伏志杰

河南省商丘市結(jié)核病防治所，河南商丘 476000

抗結(jié)核藥物所致重度肝損傷40例分析

伏志杰

河南省商丘市結(jié)核病防治所，河南商丘 476000

目的 探討抗結(jié)核藥物致重度肝損傷的治療和預(yù)防。 方法 分析2012年12月～2013年12月住院的40例重度抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷的臨床資料。 結(jié)果 40例抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷俱在2個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。 結(jié)論 抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷盡管危害性大，只要熟悉掌握抗結(jié)核藥物的副反應(yīng)制定合理治療方案，及時(shí)并定期復(fù)查肝功能，重度肝損傷是可以治療和預(yù)防的。

抗結(jié)核藥物；重度肝損傷；肝功能

抗結(jié)核藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為藥物性肝損傷（DILI），危害性最大，DILI不僅可以造成不規(guī)律治療引起耐藥菌的產(chǎn)生而致治療失敗，而且嚴(yán)重的可能直接導(dǎo)致患者死亡［1］。有報(bào)道269例的抗結(jié)核藥物所致的DILI患者中71%出現(xiàn)黃疸，25.7%為急性肝功能衰竭，病死率高達(dá)22.7%［2］，其中抗結(jié)核藥物所致重度肝損傷是抗結(jié)核治療中最危險(xiǎn)因素，但如果發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理得當(dāng)，危險(xiǎn)因素及后果會(huì)大大減小，我所通過(guò)對(duì)40例抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1 一般資料

我院收治的2012年12月～2013年12月抗結(jié)核治療中藥物所致的重度肝損傷40例，年齡20～70歲，平均46.2歲，男16例，女24例，其中肺結(jié)核33例，結(jié)核性胸膜炎6例，淋巴結(jié)核7例，骨結(jié)核1例，其中肺結(jié)核合并胸膜炎3例，肺結(jié)核合并淋巴結(jié)核4例，選例前排除有嚴(yán)重肝、腎、心臟功能損傷者，長(zhǎng)期酗酒，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及低蛋白血癥，嚴(yán)重的病毒感染及精神病、癲癇史者。

1.2 重度肝損傷標(biāo)準(zhǔn)

ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)移酶）≥5倍UIL（正常值上限），或ALT≥3倍UIL伴有黃疸、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍UIL［3］。ALT 206～698U/L 16例；ALT 121～262U/L且有黃疸、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛等肝損傷癥狀24例，以年輕女性多見(jiàn)；膽紅素66～87Umol/L 4例，其中ALT＞120U/L 2例。

1.3 治療方法

所有抗結(jié)核藥物引起的重度肝損傷均立即停用所有的抗結(jié)核藥物，馬上進(jìn)行保肝護(hù)肝降酶治療，注意休息及營(yíng)養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)平衡，常用的護(hù)肝降酶藥物有還原性谷胱甘肽、甘草酸制劑、葡醛內(nèi)酯、門冬酸鉀鎂、雙環(huán)醇及中藥制劑等，一般停用抗結(jié)核藥物加保肝降酶治療后肝功能很快能恢復(fù)正常、待肝功能恢復(fù)至ALT 2倍UIL以下時(shí)，先使用無(wú)損傷肝功能和損傷肝功能小的藥物，如鹽酸乙胺丁醇、氨基糖甙類、氟喹諾酮類等，3～7d后復(fù)查肝功能，若ALT繼續(xù)升高，適當(dāng)調(diào)整抗結(jié)核藥物和加強(qiáng)保肝降酶藥物，若沒(méi)有進(jìn)一步升高，可考慮繼續(xù)使用異胺肼，然后再考慮使用利福平，一般來(lái)說(shuō)有DILI再次使用吡嗪酰胺需謹(jǐn)慎，盡管使用吡嗪酰胺可縮短療程，有時(shí)會(huì)得不償失，其次是利福平，有報(bào)道間歇使用利福平可出現(xiàn)流感樣綜合征、溶血性貧血及腎功能衰竭［4］。

2　結(jié)果

40例重度藥物性肝損傷俱在2個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，80%在1個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)或接近正常，重新調(diào)整治療方案合理使用抗結(jié)核藥物，配合保肝治療或預(yù)防性保肝治療，均完成抗結(jié)核治療方案治愈，無(wú)一例中斷治療。

3　討論

單獨(dú)使用異胺肼10%～20%可致轉(zhuǎn)氨酶升高，吡嗪酰胺發(fā)生率20%，利福平發(fā)生率1.1%［5］，其他結(jié)核藥物致DILI少見(jiàn)，吡嗪酰胺致DILI發(fā)生率顯著高于其他抗結(jié)核藥物［6-7］，抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療增加了DILI機(jī)制，肝損傷的發(fā)生率高達(dá)74.5%［8］，有推測(cè)異煙肼與吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)相似兩藥聯(lián)用相加作用加重肝損傷，吡嗪酰胺致DILI有劑量依賴性可因劑量增加而加重，故除非耐藥結(jié)核治療吡嗪酰胺不主張長(zhǎng)期使用，吡嗪酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)與煙酰胺相似，因取代煙酰胺干擾脫氫酶而產(chǎn)生自由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致DILI，吡嗪酰胺與利福平長(zhǎng)期聯(lián)用也可加重DILI，所以抗結(jié)核治療方案中限制吡嗪酰胺的用藥時(shí)間和劑量是有依據(jù)的。重度的肝損傷可致急性肝功能衰竭，病死率約為0.4%～1.5%，占肝功能衰竭死亡率5.7%［9］，嚴(yán)重的肝功能衰竭應(yīng)盡快進(jìn)行肝移植，肝功能衰竭多與有基礎(chǔ)病有關(guān)。有研究結(jié)果顯示生育年齡女性感染結(jié)核菌后可迅速發(fā)病，接受治療的生育年齡女性多于男性，DILI發(fā)生率也較高［10］。我所40例嚴(yán)重的肝功能損傷治療病例均無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病，所以沒(méi)有進(jìn)一步惡化的發(fā)生，還與早發(fā)現(xiàn)，早治療，與抗結(jié)核藥物的合理選擇有關(guān)，抗結(jié)核藥物聯(lián)合運(yùn)用提高了療效，但在保證療效的合理方案基礎(chǔ)上盡量少聯(lián)合有肝損傷藥物以減少DILI的產(chǎn)生，定期復(fù)查監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)，抗結(jié)核治療相關(guān)DILI大多發(fā)生在治療后1周至3個(gè)月，在這個(gè)時(shí)間段，每1～2周肝臟測(cè)生化指標(biāo)（以ALT和膽紅素為主）是必要的［11］，抗結(jié)核治療應(yīng)盡早檢測(cè)和復(fù)查肝功能，因有1/3的DILI是無(wú)癥狀的，因經(jīng)濟(jì)和意識(shí)的原因相當(dāng)比例的患者不能定期檢查肝功能，這也是重度藥物性肝損傷出現(xiàn)的一個(gè)重要原因。如果出現(xiàn)乏力，食欲不振，惡心嘔吐，肝區(qū)疼痛或其它不適，重者出現(xiàn)黃疸或肝昏迷應(yīng)急查肝功能，預(yù)防性保肝治療在一定程度上利于抗結(jié)核治療順利進(jìn)行，且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以預(yù)防性保肝治療在有些情況下是有意義的。保肝藥物在一定程度上有利于抗結(jié)核治療，其保肝機(jī)制為清除毒性產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的侵襲，以及抑制藥物對(duì)肝細(xì)胞的變態(tài)反應(yīng)，而對(duì)抗結(jié)核藥物的效價(jià)無(wú)影響［12］。

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Analysis of 40 patients with antituberculosis drug-induced severe liver injury

FU Zhijie
Shangqiu Tuberculosis Dispensary， Shangqiu 476000， China

Objective To explore the treatment and prevention of antituberculosis drug-induced severe liver injury. Methods Clinical data of 40 patients with antituberculosis drug-induced severe liver injury who were hospitalized from December 2012 to December 2013 were analyzed. Results The liver function of all the 40 patients returned to normal within 2 months. Conclusion Although the damage brought by antituberculosis drug-induced severe liver injury is large， development of rational treatment regimen after mastering the side effects of antituberculosis drugs and regular reexamination of liver function can treat and prevent severe liver injury.

Antituberculosis drug； Severe liver injury； Liver function

R595.3

B

2095-0616（2014）06-204-02

2014-01-10）