顧 瑋， 周 曄， 周雷平， 林 婧

(1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 200030；2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院超聲科，上海 200030)

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·臨床研究·

子宮動脈血流指數(shù)在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預測價值

顧 瑋1， 周 曄1， 周雷平2， 林 婧1

(1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科，上海 200030；2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院超聲科，上海 200030)

目的 探討子宮動脈血流值在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的預測價值。方法 2012年4月至2013年6月在我院產(chǎn)科建卡登記的1917例孕婦,于孕11～14周及孕22～24周時使用多普勒彩色超聲診斷儀檢測其雙側(cè)子宮動脈收縮期與舒張期流速比(systolic to diastolic velocity ratio; S/D)、搏動指數(shù)(pulsation index; PI)、阻力指數(shù)(resistance index; RI)和血流頻譜中的舒張早期切跡等4項指標,并隨訪至產(chǎn)后,按照妊娠結(jié)局分為對照組(1482例)及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥ICP組(26例)。應用雙變量相關(guān)法找到妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的有效預測指標，并分析各子宮動脈血流阻力指數(shù)與妊娠結(jié)局的關(guān)系；再應用ROC曲線及約登指數(shù)評判各指標的預測價值并確定子宮動脈血流阻力的預測界值。結(jié)果 1917例孕婦中診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥者共26例,ICP的發(fā)生率為1.36%。分別將S/D值、PI值、RI值及舒張早期切跡作為ICP的預測方法均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且其預測界值分別為2.12、0.82及0.58。另外,孕中期各子宮動脈血流阻力指數(shù)大小與新生兒體質(zhì)量呈負相關(guān)，舒張早期V形切跡的出現(xiàn)與出生孕周及新生兒體質(zhì)量均呈負相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 運用子宮動脈血流指標(包括PI值、RI值、S/D值和舒張早期V形切跡)用于預測妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥,具有很好的臨床應用價值。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥； 預測； 多普勒超聲檢查； 子宮動脈血流指數(shù)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP)是妊娠中晚期常見的并發(fā)癥之一，臨床上以黃疸、皮膚瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)血清膽汁酸水平升高、轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度增高等肝功能指標異常，眾多流行病學調(diào)查表明ICP具有地域及種族的差異性[1]?；既焉锲诟蝺?nèi)膽汁淤積癥的孕婦一般都預后良好，產(chǎn)后黃疸和瘙癢即迅速消退，但對胎兒來說，可引起早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、甚至死胎死產(chǎn)等嚴重后果，導致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。對于ICP的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及治療就顯得尤為重要，本研究旨在探討子宮動脈血流阻力指數(shù)與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病間的關(guān)系，從而尋找有效的預測ICP的指標，有利于臨床醫(yī)師盡早采取干預措施來改善ICP患者的妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2012年6月至2013年6月在我院建卡孕婦1917名資料，記錄孕婦年齡、胎次、孕產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)、有無合并其他系統(tǒng)性疾病等。孕期定期產(chǎn)檢，產(chǎn)檢內(nèi)容包含血壓測量、尿常規(guī)、其他生化指標。孕期在我院分娩，隨訪至產(chǎn)后3個月。納入研究對象均獲得本人同意，并簽定知情同意書。分組: 根據(jù)隨訪結(jié)果,1917例孕產(chǎn)婦中，有26例診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)，故ICP組共計26例，1482 例為無妊娠合并癥的正常孕產(chǎn)婦，故正常對照組共計1482例，此外失訪者共計27例，其余382例病例為其他妊娠合并癥(包括妊娠期高血壓疾病、羊水量異常、妊娠期糖尿病、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩及妊娠期甲狀腺疾病等)，故予以剔除。本研究為前瞻性研究，將1508例研究對象分為兩組，分別是對照組(1482例)及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥ICP組(26例)，診斷標準參照婦產(chǎn)科學(第八版)[1]。

1.2 研究方法

彩色多普勒超聲監(jiān)測: 采用飛利浦IU22型超聲診斷儀,探頭頻率3.5MHz。受檢者取仰臥位,膀胱輕度充盈，控制呼吸強度，在孕11～14周、22～24周分別采用多普勒彩色超聲診斷儀，盲法監(jiān)測胎兒情況，在髂內(nèi)動脈1cm處檢測兩側(cè)子宮動脈，獲取連續(xù)3個穩(wěn)定、形態(tài)一致的子宮動脈血流頻譜，計算兩側(cè)的S/D值、RI、PI，并以其平均值作為衡量該孕婦子宮動脈阻力的指標，并分析血流頻譜是否出現(xiàn)舒張早期V形切跡。B超檢測醫(yī)師均通過統(tǒng)一培訓，孕婦均為進食后檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料用均數(shù)±標準差表示, 通過t檢驗分析,P<0.05時,差異有統(tǒng)計學意義。先對各數(shù)據(jù)進行獨立樣本t檢驗，應用雙變量相關(guān)法找到妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病的高危因素，從而找出ICP的有效預測指標，并分析肝內(nèi)膽汁淤積癥及各子宮動脈血流阻力指數(shù)與妊娠結(jié)局的關(guān)系；再應用ROC曲線及約登指數(shù)評判各指標的預測價值并確定子宮動脈血流阻力的預測界值。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病情況

2.1.1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病率 通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)1917例孕婦中診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥者共26例,ICP的發(fā)生率為1.36%,與 1%～2%的國內(nèi)發(fā)病率相符[2]。

2.1.2 單胎妊娠和雙胎妊娠中ICP發(fā)病率的比較 目前認為在雙胎妊娠中的ICP發(fā)病率明顯高于單胎妊娠[2]。本研究單胎妊娠者(共計1449例)中ICP組23例，對照組1426例；雙胎妊娠者(共計59例)中ICP組3例，對照組56例。行卡方檢驗得卡方值為4.09，P值為0.04，即差異有統(tǒng)計學意義，表明雙胎妊娠的ICP發(fā)病率高于單胎妊娠。

2.2 子宮動脈血流阻力指數(shù)在預測妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的作用

2.2.1 兩組妊娠孕婦的S/D、PI、RI值 對照組與ICP組，各期S/D、PI、及RI均值，其中S/D1、PI1及RI1，表示孕11～14周測得的數(shù)據(jù)；S/D2、PI2及RI2，表示孕22～24周測得的數(shù)據(jù)。見表1。

表1 兩組妊娠孕婦的S/D、PI、RI值

項目S/D1S/D2PI1PI2RI1RI2對照組4.01±1.312.00±0.671.66±0.400.86±0.230.74±0.070.53±0.07ICP組3.96±1.442.43±0.481.71±0.351.03±0.270.75±0.070.59±0.10P值0.8420.0130.5260.0040.7180.001

表1表明在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中子宮動脈各阻力指數(shù)于孕22～24周時均高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義；而于孕11～14周時差異無統(tǒng)計學意義。

2.2.2 對照組與ICP組中B超舒張早期切跡的情況 妊娠11～14周時行B超檢查，對照組中存在舒張早期V形切跡者占20%，無切跡者占80%；ICP組中存在切跡者占13.6%，無切跡者占86.4%。經(jīng)卡方Fisher精確檢驗法計算，Peason卡方值為0.552，P值=0.596，兩者比較無統(tǒng)計學差異。

妊娠22～24周時行B超檢查，對照組中存在舒張早期V形切跡者占9.3%，無切跡者占90.7%；ICP組中存在切跡者占33.3%，無切跡者占66.7%。經(jīng)卡方Fisher精確檢驗法計算，Peason卡方值為9.689，P值=0.011，有統(tǒng)計學差異，即ICP組中的B超舒張早期V形切跡出現(xiàn)的陽性率要高于正常對照組。

本研究結(jié)果表明，孕早期B超舒張早期V形切跡的出現(xiàn)與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病無直接關(guān)系，但孕中期ICP患者出現(xiàn)V形切跡的概率升高，故舒張早期V形切跡的出現(xiàn)可作為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預測指標，且有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 孕中期各子宮動脈血流阻力指數(shù)與妊娠結(jié)局的關(guān)系

用spearman雙變量相關(guān)的統(tǒng)計方法研究妊娠中期各子宮動脈血流阻力指數(shù)與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，結(jié)果如下見表2。

表2 子宮動脈血流指數(shù)與各妊娠結(jié)局的相關(guān)性

表2表明，孕中期22～24周時，各子宮動脈血流阻力指數(shù)大小均與新生兒體質(zhì)量呈負相關(guān)，即阻力指數(shù)越大，新生兒體質(zhì)量越低，且有顯著性差異(P<0.01)；另外，孕中期B超舒張早期V形切跡的出現(xiàn)與出生孕周及新生兒體質(zhì)重均呈負相關(guān)，即出現(xiàn)V形切跡者胎兒出生孕周小，且新生兒體質(zhì)量低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 孕中期各子宮動脈血流阻力指數(shù)預測妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的價值

將研究對象的各子宮動脈血流阻力指數(shù)及是否出現(xiàn)舒張早期V形切跡作為檢驗變量，以是否為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥作為狀態(tài)變量，繪ROC曲線，見圖1，各曲線下面積，見表3。結(jié)果表明子宮動脈血流阻力指數(shù)對ICP的預測具有較高的價值。

圖1 各子宮動脈血流阻力指數(shù)預測妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的ROC曲線Fig.1 ROC curves of indexes of uterine artery blood flow for predicting ICP

阻力指數(shù)ROC曲線下面積P值S/D20.7150.004PI20.7350.002RI20.7240.003孕中期子宮切跡情況0.6200.109

2.5 各子宮動脈血流阻力指數(shù)預測妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預測界值

通過ROC曲線計算各指標的約登指數(shù)，找出約登指數(shù)最大時的血流阻力指數(shù)作為預測界值。計算得出妊娠中期時S/D指數(shù)在2.12時，約登指數(shù)最大(為0.41)；PI指數(shù)在0.82時，約登指數(shù)最大(為0.42)；RI指數(shù)在0.58時，約登指數(shù)最大(為 0.42)，即此時上述指數(shù)預測價值最大。因此，孕中期子宮動脈血流阻力指數(shù)預測妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預測標準分別為: S/D≥2.12、PI≥0.82、RI≥0.58，并得到此預測方法的敏感度和特異度，結(jié)果見表4，其中S/D和PI值用來預測ICP的敏感度較高，分別為86.7%和93.3%，而RI值預測的特異度較高，為75.8%，因此，當孕中期B超測得子宮動脈血流阻力指數(shù)高于上述界值時需警惕妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生。

表4 各血流阻力指數(shù)的預測界值、卡方值、相對風險度、特異度及約登指數(shù)Tab.4 The predicted cut-off value, chi-square, relative risk, specific degrees, and Youden index of each index

3 討 論

3.1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病機制

ICP的發(fā)病率比較低，文獻報道為1%～2%[2]。本研究通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)1917例孕婦中診斷為ICP者共26例,即發(fā)病率為1.36%，與上述文獻報道相符。ICP的發(fā)病機制尚不明確，可能是多因素綜合作用而產(chǎn)生的，如遺傳因素、性激素[3]、環(huán)境因素等。有研究顯示FIC1基因、ABCB11基因、FXR受體及多藥耐藥蛋白3等可能與ICP的發(fā)生有關(guān)[4]；另外服用某些藥物如避孕藥[5]等亦引起ICP的發(fā)生；同時，環(huán)境與季節(jié)變化[6]也與ICP的發(fā)生有關(guān)。

ICP患者的母兒血液中的膽汁酸含量均顯著升高，而高膽汁酸可引起胎盤絨毛內(nèi)的血管收縮痙攣，使得絨毛間隙變小，加上滋養(yǎng)細胞水腫，共同導致血流阻力增加，氧合功能降低，造成母兒間氧和營養(yǎng)物質(zhì)交換的障礙，胎兒血流灌注及血氧供應減少[7]。病理組織學顯示ICP患者的胎盤滋養(yǎng)細胞增生、水腫的程度與患者病情的嚴重程度密切相關(guān)。胎盤的血流灌注情況可直接影響妊娠預后，而子宮動脈血流檢測可有效地反映胎盤血流及功能。臨床上當發(fā)現(xiàn)子宮動脈血流阻力指數(shù)異常升高，即可提示胎盤功能不良，圍產(chǎn)兒結(jié)局多不良。

3.2 子宮動脈血流阻力檢測的臨床意義

胎兒的發(fā)育與胎兒、胎盤及子宮間的循環(huán)關(guān)系密切,其中子宮動脈所起的作用尤為重要。子宮動脈是妊娠期子宮血液供應的主要來源，其多普勒超聲頻譜波形在非孕及早孕婦女中呈現(xiàn)為高阻力低舒張期成分的特征。孕中期時，由于妊娠時胎盤床處的螺旋動脈肌層和彈性纖維不斷被胎盤滋養(yǎng)細胞浸潤,管壁擴大而無彈性,使血管阻力逐漸降低,這一解剖生理學變化在孕18～20周完成。正常妊娠過程中，胎盤絨毛間隙的充分血流灌注可供應胎兒生長代謝所需的基本物質(zhì)，并可排泄出代謝產(chǎn)物，而胎盤的有效灌注主要依靠母體血流經(jīng)子宮動脈注入到子宮內(nèi)，因此子宮動脈血流動力學能夠直接反映子宮、胎盤及胎兒間的血流循環(huán)狀況。正常情況下隨著妊娠的發(fā)展，孕婦的子宮動脈阻力將明顯下降而舒張末期血流明顯增加，可表現(xiàn)為S/D、PI及RI降低以及舒張早期V形切跡消失。當病理狀態(tài)時，滋養(yǎng)細胞對螺旋動脈的侵蝕受到抑制,使子宮肌層螺旋動脈擴張不足,母血流經(jīng)過時的阻力升高,導致單位時間注入絨毛間隙的母血量減少,引起母親和胎兒之間的物質(zhì)交換障礙,影響胎兒發(fā)育和生存[8]。因此，子宮動脈血流S/D、PI、RI值及舒張早期V形切跡均是表現(xiàn)胎兒-胎盤循環(huán)阻力的指標。子宮動脈血流阻力指數(shù)能準確反映胎盤血流灌注及血管阻力的情況，故而能較早地發(fā)現(xiàn)胎兒在宮內(nèi)的異常狀態(tài)。

在妊娠結(jié)局不良的孕婦中，往往于孕早中期即可通過B超測得子宮動脈血流頻譜發(fā)生相應改變,常表現(xiàn)為S/D、PI及RI值的升高及舒張早期切跡的持續(xù)存在。近年來,有關(guān)孕早中期時子宮動脈血流阻力與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性研究正在逐漸成為熱點。既往研究證實,子宮動脈血流阻力增高與早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒宮內(nèi)生長受限等明顯相關(guān)。本研究表明孕中期22～24周時，各子宮動脈血流阻力指數(shù)大小與新生兒體質(zhì)量呈負相關(guān)，而舒張早期V形切跡的出現(xiàn)則與胎兒出生孕周及新生兒體質(zhì)量均呈負相關(guān)，與上述理論相符。

3.3 子宮動脈血流阻力指數(shù)對ICP的預測作用

肝內(nèi)膽汁淤積癥的胎兒往往臍血中的膽酸水平高，膽汁酸的沉積使得胎盤絨毛間隙變小，加上絨毛間質(zhì)水腫導致胎盤功能受損,危及胎兒的健康。膽汁酸除了本身具有細胞毒性以外,還可影響胎盤血管產(chǎn)生不良作用。Sepulveda等在研究膽汁酸對人離體胎盤絨毛靜脈的作用時就發(fā)現(xiàn),高濃度的膽汁酸有縮血管作用,且這種作用呈現(xiàn)出濃度依賴性，它可使胎盤絨毛表面的血管痙攣,增加絨毛靜脈血管的阻力，減少胎盤絨毛膜板水平的氧合血流量,降低胎兒的血流灌注，并最終引起胎兒宮內(nèi)急性缺氧。

研究表明子宮動脈血流阻力的升高和舒張早期V形切跡的出現(xiàn)可作為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的預測指標，這種血流動力學的變化出現(xiàn)較早，因此可提前預測ICP的發(fā)生。另外，由于孕中期時S/D、PI及RI三項指標預測ICP的ROC曲線下面積均大于0.7，表明子宮動脈血流阻力指數(shù)對ICP發(fā)病的預測價值亦較高。本研究還通過約登指數(shù)計算出三項血流指標的預測界值分別為: S/D≥2.12、PI≥0.82、RI≥0.58，當孕中期B超測得子宮動脈血流阻力指數(shù)高于上述界值時需警惕妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)生。

用子宮動脈血流阻力值來預測ICP的發(fā)生還具有診斷時機上的優(yōu)勢，臨床上多用血清膽汁酸的升高來診斷妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，往往診斷時患者已經(jīng)處于妊娠晚期，從而延誤了治療時機，造成妊娠結(jié)局不良[9]。本次研究對象ICP組的26例患者，臨床診斷的時間最早者為孕27周，最晚者為孕41周，平均為孕36周左右；而B超測量子宮動脈血流指數(shù)的變化往往出現(xiàn)在孕24周前，遠早于臨床診斷的時間。由于目前臨床上行B超畸形篩查的時機多選擇在孕22～24周，故可采取在畸形篩查的同時行子宮動脈血流阻力的檢測，既是一種無創(chuàng)的檢測方法，又不增加孕婦的額外檢查次數(shù)，值得臨床推廣。采用子宮動脈血流阻力來預測ICP，可盡早發(fā)現(xiàn)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的高危人群，有利于及時采取干預措施，早治療、適時終止妊娠，降低圍產(chǎn)兒死亡率，具有廣闊的臨床應用前景和預測價值。

綜上所述，通過孕中期子宮動脈血流的變化可提前預測ICP的發(fā)生，指導臨床醫(yī)師及時干預治療、加強產(chǎn)前監(jiān)護并適時終止妊娠，為改善ICP圍產(chǎn)兒的預后提供有利條件。

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Uterine artery blood flow indexes in prediction of intrahepatic cholestasis of pregnancy

GUWei1，ZHOUYe1，ZHOULei-ping2，LINJing1

(1. Dept. of Gynecology and Obstetrics, International Peace Maternal and Child Health Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200030, China; 2. Dept. of Ultrasonography, International Peace Maternal and Child Health Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200030, China)

Objective To evaluate the uterine artery blood flow indexes in prediction of intrahepatic cholestasis of pregnancy(ICP). Methods A total of 1917 pregnant women who were registered in our hospital from April 2012 to June 2013 were included in the study. The systolic to diastolic velocity ratio(S/D) , pulsation index(PI), resistance index(RI) and early diastolic notch of blood flow spectrum of bilateral uterine arteries were measured in 11-14 and 22-24 weeks of pregnancy by the Color Doppler ultrasonography and were followed up till postpartum. The correlation between ICP and uterine artery blood flow indexes was analyzed, and the cut-off values in ROC curve of blood flow indexes for predicting ICP was evaluated by Youden index.Results Among 1917 pregnant women, 26 cases developed ICP(ICP group) with an incidence rate of 1.36%, and 1482 cases without any pregnant complications served as control group. Adapting 2.12(S/D), 0.82(PI), 0.58(RI) in the second trimester as cut-off values for prediction of ICP, the Youden index of these three indexes was 0.41, 0.42 and 0.41, respectively. The uterine artery blood flow resistance in the second trimester was negatively correlated with the newborn birth weight and the early diastolic notch in the second trimester negatively was correlated with the newborn birth weight and gestational weeks at delivery (P<0.05). Conclusion Indexes of uterine artery blood flow (PI, RI, S/D and early diastolic notch) present a good clinical application value for the prediction of ICP.

intrahepatic cholestasis of pregnancy; prediction; Doppler Ultrasound; indexes of uterine artery blood flow

10.16118/j.1008-0392.2015.03.011

2014-12-25

上海市衛(wèi)生局基金(20114146)

顧 瑋(1970—)，女，副主任醫(yī)師，碩士.E-mail： krisgu70@163.com

周 曄.E-mail: victoriazhou66@163.com

R 714

A

1008-0392(2015)03-0048-06