張羲娥 吳明蓬 宋彬 蔣涵羽 曲亞莉 李謀 黃子星 袁放

（1.成都市第二人民醫(yī)院放射科，四川 成都610017）；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科，四川 成都610041）

本研究利用文獻(xiàn)計量學(xué)方法，使用Bicomb 2.0書目共現(xiàn)分析軟件對近五年來發(fā)表的與肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探究近五年來該領(lǐng)域的研究熱點，為臨床進(jìn)一步開展深入研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 通過制定檢索策略，在PubMed中檢索近五年來與肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究相關(guān)的文獻(xiàn)，下載相關(guān)文獻(xiàn)題錄，使用Bicomb2.0書目共現(xiàn)分析軟件對題錄進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 檢索策略和統(tǒng)計學(xué)方法 2014年12月10日在PubMed中使用檢索式（“l(fā)iver neoplasms”［MeSH Terms］AND “molecular imaging”［MeSH Terms］）AND （“2010／01／01”［PDAT］： “2014／11／30”［PDAT］）檢索出數(shù)據(jù)庫中發(fā)表于2010年01月01日～2014年11月30日期間且與肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究相關(guān)的文獻(xiàn)，共計30條，將上述文獻(xiàn)題錄以XML格式儲存。使用Bicomb 2.0書目共現(xiàn)分析軟件［1］打開30條以XML格式保存的文件，統(tǒng)計分析上述文獻(xiàn)的發(fā)表年代、來源期刊及期刊所屬國家、第一作者以及高頻主要主題詞分布情況。對文獻(xiàn)題錄資料的第一作者所屬研究機(jī)構(gòu)情況進(jìn)行人工逐條統(tǒng)計分析。對出現(xiàn)頻次不小于2次的高頻主要主題詞建立詞篇矩陣，使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)表年代分布 2010年01月～2014年11月期間肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究文獻(xiàn)分別為3、7、6、9、5篇（見表1）。考慮到Molecular Imaging作為Mesh主題詞引入PubMed檢索系統(tǒng)時間為2010年，統(tǒng)計結(jié)果中2010年文獻(xiàn)出現(xiàn)頻次受此影響可能會有所減少?？紤]到PubMed進(jìn)行主題詞標(biāo)引工作時間影響，2014年前11個月文獻(xiàn)出現(xiàn)頻次可能稍有減少。但從統(tǒng)計結(jié)果總體趨勢上看，近五年來該領(lǐng)域研究熱度呈逐年上升直至2014年有所回落的趨勢。

表1 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究文獻(xiàn)發(fā)表年代分布情況Table 1 The distribution of publication years of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

2.2 來源期刊及期刊所屬國家分布 該領(lǐng)域文獻(xiàn)共發(fā)表在25種期刊中，根據(jù)布拉德福定律，將上述25種期刊按載文數(shù)量分為核心區(qū)、相關(guān)區(qū)及離散區(qū)，3個區(qū)需滿足載文數(shù)量基本相等的原則。統(tǒng)計結(jié)果提示將載文量不小于2篇的期刊劃分為核心區(qū)，入選期刊共計6種，分別為：Radiology，Nuclear Medicine Communications，Molecular Imaging and Biology，Magnetic Resonance in Medicine，Journal of Biomedical Optics，Analytical Chemistry。每種期刊均分別載文2篇，合計占總文獻(xiàn)量的38.70%（見表2）。對上述25種期刊所屬國家進(jìn)行統(tǒng)計分析，頻次分布情況為：美國17次，英國6次，中國2次，德國2次，愛爾蘭、荷蘭及新西蘭各1次，由此可知該領(lǐng)域研究者最傾向于將文獻(xiàn)結(jié)果發(fā)表在美國、英國、中國及德國4個國家的出版物上，見表3。

表2 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究文獻(xiàn)來源期刊核心區(qū)分布情況Table 2 The core area distribution of source journals of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

表3 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究文獻(xiàn)來源期刊所屬國家分布情況Table 3 The source journals’publication countries of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

2.3 第一作者及所屬研究機(jī)構(gòu)分布 該領(lǐng)域30篇文獻(xiàn)的第一作者中，僅中國武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤科的Fang M發(fā)表2篇文章，其余第一作者均只發(fā)表1篇文章。該領(lǐng)域文獻(xiàn)第一作者所屬研究機(jī)構(gòu)分布情況如下：美國9所，中國（未包含臺灣地區(qū)）8所，中國臺灣地區(qū)3所，韓國和意大利各2所，英國、加拿大、荷蘭、法國、德國各1所。上述統(tǒng)計結(jié)果提示，美國和中國（未包含臺灣地區(qū)）的研究機(jī)構(gòu)對該領(lǐng)域研究較多，其次為中國臺灣地區(qū)，這可能與肝臟腫瘤在亞洲地區(qū)，尤其是在大中華區(qū)的高發(fā)病率及醫(yī)學(xué)研究者的高度重視程度有密切關(guān)系。從研究機(jī)構(gòu)產(chǎn)出文章數(shù)量可知，各研究機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域均未能形成系統(tǒng)性的深入研究。

2.4 高頻主要主題詞分布 應(yīng)用Bicomb 2.0軟件統(tǒng)計題錄中主要主題詞出現(xiàn)頻次，并按照出現(xiàn)頻次由高至低排序，以主要主題詞出現(xiàn)頻次不小于2次，累計百分比達(dá)到41.6185%的前20個主要主題詞作為高頻主要主題詞，它們是該領(lǐng)域研究熱點的標(biāo)志（見表4）。兩兩統(tǒng)計它們在同一篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)次數(shù)，若2個主要主題詞在眾多文獻(xiàn)中同時出現(xiàn)頻率高，則說明兩者間關(guān)系密切。在形成20×20主要主題詞詞篇矩陣的基礎(chǔ)上，應(yīng)用SPSS 22.0軟件對其進(jìn)行聚類分析，生成共詞聚類樹圖，由此可反映這些主要主題詞之間的親疏關(guān)系。共詞聚類樹圖可反映這些主要主題詞所代表的學(xué)科和主題結(jié)構(gòu)，以模塊化的方式展示出該領(lǐng)域的研究熱點方向［2］。

表4 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究文獻(xiàn)高頻主要主題詞分布情況Table 4 The high frequency Mesh major topics of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

2.5 聚類分析結(jié)果 共詞聚類樹圖（見圖1）中縱軸文字表示高頻主要主題詞，其對應(yīng)的數(shù)字即為表4中的高頻主要主題詞序號；橫軸數(shù)字代表兩個高頻主要主題詞之間的距離，若兩個高頻主要主題詞在越短的距離內(nèi)聚在一起，則說明兩者關(guān)系越密切。

3 討論

從高頻主題詞共詞聚類樹圖可以看出，近五年來肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究主要內(nèi)容包括4個方面。3.1 方法學(xué)（由主題詞14，20，1，5，13，18組成）Sheth RA等［3］聯(lián)合使用吲哚菁綠熒光標(biāo)記法和掌上便攜式影像檢查設(shè)備，發(fā)現(xiàn)該方法對小鼠體內(nèi)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶觀察效果良好。Choyke PL等［4］則對Sheth RA等［3］的研究工作進(jìn)行了肯定，指出該方法中涉及的兩種技術(shù)運用均比較成熟，具有較強(qiáng)的可操作性，不過同時也指出了吲哚菁綠熒光標(biāo)記法的特異性較差，可考慮開發(fā)使用特異性更高的熒光標(biāo)記法。Zhang Q等［5］聯(lián)合運用微型CT、生物熒光分子影像及熒光分子成像技術(shù)三種方法，證實了恩度對小鼠肝細(xì)胞肝癌具有抗腫瘤及抑制腫瘤血管生成的作用，同時表明結(jié)合多種成像技術(shù)能更全面地提供評估抗腫瘤藥物療效的細(xì)節(jié)信息。Peloso A［6］等總結(jié)出一種觀察結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的新方法，即聯(lián)合使用吲哚菁綠－近紅外線攝像系統(tǒng)（PDE－ICG）和術(shù)中超聲，該辦法不僅在評估病灶方面優(yōu)于單獨應(yīng)用術(shù)中超聲或術(shù)前CT，而且對小于等于3mm的轉(zhuǎn)移灶觀察效果良好。Sheu AY等［7］通過大鼠動物實驗，發(fā)現(xiàn)使用經(jīng)動脈導(dǎo)管灌注超順磁性氧化鐵（SPIO）標(biāo)記的NK細(xì)胞至肝細(xì)胞癌病灶區(qū)，可通過MRI定量評估肝細(xì)胞癌病灶內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量。該研究提示若能將該方法推廣應(yīng)用到臨床治療中，則對臨床醫(yī)生調(diào)節(jié)腫瘤生物治療NK細(xì)胞數(shù)量有很大幫助。Qian W等［8］將金納米探針技術(shù)和暗視野光散射成像技術(shù)結(jié)合起來，對肝臟腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期活動進(jìn)行觀察，拓展了熒光顯微鏡技術(shù)在觀察細(xì)胞周期方面的應(yīng)用。綜上所述，該方向的研究熱度較高，且均為探討肝臟腫瘤分子影像學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)［3～10］，信息量大。不過因為技術(shù)比較前沿，能推廣應(yīng)用到實際臨床工作中尚需時日，故而主要對指導(dǎo)基礎(chǔ)科研工作幫助較大。

3.2 診斷（由主題詞7，16，11，15組成） Rand D等［11］的研究發(fā)現(xiàn)將X射線散射成像技術(shù)與納米金顆粒造影劑結(jié)合起來，可實現(xiàn)對肝細(xì)胞癌病灶的檢出，尤其在毫米級病灶的檢出方面較傳統(tǒng)的X射線成像技術(shù)敏感性更高，可作為肝細(xì)胞癌早期診斷的補(bǔ)充檢查手段之一。Gianolio E等［12］的研究提示光化學(xué)內(nèi)化（PCI）技術(shù)有助于順磁性釓造影劑從細(xì)胞內(nèi)涵體逃逸，增加質(zhì)子弛豫效能，從而提高M(jìn)RI增強(qiáng)掃描顯像效果，保證圖像質(zhì)量，對建立正確的影像診斷幫助很大。影像診斷和分子影像新技術(shù)及磁共振成像等傳統(tǒng)技術(shù)關(guān)系密切，故該方向的研究也多涉及到最新的分子成像技術(shù)和傳統(tǒng)的磁共振成像、X光攝影技術(shù)等在影像診斷領(lǐng)域的應(yīng)用，具有重要的臨床參考價值。

3.3 代謝與磁共振成像（由主題詞4，6，10，8組成）van de Maat GH等［13］的研究提示運用基于 MRI技術(shù)的評估手段對放療栓塞術(shù)后肝內(nèi)Ho－PLLA－MS生物分布情況進(jìn)行評估是可行的，且不僅能實現(xiàn)大體分布的觀測，還能有針對性地實現(xiàn)定量測量。Huang KW等［14］的研究提示將抗甲胎蛋白抗體介導(dǎo)的四氧化三鐵磁性納米粒子與超導(dǎo)量子干擾生物磁化率測量掃描技術(shù)結(jié)合起來，可實現(xiàn)術(shù)中對肝臟腫瘤細(xì)胞進(jìn)行追蹤識別。Panda A等［15］設(shè)計了一種用于31P磁共振波譜成像的新型八通道相控陣雙調(diào)諧線圈，解決了長久以來限制31P磁共振波譜成像技術(shù)用于評價肝臟惡性腫瘤代謝情況的技術(shù)難題。該方向的研究均以代謝和磁共振技術(shù)為核心，提示磁共振成像與分子探針技術(shù)相結(jié)合是近年來較熱門的肝臟腫瘤分子影像學(xué)科研方向。

圖1 2010年01月～2014年11月肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究文獻(xiàn)高頻主要主題詞共詞聚類樹圖Figure 1 The Clustering Tree Graph of high frequency Mesh major topics of literature on liver neoplasms molecular imaging during January 2010to November 2014

3.4 病理學(xué)與治療（由主題詞2，3，17，19，9，12組成） Fang M等［16］使用量子點分子成像技術(shù)探究肝細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞在體外3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺中的細(xì)胞生物學(xué)行為模式。研究發(fā)現(xiàn)該新型3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺能有效地模擬體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長微環(huán)境，且結(jié)合量子點分子影像技術(shù)能較好地監(jiān)測腫瘤細(xì)胞侵襲生長的生物學(xué)行為。與傳統(tǒng)的熒光蛋白相比，量子點分子成像技術(shù)的顯像可控性更好，能更清晰地描繪細(xì)胞形態(tài)學(xué)細(xì)節(jié)，甚至可達(dá)到顯示細(xì)胞偽足的成像水平。此外，F(xiàn)ang M等［17］在另一項研究中還結(jié)合傳統(tǒng)免疫組化及量子點分子成像技術(shù)，對肝細(xì)胞癌患者的IV型膠原、LOX因子及腫瘤血管生長相關(guān)特性進(jìn)行探究。研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞具有對周圍微環(huán)境適應(yīng)性進(jìn)化的能力，提示細(xì)胞外基質(zhì)在腫瘤侵襲生長中具有重要作用。Liu Y等［18］運用互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體技術(shù)以及量子點分子成像技術(shù)對近紅外線熒光顯像眼鏡系統(tǒng)進(jìn)行改良，并在該套改良后熒光顯像眼鏡系統(tǒng)的幫助下成功完成了對大鼠模型腫瘤前哨淋巴結(jié)的清掃及對乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶的切除。該系統(tǒng)具有可穿戴、高分辨率和高幀速的優(yōu)點，為國際上首創(chuàng)的術(shù)中雙側(cè)可視化熒光顯像技術(shù)，且還可實現(xiàn)術(shù)中自由切換佩戴模式。Hsieh YJ等［19］聯(lián)合AFP啟動子與乙肝病毒增強(qiáng)子II（EIIA）制備出嵌合啟動子（EIIAPA），該嵌合啟動子可提高針對肝細(xì)胞癌靶向基因治療的特異性，并可結(jié)合無創(chuàng)的生物熒光成像及放射性核素顯現(xiàn)技術(shù)實現(xiàn)對胸苷激酶的監(jiān)測，提示該嵌合啟動子可用于針對肝細(xì)胞癌的靶向基因治療和分子成像技術(shù)。EC Han等［20］運用 MALDI－TOF質(zhì)譜分析法對人乙肝病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌腫瘤組織與正常組織中肽類物質(zhì)的含量及分布差異進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的光譜分布具有差異，提示該質(zhì)譜分析法可作為術(shù)后組織病理學(xué)分析以外的補(bǔ)充檢測手段。該質(zhì)譜分析法尤其在對肝癌病灶邊界組織的評價方面和傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分析相比具有更高的特異性。該方向的研究［16～22］多涉及對肝臟腫瘤病理學(xué)層面上的探究，對下一步開發(fā)新的腫瘤靶向治療技術(shù)具有重要的參考價值。

4 結(jié)論

本研究應(yīng)用文獻(xiàn)計量學(xué)的方法，綜合分析了最近五年肝臟腫瘤分子影像學(xué)研究文獻(xiàn)的發(fā)表年代、來源期刊及期刊所屬國家、第一作者以及高頻主要主題詞分布情況，并采用共詞聚類分析，找到了現(xiàn)階段該研究領(lǐng)域的主要研究方向及研究熱點，可為臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究人員對該領(lǐng)域進(jìn)行下一步深入研究提供參考。

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