郭宜晨 段山 楊川

綜合病例報(bào)告

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型一例

郭宜晨 段山 楊川

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)1型是一種常染色體顯性遺傳的內(nèi)分泌腫瘤綜合征，是由MEN1抑癌基因的失活突變引起的，主要臨床表現(xiàn)有甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胰腺內(nèi)分泌腫瘤、垂體腺瘤等。其診斷主要依靠臨床資料及綜合檢查結(jié)果。近年來(lái)基因檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展，基因診斷在提高M(jìn)EN1型的診斷率中發(fā)揮了重要作用，然而MEN1型患者的臨床癥狀及病情輕重各有其自身特點(diǎn)，基因診斷在臨床工作中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。該文總結(jié)1例以皮質(zhì)醇增多癥(庫(kù)欣綜合征)起病，經(jīng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)MEN1基因第10外顯子存在新的雜合突變的MEN1型患者的臨床資料、治療及隨訪情況，并復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn)。綜合分析臨床資料及各項(xiàng)檢查結(jié)果、合理運(yùn)用基因檢測(cè)、個(gè)體化治療方案及有效的隨訪對(duì)改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量有重要臨床意義。

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型；基因突變；個(gè)體化治療；隨訪

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)是指患者身上同時(shí)或相繼發(fā)生2種或2種以上內(nèi)分泌腺增生或腫瘤，呈常染色體顯性遺傳，臨床上主要分MEN1型和MEN2型，后者又分為MEN2A、MEN2B亞型。其中MEN1型的發(fā)病率為1/3萬(wàn)～1/5萬(wàn)，外顯率較高，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有甲狀旁腺腺瘤、胃胰腸腫瘤和垂體瘤?；颊哂猩鲜? 種內(nèi)分泌腫瘤中的2種即可診斷為MEN1型, 若有至少1個(gè)1級(jí)親屬也患有上述3 種內(nèi)分泌腫瘤中的1種則可診斷為家族性MEN1型，若缺乏家族史則可診斷為散發(fā)的MEN1型[1]。本文報(bào)道1例以皮質(zhì)醇增多癥(庫(kù)欣綜合征)起病的MEN1型患者的臨床特點(diǎn)及其診治過(guò)程，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，41歲，因視物模糊、體型改變2月余于2013年6月入我院?；颊?月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)視物模糊、雙眼復(fù)視，并逐漸出現(xiàn)面部肥大變圓、頸項(xiàng)增粗、腹部膨隆、四肢變細(xì)等體型變化，伴頭痛、活動(dòng)后乏力，于外院檢查測(cè)得血壓最高達(dá)140/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，空腹靜脈血糖11.1 mmol/L，未做詳細(xì)檢查，且未接受規(guī)律治療?；颊呒韧鶡o(wú)外用、口服、靜脈使用糖皮質(zhì)激素藥物史。為進(jìn)一步診治而來(lái)我院就診。入院時(shí)體格檢查：血壓 130/90 mm Hg，滿月臉，雙眼結(jié)膜充血，水牛背、向心性肥胖，全身皮膚菲??；腹部膨隆，未見(jiàn)皮膚紫紋，四肢相對(duì)較細(xì)。其余體格檢查未見(jiàn)明顯異常。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

血皮質(zhì)醇及ACTH水平顯著升高、晝夜節(jié)律消失；24 h尿游離皮質(zhì)醇(24 h UFC)顯著升高；小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(LDDST)不受抑制，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(HDDST)可受抑制。血甲狀旁腺激素(PTH)水平顯著升高，多次測(cè)定血鈣在正常上限或輕度升高，血磷、堿性磷酸酶(ALP)、尿鈣均在正常范圍；血胃泌素水平顯著升高。其他內(nèi)分泌檢查：甲狀腺功能正常，甲狀腺過(guò)氧化酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體正常；血雌二醇、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、孕酮符合黃體期水平，泌乳素、睪酮、生長(zhǎng)激素均在正常范圍；血兒茶酚胺、腎素活性、醛固酮均在正常范圍，見(jiàn)表1 。

表1 本例MEN1型患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.輔助檢查

內(nèi)鏡檢查：胃鏡示慢性淺表性胃竇炎伴糜爛。全身X線片未見(jiàn)骨質(zhì)破壞表現(xiàn)。甲狀腺超聲：甲狀腺未見(jiàn)明顯占位。腹部超聲未見(jiàn)占位性病變。垂體MRI：垂體前葉結(jié)節(jié)(大小約9 mm×7 mm×3.2 mm)，考慮垂體腺瘤(圖1)。腎上腺M(fèi)RI：雙側(cè)腎上腺增生，左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生。腹部及盆腔MRI：雙側(cè)卵巢囊腫。甲狀旁腺同位素顯像：甲狀腺右葉下方99mTc-MIBI顯像陽(yáng)性(劑量25 mCi)，考慮甲狀旁腺瘤可能。

患者存在2種以上內(nèi)分泌腺體腫瘤，臨床上高度懷疑MEN1型可能，因此我們對(duì)該患者進(jìn)行了基因檢測(cè)。提取患者外周血白細(xì)胞DNA進(jìn)行MEN1基因的9個(gè)編碼外顯子的PCR擴(kuò)增及直接測(cè)序，引物設(shè)計(jì)依據(jù)文獻(xiàn)[2]，經(jīng)過(guò)與GenBank數(shù)據(jù)庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)序列(NG_008929.1)對(duì)比共發(fā)現(xiàn)2處變異，分析后考慮在第9外顯子處的變異為無(wú)意義的突變(rs2071313)，而在第10外顯子發(fā)現(xiàn)的雜合突變(C.1731 G>A，P.541A>T)使編碼序列1 731位堿基G突變?yōu)锳，從而使541位丙氨酸突變?yōu)樘K氨酸，該突變?cè)趪?guó)人中未曾發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PubMed行文獻(xiàn)搜索發(fā)現(xiàn)該突變?yōu)橐恍碌耐蛔冾愋蚚3-7]。采用工具Phyre2對(duì)該突變導(dǎo)致所翻譯的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯改變，但其生物學(xué)功能是否有變化則需要進(jìn)一步行相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

圖1 本例MEN1型患者垂體MRI圖

A：冠狀面掃描可見(jiàn)垂體前葉異常信號(hào)結(jié)節(jié)，垂體柄向左側(cè)輕度偏斜(箭頭)；B：矢狀面掃描可見(jiàn)垂體前葉內(nèi)類橢圓形異常信號(hào)結(jié)節(jié)(箭頭)，垂體上緣膨隆，視交叉無(wú)明顯受壓，考慮垂體腺瘤

三、診斷及治療

患者于2013年6月接受經(jīng)鼻蝶入路垂體瘤顯微切除術(shù)治療，術(shù)后病理檢查示：垂體腺瘤，CK(+)、Vimentin(+)、Syn(+)、CgA(+)、ACTH(+)、NSE部分(+)、Ki67約3%(+)，見(jiàn)圖2。該患者垂體腺瘤ACTH瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、胃泌素分泌增多診斷明確，存在MEN1型中3個(gè)主要病變，且在MEN1基因編碼區(qū)第10個(gè)外顯子發(fā)現(xiàn)新型雜合突變。因其一級(jí)親屬未發(fā)現(xiàn)上述腫瘤病變，綜合臨床表現(xiàn)、病理檢查及基因檢測(cè)結(jié)果，臨床診斷為散發(fā)的MEN1型。行垂體瘤切除術(shù)后，患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退，予醋酸潑尼松片口服替代治療后癥狀好轉(zhuǎn)；針對(duì)甲狀旁腺功能亢進(jìn)方面，患者拒絕接受手術(shù)治療，遂要求其定期返院復(fù)查PTH、血鈣及血磷水平，但仍建議患者擇期行手術(shù)切除，同時(shí)定期復(fù)查胃泌素。

圖2 本例MEN1型患者垂體腺瘤病理檢查圖(蘇木素-伊紅染色)

A：可見(jiàn)垂體腺瘤腫瘤細(xì)胞呈條索狀排列(×100)；B：高倍鏡視野下可見(jiàn)胞漿呈嗜酸性染色，細(xì)胞核大小一致，分布均勻(×400)

四、隨訪及轉(zhuǎn)歸

對(duì)此例患者我們制定了持續(xù)隨訪計(jì)劃，每半年復(fù)查血皮質(zhì)醇、ACTH水平及節(jié)律、血清PTH、鈣、磷、胃泌素及其他重要生化指標(biāo)，每1年復(fù)查甲狀旁腺超聲、垂體MRI、腹部MRI等影像學(xué)檢查。術(shù)后6個(gè)月(2013年12月)隨訪患者，庫(kù)欣綜合征面容消失，臨床癥狀明顯改善，腎上腺皮質(zhì)功能仍低下，在使用生理劑量醋酸潑尼松替代治療的情況下，其血皮質(zhì)醇、ACTH水平在正常范圍，PTH較前下降，甲狀腺軸、性腺軸激素水平正常，血糖、電解質(zhì)及其他激素水平均在正常范圍。隨訪至術(shù)后18個(gè)月(2014年12月)，患者的腎上腺皮質(zhì)功能仍低下，繼續(xù)予生理劑量醋酸潑尼松替代治療，術(shù)后18個(gè)月的檢查結(jié)果較術(shù)后6個(gè)月的檢查結(jié)果無(wú)明顯變化。截至撰稿前(2015年2月)患者病情穩(wěn)定。

討 論

本例患者有如下特點(diǎn): ①中年女性，以典型庫(kù)欣綜合征癥狀起病，血皮質(zhì)醇水平明顯升高，呈ACTH依賴性，垂體影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)微腺瘤(<10 mm)，術(shù)后病理檢查結(jié)果為垂體ACTH瘤；②血液生化檢驗(yàn)提示甲狀旁腺功能亢進(jìn)，血PTH水平明顯升高，血鈣輕度升高或在正常上限，甲狀旁腺同位素顯像提示甲狀腺右葉下方99mTc-MIBI顯像陽(yáng)性，血PTH水平在行垂體瘤切除術(shù)后下降；③胃泌素分泌增多，無(wú)難治性胃潰瘍，影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)占位性病變；④外周血白細(xì)胞DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在MEN1基因第10個(gè)外顯子發(fā)現(xiàn)雜合突變，此突變導(dǎo)致541位丙氨酸突變?yōu)樘K氨酸，文獻(xiàn)檢索證實(shí)該突變?yōu)樾碌耐蛔冾愋?；⑤垂體瘤切除術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下，術(shù)后6、18個(gè)月復(fù)查，臨床癥狀及生化指標(biāo)較術(shù)前明顯改善，但腎上腺皮質(zhì)功能低下未能恢復(fù)，需長(zhǎng)期接受激素替代治療。

MEN1型是在同一患者身上同時(shí)或先后出現(xiàn)2種或2種以上的內(nèi)分泌腺體腫瘤或增生的一種臨床綜合征。本病雖為罕見(jiàn)疾病，但其基因突變攜帶者的外顯率很高，其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)容易導(dǎo)致漏診。此類患者有其自身的臨床特點(diǎn)，通過(guò)總結(jié)本例患者的診治經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為在MEN1型的診治過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。

早期發(fā)現(xiàn)非常重要。由于MEN1型的多種臨床表現(xiàn)既可同時(shí)出現(xiàn)，也可先后出現(xiàn)，2種腺體病變的出現(xiàn)可相距長(zhǎng)達(dá)20年，而與MEN1型相關(guān)的各種內(nèi)分泌腫瘤有潛在惡性并更具侵襲性，其治療原則亦有所不同，鑒別某單一內(nèi)分泌腫瘤是 MEN1型的早期表現(xiàn)還是單純性內(nèi)分泌腫瘤，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)并確定相應(yīng)的診治計(jì)劃尤為重要[8-10]。本例患者以庫(kù)欣綜合征起病而就診，在入院后逐步完善檢查發(fā)現(xiàn)垂體ACTH瘤及其它內(nèi)分泌腫瘤。既往報(bào)道顯示庫(kù)欣綜合征在MEN1型患者中較少見(jiàn)且出現(xiàn)較晚，但對(duì)于以庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)起病的患者，作病因診斷時(shí)也應(yīng)及時(shí)考慮到MEN1型的可能性，進(jìn)行有針對(duì)性的篩查，這對(duì)于提高M(jìn)EN1型的確診率十分有意義[11]。

MEN1型患者可能有其臨床特殊性。以本文患者為例，我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除垂體瘤后其臨床癥狀及生化指標(biāo)顯著改善，但術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下，在術(shù)后18個(gè)月時(shí)仍未恢復(fù)，需接受長(zhǎng)期激素替代治療，而單純ACTH微腺瘤患者術(shù)后較少出現(xiàn)這種情況[12]。其次，患者血PTH明顯升高，但與甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)臨床癥狀較輕微，無(wú)胃腸癥狀、多飲多尿、骨骼改變、泌尿系結(jié)石等表現(xiàn)，而胃泌素升高水平不到正常上限的5～10倍，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13-14]。值得注意的是，患者血鈣水平僅偶有輕度升高，與血PTH升高水平并不一致，且在行垂體瘤切除術(shù)后，血PTH水平出現(xiàn)顯著下降?？紤]其原因可能有：①ACTH瘤導(dǎo)致體內(nèi)皮質(zhì)醇水平明顯升高，大量皮質(zhì)醇一方面可直接刺激PTH分泌、腺體增生，造成低磷酸鹽血癥，加快骨質(zhì)吸收，另一方面皮質(zhì)醇可抑制腸道鈣吸收、抑制腎小管重吸收鈣與磷，從而導(dǎo)致血鈣相對(duì)降低[15]；②目前學(xué)者們認(rèn)為MEN1型的發(fā)病有遺傳背景，然而對(duì)于MEN1型各腺體腫瘤的組織學(xué)特異性仍屬未知，這些特殊表現(xiàn)可能與腫瘤自身的生物學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，其病理生理機(jī)制仍有待探索。

合理把握基因檢測(cè)在診斷中的價(jià)值。MEN1型的發(fā)病在根本上是由MEN1基因的失活突變引起的，MEN1基因是一個(gè)抑癌基因，定位于染色體11q13，編碼610 個(gè)氨基酸的Menin蛋白[6, 16]。自從1997年MEN1基因被首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，超過(guò)500種MEN1基因突變已被報(bào)道，而這些突變多數(shù)會(huì)導(dǎo)致Menin蛋白結(jié)構(gòu)改變及功能異常[4-5]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，基因診斷在提高M(jìn)EN1型的確診率中發(fā)揮了重要作用。我們對(duì)本例患者進(jìn)行基因檢測(cè)，確實(shí)發(fā)現(xiàn)在MEN1基因編碼區(qū)第10外顯子存在雜合突變，此突變使541位丙氨酸突變?yōu)樘K氨酸，經(jīng)PubMed文獻(xiàn)搜索證實(shí)其為一新的突變類型，進(jìn)一步預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)，未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)構(gòu)變化，因此該突變是否真正導(dǎo)致Menin蛋白生物學(xué)功能異常仍需作進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有研究暫未明確MEN1型的突變熱點(diǎn)基因位點(diǎn)，而其基因型與表現(xiàn)型之間的聯(lián)系亦尚未建立[6, 17]。MEN1型的定義核心為臨床綜合征，因而我們認(rèn)為在MEN1型的診斷過(guò)程中應(yīng)綜合分析各項(xiàng)臨床證據(jù)，對(duì)臨床高度可疑的患者進(jìn)一步行基因檢測(cè)，可提高診斷的可信度，但考慮到基因的多態(tài)性及變異的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)突變不能作為最終診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，亦不建議廣泛應(yīng)用于對(duì)MEN1型患者的親屬篩查。

長(zhǎng)期隨訪對(duì)MEN1型患者有重要意義。既往的研究觀察顯示，甲狀旁腺功能亢進(jìn)可在其他MEN相關(guān)的腺體病變出現(xiàn)0.2～20年后才得到診斷[9]。胃腸胰內(nèi)分泌瘤有潛在惡性，約1/3 MEN1型患者的死亡是由此類腫瘤引起，但此類腫瘤多數(shù)體積較小且所處部位相對(duì)較深，定位診斷相對(duì)困難。因此，對(duì)疑診MEN1型患者，應(yīng)長(zhǎng)期認(rèn)真隨訪其重要生化指標(biāo)。本例患者血PTH及胃泌素水平升高，雖然目前相關(guān)的臨床表現(xiàn)輕微，但應(yīng)加強(qiáng)復(fù)診隨訪，警惕病情進(jìn)展所致的不良后果。

綜上所述，我們對(duì)MEN1型應(yīng)給予足夠重視，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)，結(jié)合臨床特點(diǎn)及基因檢測(cè)結(jié)果作出合理診斷，通過(guò)多學(xué)科合作診治并對(duì)患者進(jìn)行有效的長(zhǎng)期隨訪，對(duì)降低本病的漏診率及病死率尤為重要。MEN1型患者有其自身的臨床特征，臨床上應(yīng)提高甄辨能力。

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Multipleendocrineneoplasiatype1:onecasereport

GuoYichen,DuanShan,YangChuan.

DepartmentofEndocrinology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

，YangChuan

Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant endocrine tumor syndrome caused by the inactivation and mutation of tumor suppressor gene MEN1. MEN1 encompasses clinical characteristics featuring hyperparathyroidism, pancreatic neuroendocrine tumors and pituitary adenomas, etc. The diagnosis of MEN1 mainly relies on clinical data and comprehensive examination outcomes. Along with recent development of gene detection technique, genetic diagnosis plays a pivotal role in enhancing the diagnosis rate of MEN1. However, MEN1 patients have diverse clinical manifestations and severity of diseases, application of gene detection technique in clinical practice remains controversial. Herein, we reported the clinical data, treatment and prognosis of one case of MEN1. The patient first presented with hypercortisolism (Cushing’s syndrome) as onset symptom. Gene detection identified a novel heterozygote G to A transition in exon 10. We also conducted relevant literature review. Comprehensive analysis of clinical data and examination outcomes, proper application of gene detection, individualized therapy and effective follow-up are of clinical significance to improve MEN1 patients’ prognosis and quality of life.

Multiple endocrine neoplasia type 1; Gene mutation; Individualized therapy; Follow-up

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.016

510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院內(nèi)分泌科(郭宜晨，楊川)；518048 深圳，深圳市人口與計(jì)劃生育科學(xué)研究所(段山)

，楊川

2015-03-11) (本文編輯：洪悅民)