黃虹 楊丕堅(jiān) 李舒敏 呂以培

（欽州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 欽州535000）

隨著肥胖癥在全球的流行，肥胖相關(guān)性疾病的發(fā)病率也逐年上升，其中包括非酒精性脂肪肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、Ⅱ型糖尿病。研究表明NAFLD是以低濃度全身炎癥為特征的炎癥紊亂狀態(tài)，其患者存在血管內(nèi)皮功能障礙［1，2］，研究認(rèn)為NAFLD是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生密切相關(guān)，同時(shí)也是心血管疾病發(fā)生的標(biāo)志［3］。在Ⅱ型糖尿病人群中NAFLD發(fā)生率達(dá)21%～78%［4］，在Ⅱ型糖尿病人群中NAFLD是獨(dú)立于代謝綜合征的心血管疾病危險(xiǎn)因素。而在糖尿病患者中炎癥貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程，內(nèi)皮細(xì)胞受損及血管內(nèi)皮功能障礙是糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的中心環(huán)節(jié)［5］。但Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者中炎癥、血管內(nèi)皮障礙的變化及關(guān)系尚未明確。本文主要探討Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者與炎癥、血管內(nèi)皮障礙之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2012年3月～2013年10月在我院內(nèi)分泌科就診的Ⅱ型糖尿病患者28例（DM組）男15例，女13例，年齡45～60歲，平均年齡（52.34±7.56）歲，Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者30例（NAFLD組），男18例，女12例，年齡44～57歲，平均年齡（50.56±8.36）歲，符合2010年修訂的NAFLD診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。另選30例健康體檢者作為對(duì)照組男14例，女16例，年齡42～58歲，平均年齡（48.12±7.22）歲。三組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 測(cè)量所有受試者的體重、身高、血壓，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）＝體重（kg）／身高（m）2。

1.2.2 血標(biāo)本采集及測(cè)定 采集空腹靜脈血標(biāo)本，由本院生化實(shí)驗(yàn)室用Olympus 400全自動(dòng)生化儀測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白－膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白－膽固醇（LDL－C）、三酰甘油（TG）、；采用ELISA法測(cè)定超敏C－反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor，TNF－α）、白細(xì)胞介素－6（interleukin－6，IL－6）、空腹胰島素（FINS）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）、血內(nèi)皮素－1（endothelin－1，ET－1）。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR），HOMA－IR＝FINS×FPG／22.5。

1.2.3 肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張（flow mediated Vasodilation，F(xiàn)MD）功能的檢查方法 參照向光大等［7］所用的方法測(cè)定FMD。應(yīng)用彩色超聲（美國(guó)GE公司 LOGIQ－500），探頭7.0MHz，探查深度 4 cm，同步記錄心電圖。受試者在測(cè)定基礎(chǔ)值（D0）后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，將血壓計(jì)袖帶置于肘下充氣加壓250mm Hg，維持4～5min后迅速將袖帶放氣減壓，放氣后90s內(nèi)測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。FMD的變化用百分比表示，F(xiàn)MD＝（D1－D0）／D0×100%。當(dāng)FMD＜10%時(shí)定義為內(nèi)皮損害。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，當(dāng)方差齊時(shí)，兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；FMD相關(guān)分析采用逐步線性回歸；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組各項(xiàng)指標(biāo)比較 NAFLD組及DM組BMI、ALT、AST、LDL－C、TC、TG、TNF－α、IL－6、hs－CRP、HOMA－IR及ET－1均高于對(duì)照組，且NAFLD組高于DM 組。NAFLD組及 DM 組 HDL－C、FMD、NO較對(duì)照組降低，而NAFLD組較DM組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SBP、DBP在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 FMD水平和hs－CRP、HOMA－IR、NAFLD水平相關(guān)分析 以年齡、SBP、DBP、BMI、ALT、AST、TNF－α、IL－6、TG、TC、LDL－C、HDL－C、NO、ET－1、HOMA－IR、hs－CRP和 NAFLD（對(duì)照組和 DM 組為1，NAFLD組為2）進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，F(xiàn)MD水平和hs－CRP、NAFLD、HOMA－IR 呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝－0.416，r＝－0.456，r＝－0.432，均P＜0.05）。

表1 三組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）Table 1 The clinical indictors

表1 三組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）Table 1 The clinical indictors

注：與對(duì)照組比較①P＜0.05；與單純糖尿病組比較 ②P＜0.05

項(xiàng)目 對(duì)照組（n＝30） DM組（n＝28）NAFLD組（n＝30 BMI（kg／m2） 19.24±2.62 22.86±5.54① 26.16±5.47）①②AST（U／L） 25.2±6.5 50.2±6.7① 76.5±7.1①②ALT（U／L） 24.7±5.3 62.5±7.1① 80.3±7.4①②SBP（mmHg） 114±9 117±9 121±10 DBP（mmHg） 64±8 68±7 70±8 Tc（mmol／L） 3.52±0.25 5.38±1.10① 6.75±1.32①②TG（mmol／L） 1.08±0.23 2.62±0.40① 4.48±0.61①②LDL－C（mmol／L） 2.06±0.65 3.50±0.89① 4.26±0.95①②HDL－C（mmol／L） 1.58±0.22 1.04±0.32① 0.78±0.24①②TNF－α（pg／ml） 9.18±3.02 32.54±6.38① 50.63±8.72①②IL－6（pg／ml） 7.44±2.36 38.85±3.87① 47.58±4.09①②hs－CRP（mg／L） 5.54±3.04 18.17±5.64① 26.62±7.03①②HOMA－IR 0.87±0.21 4.67±2.14① 7.96±3.22①②NO（μmol／L） 63.34±10.13 27.26±8.40① 16.78±6.34①②ET－1（pg／ml） 50.24±10.68 239.51±15.68① 352.67±18.53①②FMD（×10－2） 12.7±2.65 7.84±1.05① 5.59±0.84①②

3 討論

Ⅱ型糖尿病是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復(fù)雜疾病，與胰島素抵抗、肥胖、脂代謝紊亂、炎癥等因素有關(guān)。而NAFLD的發(fā)生和肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗密切相關(guān)，肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致胰島素過(guò)多，引起胰島素抵抗。在胰島素抵抗的機(jī)體中，胰島素對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用減弱，抑制脂肪酶活性，導(dǎo)致外周脂肪分解增加，釋放大量的游離脂肪酸入血。而研究發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸可直接導(dǎo)致體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而損害內(nèi)皮的完整性，引起血管內(nèi)皮功能障礙［8］。本研究顯示，從對(duì)照組到單純糖尿病組再到糖尿病伴NAFLD組HOMA－IR水平逐漸升高，F(xiàn)MD逐漸降低，HOMA－IR與FMD呈顯著的負(fù)相關(guān)，而肱動(dòng)脈FMD具有內(nèi)皮依賴(lài)性，可間接反映血管的內(nèi)皮功能，提示糖尿病伴NAFLD患者的血管內(nèi)皮功能障礙更明顯，胰島素抵抗是內(nèi)皮功能損傷的危險(xiǎn)因素。

炎性因子被認(rèn)為在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用［9］，而動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是一個(gè)伴隨脂代謝紊亂的慢性炎癥過(guò)程。NAFLD常伴隨腸源性?xún)?nèi)毒素血癥的發(fā)生，繼而腸源性?xún)?nèi)毒素血癥激活NF－κB信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，引起炎癥介質(zhì)TNF－α、IL－6的大量釋放，TNF－α、IL－6能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，刺激炎癥指標(biāo)CRP的產(chǎn)生，同時(shí)引起胰島素抵抗［10］。增加的TNF－α可使NO產(chǎn)生下降，而胰島素抵抗可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放ET－1，ET－1與NO的比例失衡，最終引起血管內(nèi)皮功能障礙而促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生［11］。本研究顯示，從對(duì)照組到單純糖尿病組再到糖尿病伴NAFLD組 Hs－CRP、TNF－α、IL－6、ET－1水平逐漸升高，N0水平逐漸降低，同時(shí)FMD與hs－CRP呈顯著負(fù)相關(guān)，提示糖尿病伴NAFLD存在炎癥反應(yīng)，炎癥是內(nèi)皮功能損傷的危險(xiǎn)因素。同時(shí)回歸分析發(fā)現(xiàn)FMD與NAFLD呈正相關(guān)，提示NAFLD在血管內(nèi)皮功能損傷的過(guò)程中起重要作用。

4 結(jié)論

Ⅱ型糖尿病伴NAFLD的發(fā)生、發(fā)展以及其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與炎癥、內(nèi)皮功能障礙之間有著密切的關(guān)系，NAFLD的出現(xiàn)不僅是血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的標(biāo)志，也是內(nèi)皮功能障礙的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。。

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