陳利娟　楊光路　商杰等

[摘要] 目的 探討甲基強(qiáng)的松龍?jiān)谧糁魏喜⒓?xì)菌感染的難治性支原體肺炎中的療效。 方法 選取合并細(xì)菌感染的難治性支原體肺炎病例60例，分為兩組，對(duì)照組給予抗感染、對(duì)癥支持治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上早期使用甲強(qiáng)龍。比較各組典型癥狀消失的時(shí)間、影像學(xué)改變及住院時(shí)間。 結(jié)果 在合并細(xì)菌感染的難治性支原體肺炎的治療中，實(shí)驗(yàn)組患兒癥狀消失快，影像學(xué)表現(xiàn)改善明顯，住院時(shí)間縮短。 結(jié)論 甲強(qiáng)龍?jiān)谥委熾y治性支原體肺炎中療效確切，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 甲基強(qiáng)的松龍；佐治；難治性支原體肺炎；細(xì)菌感染

[中圖分類號(hào)] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）11-0109-03

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of methylprednisolone on RMPP combined bacterial infection. Methods Sixty cases of children with ARMPP combined bacterial infection were selected and were divide into experimental group and the control group. The control group was given anti-infection treatment and support therapy，and the experimental group was given methylprednisolone early in addition. The duration of typical symptoms，the time of imageological change and the length of hospital stay were compared. Results The duration of typical symptoms of experimental group was significantly shorter than the control group，imaging findings improved significantly，and the average hospital day of experimental group was shorter than that of control group. Conclusion Methylprednisolone has remarkable curative effect on RMPP combined bacterial infection，it is worth to promote in the clinical practice.

[Key words] Methylprednisolone； Adjunctive therapy； RMPP； Bacterial infection

肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原之一，其發(fā)生率為小兒肺炎的10%～30%，秋末和冬初為支原體肺炎發(fā)病高峰，好發(fā)于學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童。但是近年來報(bào)道發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡有降低的趨勢(shì)[1]，且重癥支原體肺炎亦呈逐漸增多趨勢(shì)[2]。大多數(shù)支原體肺炎經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效，但是合并細(xì)菌感染的難治性支原體肺炎病情進(jìn)展快，并發(fā)癥多，控制難。本研究早期應(yīng)用小劑量甲基強(qiáng)的松龍（以下簡稱，甲強(qiáng)龍）佐治合并細(xì)菌感染的難治性支原體肺炎，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年6月～2013年9月住院被診斷為合并細(xì)菌感染的難治性支原體肺炎患兒60例，其中男26例，女34例，年齡3～14歲。分為實(shí)驗(yàn)組30例，對(duì)照組30例，兩組在發(fā)病年齡、性別、體重、熱程、病程、肺外損害情況、CRP及血沉方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均發(fā)熱超過7 d，CRP>40 mg/L，肺部影像學(xué)提示大片密度增高影；②肺炎支原體抗體滴度>1∶320和肺炎支原體DNA陽性，痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)伴有細(xì)菌感染；③排除心、肝、腎等其他基礎(chǔ)性疾病。④所有患兒之前均未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

1.2 方法

兩組綜合治療方法相同，阿奇霉素靜脈滴注（10 mg/kg，Qd，共5 d），停藥3 d，繼續(xù)原劑量使用5 d，同時(shí)結(jié)合痰培養(yǎng)等相關(guān)檢查選擇其他相應(yīng)的抗生素抗感染，輔以退熱、止咳、化痰、霧化吸入及加強(qiáng)支持及對(duì)癥治療等同等基礎(chǔ)治療。合并肝功損傷者給予保肝治療，出現(xiàn)心衰者給予糾正心衰等。所有患兒做卡介菌純化蛋白衍生物5u實(shí)驗(yàn)均陰性，除外結(jié)核感染。實(shí)驗(yàn)組除給予上述治療，早期加用甲強(qiáng)龍（比利時(shí)法瑪麗亞，40 mg/mL，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130301）1 mg/（kg·次），Q12h，靜滴治療3～5 d后改為強(qiáng)的松口服，直至體溫正常，咳嗽、喘憋癥狀緩解。實(shí)驗(yàn)組患兒無激素使用禁忌證，且甲強(qiáng)龍的應(yīng)用方法及劑量均符合兒童安全用藥說明。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組發(fā)熱、咳嗽、喘憋等典型癥狀消失的時(shí)間，治療10 d時(shí)肺部影像學(xué)改變及住院時(shí)間。胸片檢查肺部胸腔積液完全吸收、大片高密度影消失為顯效，胸腔積液、高密度影減少為有效，無減少或游走為無效，總有效率為顯效率與有效率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組典型癥狀，如發(fā)熱、咳喘等消失時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，且平均住院時(shí)間較對(duì)照組也明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。治療1周時(shí)影像學(xué)檢查有效率也明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。實(shí)驗(yàn)組在應(yīng)用甲強(qiáng)龍過程中監(jiān)測(cè)血壓、血糖及電解質(zhì)均無異常波動(dòng)，住院期間未發(fā)生二重感染，未出現(xiàn)鵝口瘡等相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

兒童難治性支原體肺炎目前尚無確切的定義，根據(jù)國內(nèi)外資料，主要有以下幾個(gè)診斷要點(diǎn)[3]：（1）癥狀重，除肺部感染重外，多還合并肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥；（2）治療難，單純大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果不佳；（3）病程長，可達(dá)3～4周。另外，RMPP的影像學(xué)改變比較明顯，常表現(xiàn)為大病灶肺炎和單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液等。本研究患兒發(fā)病年齡平均（6.7±3.6）歲，免疫功能發(fā)育相對(duì)完善，感染MP后表現(xiàn)出持續(xù)高熱等全身中毒癥狀重、劇烈咳嗽、短時(shí)間內(nèi)肺內(nèi)出現(xiàn)大片狀影伴胸腔積液及肺不張，伴有肺外表現(xiàn)等異常的免疫反應(yīng)。支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制有三個(gè)方面[4-5]，一是肺炎支原體對(duì)肺部和支氣管組織的直接損害，Kannan在支原體肺炎患者血清中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒素 MPN372，證實(shí)MP可產(chǎn)生細(xì)胞毒素；二是其激發(fā)的機(jī)體過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，有TNF-α、IL-4、IL-6 等多種細(xì)胞因子參與，這些因子可加重疾病的發(fā)展，引起機(jī)體的進(jìn)一步損害；另外MP感染后機(jī)體產(chǎn)生高水平的IgE，介導(dǎo)I 型變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性[6]。難治性肺炎支原體肺炎發(fā)生的原因除以上機(jī)制外，還與以下因素有關(guān)[7-8]：（1）耐藥，耐藥的原因與支原體的基因突變、靶位改變和抗生素不合理應(yīng)用有關(guān)；（2）合并感染，可能同時(shí)合并細(xì)菌和病毒感染，合并細(xì)菌感染以混合革蘭陰性細(xì)菌多見；（3）機(jī)體的過度免疫反應(yīng)：難治性肺炎支原體肺炎患兒外周血CD4+T 細(xì)胞明顯降低，CD8+T細(xì)胞明顯增高，直接或間接導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞及體液免疫功能紊亂，抗感染能力下降，一些條件致病菌乘虛而入[9]。（4）有研究證明，Semaphorins廣泛表達(dá)于呼吸等系統(tǒng)中，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的Semaphorin 7A不僅可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞遷移，在肺纖維化中也起重要作用[10]。

對(duì)于重癥肺炎支原體肺炎，除應(yīng)用大環(huán)內(nèi)醋類抗生素外，目前多建議早期應(yīng)用激素和大劑量免疫球蛋白等免疫治療[11]。但免疫球蛋白價(jià)格昂貴，存在血液傳播疾病的可能，故臨床應(yīng)用受限。RMPP病情進(jìn)展迅速、伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征，肺部陰影明顯增大或雖然臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但胸部陰影長期持續(xù)存在。當(dāng)RMPP出現(xiàn)肺不張、 胸腔積液或有肺外并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療為目前最好的對(duì)策。甲基強(qiáng)的松龍系中效糖皮質(zhì)激素，除具有糖皮質(zhì)激素的共性之外，還具有對(duì)受體親和力高、抗炎作用快、在肺部分布率高、對(duì)肝功能無損傷、對(duì)垂體腎上腺軸抑制作用弱、無水鈉潴留等特點(diǎn)[12]。小劑量、短期應(yīng)用無明顯不良反應(yīng)。結(jié)合難治性肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制，RMPP患兒血清中可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）較正常組明顯增高，糖皮質(zhì)激素藥物能夠抑制 sICAM-1 的表達(dá)，從而阻斷相關(guān)的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制[13]；還可減少炎性滲出物的產(chǎn)生，促進(jìn)肺實(shí)變的吸收，減少肺不張的發(fā)生，降低氣道的高反應(yīng)性[14]。RMPP患者大部分都存在體液免疫及細(xì)胞免疫的失調(diào)，機(jī)體體液的免疫功能受抑制，IgG 在支原體感染后2周才升高，糖皮質(zhì)激素能迅速提高血液中 IgG水平，同時(shí)IL-2、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子受轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的調(diào)節(jié)，腎上腺糖皮質(zhì)激素可抑制NF-κB活性，故能進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體的抗感染和免疫調(diào)節(jié)功能。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)CRP明顯升高者，糖皮質(zhì)激素治療效果好，可能與這部分患兒多合并細(xì)菌感染有關(guān)[15]。

此時(shí)正處于疾病急性期，感染中毒癥狀重，全身炎癥反應(yīng)重，此時(shí)靜脈應(yīng)用甲強(qiáng)龍能有效減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少肺內(nèi)損害。治療后炎性指標(biāo)CRP、ESR較對(duì)照組均明顯下降，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異有顯著性。本研究結(jié)果提示對(duì)合并細(xì)菌感染的難治性支原體肺炎患兒使用甲強(qiáng)龍可明顯縮短患兒發(fā)熱時(shí)間，肺部炎性反應(yīng)吸收明顯好于對(duì)照組，且可縮短患兒住院時(shí)間，避免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。治療過程中未發(fā)現(xiàn)激素不良反應(yīng)。值得一提的是，在急性感染期致炎因子大量阻滯糖皮質(zhì)激素受體，如果過早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可抑制機(jī)體內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素代償性分泌增加，影響體內(nèi)糖皮質(zhì)激素在新的內(nèi)環(huán)境平衡中發(fā)揮抗炎、抗毒、抗休克作用，反之致使機(jī)體免疫功能的紊亂，至于最合適的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的時(shí)機(jī)還有待進(jìn)一步的研究。

綜上，本研究結(jié)果甲基強(qiáng)的松龍佐治合并細(xì)菌感染的難治性支原體肺炎有一定的理論基礎(chǔ)，顯著改善重癥肺炎支原體肺炎患兒臨床癥狀，效果可靠，操作方法易掌握，在臨床醫(yī)生權(quán)衡利弊及告知家長的前提下值得臨床推廣。

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（收稿日期：2014-11-26）