jin-xin,QI Yong-mei,HUANG De-jun
（School of Life Sciences，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China）

DNA double-strand break（DSB）is one of the various lesions induced by endogenous or exogenous stresses in cells.The nonhomologous end-joining（NHEJ）is a main mechanism in response to DSB in mammalian cells.The major factors（DNA-dependent protein kinase，artemis，X-ray repair cross-complementing 4/DNA ligaseⅣand XRCC4-like factor）in the progress of NHEJ play very important roles in mediating DNA damage repair（DDR），and the change of any factor will affect the DDR efficiency.In addition，NHEJ-related factors are associated with tumorigenesis.In this paper，we reviewed the actions of NHEJ-related factors in DSB repair and summarized the research progress in these factors in cancer therapy.

DNA-dependent protein kinase；DNA double-strand breaks；DNA end-joining repair；DNA damage repair

The project supported by National Natural Science Foundation of China（20907019）；and Fundamental Research Funds for the Central Universities（lzujbky-2013-m03）.

HUANG De-jun，E-mail：huangdj＠lzu.edu.cn，Tel：（0931）8912893

R394.6

A

1000-3002-（2015）04-0607-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.04.012

2014-10-11接受日期：2015-02-28）

（本文編輯：喬虹）

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（20907019）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金項(xiàng)目（lzujbky-2013-m03）。

李蔚蔚，女，碩士研究生，主要從事遺傳毒理學(xué)研究；E-mail：bingningbj＠126.com；黃德軍，男，博士，副教授，主要從事環(huán)境動(dòng)物學(xué)和遺傳毒理學(xué)研究。

黃德軍，E-mail：huangdj＠lzu.edu.cn,Tel：（0931）8912893