武鐘毅,王保愛

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進展性腦梗死的有效性與安全性

武鐘毅,王保愛

目的評價阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死的療效及安全性。方法收集2012年1月—2014年7月在山西省汾陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的進展性腦梗死患者122例,隨機分為試驗組60例,對照組62例,試驗組用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療,對照組單用阿司匹林治療。治療前后使用NIHSS評分、Barthel指數(shù)、改良Rankin量表(mRS)評分對兩組患者在不同時間點進行評分,比較其臨床療效。結(jié)果與對照組相比,試驗組在各時間點的NIHSS評分更低,Barthel指數(shù)較高,mRS評分較低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療期間無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可以改善進展性腦梗死患者預(yù)后、減輕致殘,具有較高的安全性。

進展性腦梗死;阿司匹林;氯吡格雷

進展性腦梗死是腦梗死中常見而嚴重的臨床亞型,2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》推薦對于不符合溶栓且無禁忌證的缺血性腦卒中患者,應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林治療[1]。但常規(guī)服用阿司匹林對進展性腦梗死患者療效差,因此探尋針對進展性腦梗死有效的治療辦法尤為重要。本研究針對急性腦梗死經(jīng)常規(guī)口服阿司匹林后仍有進展的患者采用聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集取得一定療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月—2014年7月在山西省汾陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的進展性腦梗死患者122例。入選標(biāo)準:符合2005年《中國腦血管病防治指南》的診斷要點[2]。所有患者(未進行溶栓治療)在確診后(發(fā)病24 h內(nèi))立即口服阿司匹林100 mg/ d,但仍出現(xiàn)腦梗死病情進展。進展性腦梗死診斷采用歐洲進展性卒中研究組定義法[3]:即采用斯堪的那維亞(Scandinavian Stroke Scale,SSS)評分系統(tǒng);在發(fā)病最初3 d內(nèi)任何2次連續(xù)評估,上、下肢運動、眼球運動、意識水平4項中有任何1項≥2分的加重和(或)語言功能項中有≥3分的加重。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分<21分;頭顱CT或MRI證實并除外腦出血;既往卒中未遺留明顯后遺癥,改良1983,40(5):283-286.Rankin量表(mRS)評分≤1分;簽署知情同意書。

排除標(biāo)準:因發(fā)熱、感染、血壓過低、電解質(zhì)紊亂等原因引起病情加重者;合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統(tǒng)疾病;難以控制的高血壓,血壓>180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);實驗室檢查提示凝血功能異常;3個月之內(nèi)有腦出血病史;任何近期(30 d內(nèi))活動性出血;近2周內(nèi)接受過大手術(shù)。

1.2 研究方法 122例患者隨機分成兩組,試驗組60例,對照組62例。對照組口服阿司匹林腸溶片100 mg,1次/天;試驗組口服阿司匹林腸溶片100 mg,1次/天,在發(fā)現(xiàn)病情加重時加用硫酸氫氯吡格雷(波立維),首次300 mg,之后75 mg,1次/天,療程14 d。14 d后兩組患者均為口服阿司匹林100 mg,1次/天進行二級預(yù)防。治療期間兩組患者根據(jù)病情輕重及基礎(chǔ)疾病,酌情給予降壓、降脂、控制血糖、脫水、腦保護等治療,禁用擴張血管藥物、活血化瘀類中藥制劑其他抑制血小板聚集或抗凝藥物。

1.3 療效判定標(biāo)準 采用NIHSS評估治療前和治療后14 d、30 d和90 d兩組患者神經(jīng)功能障礙程度,治療后14 d、30 d和90 d使用日常生活能力量表中的Barthel指數(shù)評估神經(jīng)功能障礙康復(fù)程度,90 d時使用mRS進行綜合生活能力評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差(x±s)表示,均數(shù)比較應(yīng)用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料 治療前兩組患者在性別、年齡、危險因素、既往史、神經(jīng)功能缺損程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組基礎(chǔ)資料均衡且具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較 兩組患者治療前NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.05 P=0.298)。

2.3 兩組治療后Barthel指數(shù)、mRS評分 試驗組30 d Barthel指數(shù)高于對照組,90 d時更明顯;90 d時mRS評分明顯低于對照組。詳見表2。

與治療前比較,試驗組治療后14d(t=2.45, P=0.016)NIHSS評分降低,30d(t=5.84P= 0.000),90 d時(t=9.28P=0.000)NIHSS評分降低更加明顯。對照組在治療后14d(t=2.56,P= 0.012),30 d(t=5.16,P=0.000),90 d(t=8.77, P=0.000)較治療前也有下降。與對照組比較,試驗組14 d、30 d時NIHSS評分均低于對照組,90 d時降低更明顯,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)、mRS評分比較(±s)分

表2 兩組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)、mRS評分比較(±s)分

組別n NIHSS評分MRS指數(shù)Barthel指數(shù)90 d試驗組6011.93±4.749.43±3.697.91±2.415.61±2.3062.66±17.3571.08±12.0180.91±10.611.43±0.治療前14 d30 d90 d 14 d30 d90 d 96對照組6212.79±4.3110.90±3.879.25±3.217.19±2.5857.34±14.4263.79±11.5170.40±11.811.87±1.28 t值1.042.142.593.561.843.425.152.12 P 0.2980.0340.0110.0010.1670.0010.0000.036

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療前后血尿便常規(guī)、凝血及肝腎功能檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。試驗組有5例出現(xiàn)了肉眼血尿,3例上消化道出血;對照組有3例肉眼血尿,2例上消化道出血,1例黑便,經(jīng)對癥處理后消失,沒有中斷藥物治療。試驗組在治療后的6 d～10 d,42例患者行頭顱CT、18例行頭部MRI檢查,均未見顱內(nèi)出血。

3 討 論

進展性腦梗死占全部腦梗死的26%～43%?；颊呱窠?jīng)功能缺損癥狀一般在發(fā)病后6 h至1周內(nèi)進展。其發(fā)生與血栓的擴展或再形成、側(cè)支循環(huán)不良、腦灌注壓下降、再灌注損傷、腦水腫等密切相關(guān)[4]。腦梗死后早期神經(jīng)功能損害的加重是由于梗死本身機制的作用,引起缺血半暗帶進一步損傷的結(jié)果;而晚期病情進展則多由全身因素所致,如發(fā)熱、感染、深靜脈血栓等[5]。溶栓治療是目前急性缺血性卒中最有效的治療手段,然而由于時間窗限制及其他條件,臨床上真正進行溶栓治療的人群很少?？寡“逅幬锬壳笆褂米疃嗟氖前⑺酒チ?它能不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶,阻斷血栓素A2的生成,抑制血小板聚集。在急性缺血性卒中48 h內(nèi)給予阿司匹林治療,已經(jīng)被證明能夠降低卒中復(fù)發(fā)率和死亡率,然而,它只能預(yù)防至多1/5的卒中復(fù)發(fā)[6],并且對進展性腦梗死無明顯效果,氯吡格雷則主要通過選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體結(jié)合,進而阻斷ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化,最終抑制血小板聚集。與阿司匹林相比,氯吡格雷對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用更明顯。因此從機制上分析,兩藥合用可以彌補單用阿司匹林的不足,在腦梗死急性期可加強抗血小板作用。CLAIR研究[7]和CARESS[8]試驗用微栓子信號評價發(fā)病7 d內(nèi)顱內(nèi)外大動脈狹窄的急性缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者。急性抗血小板治療的有效性,兩項研究均表明氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療較阿司匹林單一治療更能減少微栓子信號。

本研究針對發(fā)病72 h內(nèi)經(jīng)使用阿司匹林后病情仍有進展的患者加用氯吡格雷,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗血小板治療組的NIHSS評分在發(fā)病14 d、30 d均較對照組低,在90 d時差距更明顯,30 d時Barthel指數(shù)高于對照組,90 d時更明顯;90 d時mRS評分明顯低于對照組,表明聯(lián)合抗血小板治療在改善神經(jīng)功能缺損方面起效快,療效顯著,在發(fā)病3個月時能夠明顯提高患者的日常生活能力,減少致殘。林智等[9]報道,經(jīng)短期使用(6 d)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性進展性腦梗死,聯(lián)合治療組的病情進展持續(xù)時間較對照組(單藥治療)短;治療組的SSS評分較對照組高。

Match study發(fā)現(xiàn)在卒中患者中預(yù)防缺血性事件阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合并不優(yōu)于氯吡格雷單一治療,且有更多的出血風(fēng)險[10]。本試驗患者接受治療18個月,且患者多為小血管疾病,這與顱內(nèi)出血風(fēng)險增長是相關(guān)的。CHANCE研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑加阿司匹林組相比,在TIA或輕型卒中發(fā)生后24 h內(nèi)使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療可顯著降低90 d內(nèi)卒中發(fā)生風(fēng)險達32%,且相對短期使用不增加中度或嚴重出血風(fēng)險[11],在MATCH研究亞組分析顯示[9],缺血性卒中發(fā)病7 d內(nèi)給予聯(lián)合治療,可使致殘性或非致死性卒中RR值降低17%,且在3個月內(nèi)不增高出血風(fēng)險。以上研究表明經(jīng)短程使用雙抗治療,患者的獲益遠大于風(fēng)險,本試驗組所納入患者NIHSS評分相對較低,且服用雙聯(lián)抗血小板藥物時間短,故消化道、泌尿道等出血風(fēng)險小,更未發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。

本研究表明,針對神經(jīng)功能缺損相對較輕的進展性腦梗死患者經(jīng)短期使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集,可明顯改善神經(jīng)功能缺損,提高患者的日常生活能力,減少致殘,減輕個人、家庭、社會的負擔(dān)。由于本研究病例數(shù)較少,且為單中心臨床研究,期待多中心、大規(guī)模、隨機對照臨床研究進一步證實。

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R743 R255

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.03.036

:1672-1349(2015)03-0366-03

2014-10-10)

(本文編輯王雅潔)

山西省科技攻關(guān)項目(No.20120313018-3)

山西省汾陽醫(yī)院(山西汾陽032200)

王保愛,E-mail:wbaoai@tom.com