龔 耀，殷曉娟，劉長龍，沈壽平，劉 晨

（新疆生產(chǎn)建設兵團第七師醫(yī)院腫瘤科，新疆奎屯833200）

參一膠囊聯(lián)合肝動脈栓塞化療治療晚期原發(fā)性肝癌療效觀察

龔 耀，殷曉娟，劉長龍，沈壽平，劉 晨

（新疆生產(chǎn)建設兵團第七師醫(yī)院腫瘤科，新疆奎屯833200）

目的 探討口服參一膠囊聯(lián)合肝動脈栓塞化療（TACE）治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法 將2009年12月至2012年12月該院收治的67例患者隨機分為治療組34例和對照組33例。治療組患者給予口服參一膠囊聯(lián)合TACE治療，對照組患者給予單純TACE治療。觀察TACE術后1年內(nèi)兩組患者肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移控制情況，1、2年生存情況。結(jié)果 治療組中有效（CR+PR）19例（55.88%），臨床獲益（CR+PR+SD）30例（88.24%）；甲胎蛋白（AFP）下降31例（91.18%）；胃腸道反應9例（26.47%），骨髓抑制7例（20.59%）；在治療后1年內(nèi)發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移5例（14.71%），門脈癌栓3例（8.82%），骨轉(zhuǎn)移1例（2.94%），肺轉(zhuǎn)移1例（2.94%），肝內(nèi)外均無轉(zhuǎn)移24例（70.59%）；1年生存率為82.35%，2年生存率為70.59%。對照組中有效14例（42.42%），臨床獲益22例（66.67%）；AFP下降30例（90.91%）；胃腸道反應9例（27.27%），骨髓抑制10例（30.30%）；在治療后1年內(nèi)發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的12例（36.36%），門脈癌栓7例（21.21%），骨轉(zhuǎn)移2例（6.06%），肺轉(zhuǎn)移3例（9.09%），肝內(nèi)外均無轉(zhuǎn)移15例（45.45%）；1年生存率為57.58%，2年生存率為45.45%。兩組患者治療后1年內(nèi)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、肝內(nèi)外均無轉(zhuǎn)移患者占比及1、2年生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 參一膠囊聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌，對肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移及控制病情進展有一定臨床療效，值得推廣及今后進一步研究。

膠囊； 化學栓塞，治療性； 肝動脈； 肝腫瘤/藥物療法； 人參皂苷

原發(fā)性肝癌患者因早期癥狀和體征均不明顯，確診時大都已處于中晚期，失去手術機會，平均生存時間短；常規(guī)放、化療療效差，不良反應大，對生活質(zhì)量及總生存時間無明顯改善及延長[1]。目前晚期原發(fā)性肝癌的治療國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準方案。經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE）被認為是不能手術的晚期肝癌患者的首選治療方式，但其遠期療效不佳。本研究選擇本院收治的67例晚期原發(fā)性肝癌患者分別采用單純TACE及TACE聯(lián)合口服參一膠囊治療，比較2種治療方案的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2009年12月至2012年12月我院收治的67例按國際抗癌聯(lián)盟（UICC）/美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）2002年分期為Ⅱ～Ⅲ期原發(fā)性肝癌患者，其中男48例，女19例；年齡42～78歲，平均60歲。所有原發(fā)性肝癌患者的均診斷通過超聲/CT引導下穿刺活檢病理證實，或磁共振成像（MRI）與增強CT提示肝癌影像學改變并有甲胎蛋白（AFP）明顯升高，體力活動狀態(tài)（ECOG PS）評分小于或等于2分，凝血功能良好，無局部或全身感染，經(jīng)CT或MRI證實無遠處轉(zhuǎn)移。病例均為診斷無法手術或拒絕手術。將67例患者隨機分為治療組34例和對照組33例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

1．2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均在大型“C”臂X射線透視下采用經(jīng)皮股動脈穿刺插管進行治療。兩組均于每次介入治療前常規(guī)經(jīng)靜脈給予鎮(zhèn)靜、止吐藥物。術中必要時給予罌粟堿擴張血管，介入治療前后均給予保肝、護胃、止吐等對癥治療，28 d為1個周期，重復2～3周期。對照組僅行常規(guī)劑量TACE術。采用三聯(lián)用藥，先給予表柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司）50～60 mg及5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司）1 000 mg灌注化療，后用40%進口液態(tài)碘化油10～20 mL與奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）50～100 mg混懸液進行栓塞。治療組在給予上述第1次TACE治療前1星期開始口服參一膠囊（吉林亞泰制藥股份有限公司）直至病情有所進展，每次20 mg（2粒），每天2次。

表1 兩組患者臨床資料比較（n）

1．2.2 療效判斷 所有患者均以初次TACE術后1年內(nèi)為觀察時間，以CT/MRI/正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）/發(fā)射型計算機斷層掃描儀（ECT）及參考AFP檢查結(jié)果的前后對比變化作為判斷是否發(fā)生肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移的標準。近期客觀療效按照實體瘤的療效評價標準（RECIST）評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR計算客觀有效率，以CR+PR+SD計算臨床獲益率。遠期療效為觀察1、2年生存率。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率表示，采用Kaplan-Meier法計算生存率，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2．1 兩組患者近期療效、AFP下降及不良反應發(fā)生情況比較 治療組近期療效：CR率為 5.89%（2/34），PR率為50.00%（17/34），SD率為32.35%（11/34），PD率為11.76%（4/34），有效率（CR+PR）為55.88%（19/34），臨床獲益率（CR+PR+SD）為88.24%（30/34）；AFP下降率為91.18%（31/34）；不良反應：胃腸道反應發(fā)生率為26.47%（9/34），骨髓抑制發(fā)生率為20.59%（7/34）。對照組近期療效：CR率為3.03%（1/33），PR率為39.39%（13/33），SD率為24.24%（8/33），PD率為33.33%（11/33），有效率（CR+PR）為42.42%（14/33），臨床獲益率（CR+PR+SD）為66.67%（22/33）；AFP下降率為90.91%（30/33）；不良反應：胃腸道反應發(fā)生率為27.27%（9/33），骨髓抑制發(fā)生率為30.30%（10/33）。治療組患者近期療效（有效率、臨床獲益率）、AFP下降率及不良反應發(fā)生率均優(yōu)于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2．2 兩組患者治療后1年內(nèi)肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移發(fā)生情況比較 兩組患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、肝內(nèi)外均無轉(zhuǎn)移患者占比比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.148、4.349，P= 0.042、0.037）；兩組患者門脈癌栓、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療后1年內(nèi)肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移發(fā)生情況比較[n（%）]

2．3 兩組患者遠期療效比較 治療組：1年生存率為82.35%（28/34），2年生存率為70.59%（24/34）。對照組：1年生存率為57.58%（19/33），2年生存率為 45.45%（15/33）。兩組患者1、2年生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.910、4.349，P=0.027、0.037）。

3 討 論

TACE術是晚期無法手術患者的重要治療方法之一[2]。而肝癌介入治療后側(cè)支循環(huán)的建立及腫瘤血管再生是導致腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因。有研究表明，TACE治療后，有近73%的肝癌患者出現(xiàn)50%以上的腫瘤組織壞死，但僅有5%左右是完全壞死，而殘存的腫瘤細胞會具有或產(chǎn)生更強的增殖和侵襲能力[3-4]。如有的患者在TACE后較短時間內(nèi)出現(xiàn)肝內(nèi)、肺、骨及其他部位多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。此外，肝腫瘤周圍及包膜為靜脈供血，TACE后，瘤體周邊或其包膜下常有存活的腫瘤細胞，因周圍側(cè)支循環(huán)很快建立和腫瘤血管再生[5-7]，殘存的腫瘤細胞很快出現(xiàn)增殖。有研究表明，TACE后殘存肝腫瘤細胞和正常肝細胞的基因表達發(fā)生改變，其中部分改變促進了對治療的耐受性[8-9]。這些變化均說明TACE后殘存肝腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移潛在能力增加，而同時正常的肝組織為肝腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移提供了條件。

參一膠囊主要有效成分為人參皂苷Rg3。其作用機制不僅僅是抗腫瘤血管生成。研究表明，人參皂苷Rg3具有抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、抑制腫瘤血管生成、影響腫瘤信號傳導相關基因的表達、增強腫瘤放化療患者免疫等能力[10]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3對多種腫瘤有效，包括黑色素瘤、肺癌、胃癌[11]、肝癌[12]、胰腺癌[13]、乳腺癌、卵巢癌等。參一膠囊作為抗腫瘤血管生成藥物，用于腫瘤術后防復發(fā)和轉(zhuǎn)移，特別是在肝癌方面，Rg3能通過腫瘤壞死因子（TNF）相關性凋亡介導配體（TRAIL）誘導凋亡的肝細胞性肝癌系，增敏化療并有抑制腫瘤血管生成作用[14]。

針對原發(fā)性肝癌的特殊血供特點和參一膠囊對腫瘤的抗腫瘤作用機制及單純TACE治療的實際情況，本研究應用TACE聯(lián)合參一膠囊口服治療原發(fā)性肝癌取得一定臨床療效。本研究中治療組患者經(jīng)口服參一膠囊聯(lián)合TACE后有效率為55.88%，臨床獲益率為88.24%，均明顯高于對照組的42.42%、66.67%，在治療過程中出現(xiàn)的胃腸道反應及骨髓抑制均較對照組輕。在治療后1年內(nèi)肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移情況中肝內(nèi)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、肝內(nèi)外均無轉(zhuǎn)移病例低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），門脈癌栓、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組患者1、2年生存率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？诜⒁荒z囊聯(lián)合TACE治療不能手術的原發(fā)性肝癌患者應是比較理想的，但其結(jié)果并無想象中的好，肺轉(zhuǎn)移、門脈癌栓、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率雖低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。作者作出如下猜測供參考：肝癌細胞自身對多種化療藥物不敏感，治療過程中耐藥株不斷出現(xiàn)。聯(lián)合其他化療藥物是否療效更好，其機制有待進一步研究。

[1]李玉，閆英，張海波，等.適形放射治療結(jié)合介入治療不宜手術的原發(fā)性肝癌[J].中華放射腫瘤學雜志，2003，12（1）：30-32.

[2]孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：544-547.

[3]雷軍強，柴文曉.肝癌介入治療現(xiàn)狀[J].甘肅科學學報，2011，23（1）：82-86.

[4]陳昌南，潘岐作，張呈，等.替吉奧與沙利度胺聯(lián)合干預治療肝癌切除術/TACE術后肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20（12）2569-2571.

[5]Molinari M，Kachura JR，Dixon E，et al.Transarterial chemoembolisation for advanced hepatocellular carcinoma：results from a North American cancer centre[J].Clin Oncol（R Coll Radiol），2006，18（9）：684-692.

[6]歐陽農(nóng)學，余宗陽，杜建.人參皂甙Rg3膠囊聯(lián)合肝動脈化療栓塞術治療中晚期肝癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2009，14（2）：150-153.

[7]Sergio A，Cristofori C，Cardin R，et al.Transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in hepatocellular carcinoma（HCC）：the role of angiogenesis and invasiveness[J].Am J Gastroenterol，2008，103（4）：914-921.

[8]周承凱，梁惠民，李欣，等.肝動脈栓塞術對肝內(nèi)未栓塞腫瘤細胞凋亡與增殖影響的實驗研究[C]//中華醫(yī)學會.中華醫(yī)學會第十三屆全國放射學大會論文匯編（下冊），武漢，2006：707.

[9]李震，胡道予，褚倩，等.肝癌化療栓塞術后肝細胞周期的研究[J].臨床放射學雜志，2003，22（4）：335-339.

[10]安寧，朱文.人參皂苷Rg3抗腫瘤作用機制研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2008，16（4）：648-652.

[11]袁國榮，葉再元.人參皂苷Rg3聯(lián)合紫杉醇抗胃癌轉(zhuǎn)移的作用及機制研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2011，29（3）：625-628.

[12]Zhou B，Wang J，Yan Z.Ginsenoside Rg3 attenuates hepatoma VEGF overexpression after hepatic artery embolization in an orthotopic transplantation hepatocellular carcinoma rat model[J].Onco Targets Ther，2014（7）：1945-1954.

[13]馬少軍，張潔，單麗珠，等.參一膠囊聯(lián)合化療對胰腺癌患者外周血細胞水平及免疫細胞活性的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2012，18（2）：134-136.

[14]Lee JY，Jung KH，Morgan MJ，et al.Sensitization of TRAIL-induced cell death by 20（S）-ginsenoside Rg3 via CHOP-mediated DR5 upregulation in human hepatocellular carcinoma cells[J].Mol Cancer Ther，2013，12（3）：274-285.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.23.040

B

1009-5519（2015）23-3625-03

2015-07-20）

龔耀（1980-），男，湖南岳陽人，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作；E-mail：hawk_boy120@163.com。