羅家明，陳蓉，王莉，柯莎，蔣國會，余巨明，秦新月

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;2.川北醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)教研室，四川 南充 637000;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)和視神經(jīng)脊 髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)都是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。?］。MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病，遺傳與環(huán)境因素及其相互作用被認(rèn)為是MS發(fā)病的主要原因。視神經(jīng)脊髓炎即Devic病，是一種以累及視神經(jīng)和脊髓為主的急性或亞急性脫髓鞘性疾?。?］。兩種疾病都主要累及中青年人群，呈反復(fù)發(fā)作或持續(xù)性進(jìn)展，常導(dǎo)致嚴(yán)重的功能殘疾。既往認(rèn)為NMO是MS的一種亞型，而近年來發(fā)現(xiàn)NMO與MS在臨床表現(xiàn)，病程，發(fā)病機(jī)制，影像學(xué)檢查和預(yù)后均有各自特點(diǎn)，尤其發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病與水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4))明確相關(guān)［3］，AQP4是 NMO特異性的自身 IgG抗體，從而認(rèn)為MS與NMO是兩種不同疾病。目前對MS和NMO的確切發(fā)病機(jī)制仍不夠明確，治療也無特效性藥物。研究發(fā)現(xiàn)MS和NMO患者血UA水平顯著低于正常人群［4－5］，而MS患者血清HCY水平顯著高于正常人群［6］，提示血UA水平與MS和NMO發(fā)病有關(guān)，HCY與MS發(fā)病有關(guān)。亞洲人群和中國人群MS和NMO患者UA水平和HCY水平與其發(fā)病相關(guān)性研究報道不多，且NMO發(fā)病與HCY水平是否相關(guān)，以及MS和NMO患者UA和HCY水平有何差異國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)研究，為此，本研究回顧性分析兩種疾病血漿UA和HCY水平特點(diǎn)，以期為疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供思路。

1 對象與方法

1.1 臨床資料

本研究收集2008年1月至2014年10月作者單位神經(jīng)內(nèi)科的MS患者68例和NMO患者96例，體檢中心收集同年齡段健康體檢者100名作為健康對照組。所有入組患者均完成頭顱和脊髓MRI檢查。MS患者滿足2005年 Mc Donald［7］診斷標(biāo)準(zhǔn)，NMO患者滿足診斷參照2006年修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，排除同時患有痛風(fēng)、糖尿病、腎病患者，排除入組時使用速尿、類固醇激素，阿司匹林、別嘌呤醇等影響UA水平藥物患者。患者均為急性期，即首次發(fā)作或復(fù)發(fā)1個月以內(nèi)。所有患者均簽署知情同意。

各組人口學(xué)特點(diǎn)為:MS組男性20例，女性48例，發(fā)病年齡(34.8±19.2)歲;NMO組男性19例，女性77例，發(fā)病年齡(36.8±19.1)歲;健康對照組男性30 例，女性70 例，年齡(39.2 ±18.6)歲。各組間性別、年齡通過卡方檢驗和t檢驗證實無統(tǒng)計學(xué)意義。按照首次發(fā)病年齡，分為低于30歲組和高于30歲組。對所有患者于入院當(dāng)日進(jìn)行擴(kuò)展的神經(jīng)功能障礙評分(expanded disability status scale，EDSS)。根據(jù)患者臨床特點(diǎn)，MS組分為緩解復(fù)發(fā)型，原發(fā)進(jìn)展型。見表1。

表1 各組人口學(xué)特征(n)

1.2 方法

尿酸檢測:所有患者和體檢者均清晨空腹采外周血2～3 mL，采用尿酸酶-過氧化物酶偶聯(lián)定量分析法，使用日立全自動生化儀測定尿酸值。HCY同樣采用清晨空腹血外周血2～3 mL，運(yùn)用運(yùn)用高效液相層析法進(jìn)行檢測法檢測，使用日立全自動生化儀測定HCY值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

運(yùn)用SPSS11.1統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)正態(tài)檢驗符合正態(tài)分布，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗;以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間總體比較

三組間UA水平比較:MS組和NMO組較健康對照組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而MS和NMO組二者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。三組間HCY水平比較:MS組比NMO和健康對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而NMO組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 各組UA和HCY檢測值(±s)

表2 各組UA和HCY檢測值(±s)

*P＜0.05，與健康對照組比較;#P ＜0.05，與 NMO 患者組比較。

健康對照組7.52 ±5.58 584.36 ±387.78 MS 患者組 16.75 ±8.82*# 289.68 ±177.46*NMO 患者組 8.49 ±6.14 324.43 ±241.24*

2.2 各組不同年齡段HCY和UA水平比較

MS患者中，低于30歲和高于30歲組比較，UA水平和HCY水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。NMO患者中，低于30歲和高于30歲組比較，UA水平和HCY水平差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。MS患者與健康對照組在低于30歲人群和高于30歲人群分別比較，MS患者兩個年齡組HCY水平均更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;NMO患者與健康對照組在低于30歲人群和高于30歲人群分別比較，NMO患者兩個年齡組UA水平均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 各組不同年齡段HCY和UA比較(±s，μmol/L)

表3 各組不同年齡段HCY和UA比較(±s，μmol/L)

*P＜0.05，與健康對照小于30歲組、NMO小于30歲組比較;#P＜0.05，與健康對照大于30歲組、NMO大于30歲組比較;△P＜0.05，與MS小于30歲組、NMO小于30歲組比較;▲P＜0.05，與MS大于30歲組、NMO大于30歲組比較。

≦30歲健康對照組 54 7.65 ±5.40 546.85 ±387.53△MS 組 28 16.44 ±7.25* 296.98 ±195.42 NMO 組 54 7.88 ±6.42 317.76 ±275.86＞30歲健康對照組 46 7.98 ±5.53 581.18 ±395.73▲MS 組 40 16.82 ±7.84# 287.43 ±177.58 NMO組42 9.84 ±6.46 301.46 ±272.83

2.3 各組不同性別HCY和UA水平比較

MS患者中，男女人群比較，UA水平和HCY水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。NMO患者中，男女組比較，UA水平和HCY水平差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。MS患者與健康對照組在男女人群分別比較，MS患者男女組HCY水平均更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;NMO患者與健康對照組在男女人群分別比較，NMO患者兩個人群組UA水平均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表4 各組不同性別HCY和UA比較±s，μmol/L)

表4 各組不同性別HCY和UA比較±s，μmol/L)

*P ＜0.05，與健康對照男性組、NMO 男性組比較;#P ＜0.05，與健康對照女性組、NMO女性組比較;△P＜0.05，與MS男性組、NMO男性組比較;▲P＜0.05，與MS女性組、NMO女性組比較。

男性MS 組 20 15.48 ±7.88* 305.68 ±188.42 NMO 組 19 9.24 ±6.57 304.47 ±270.41健康對照組 30 7.83 ±5.78 576.33 ±399.46△女性MS 組 48 16.73 ±8.54# 289.75 ±184.11 NMO 組 77 9.41 ±6.14 294.76 ±264.25健康對照組 70 7.88 ±5.74 569.82 ±389.74▲

2.4 各組不同殘疾程度組HCY和UA水平比較

MS患者中 EDSS評分高于3.5組和低于3.5組比較，HCY水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而UA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。NMO患者中，EDSS評分高于3.5和低于3.5組比較，UA水平和HCY水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MS患者與NMO組在EDSS高于3.5和低于3.5人群分別比較，MS患者EDSS高于3.5和低于3.5組 HCY水平均更高，MS組EDSS高于3.5和低于3.5組HCY水平比健康對照組更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;健康對照組與MS組和NMO組不同EDSS評分組分別比較，MS組和NMO患者不同EDSS組UA水平均更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。

表5 各組不同殘疾程度組HCY和UA比較(±s，μmol/L)

表5 各組不同殘疾程度組HCY和UA比較(±s，μmol/L)

*P＜0.05，與健康對照組、NMOEDSS高于3.5組比較;#P＜0.05，與健康對照組、NMOEDSS低于 3.5 組比較;△P ＜0.05，與 MS組內(nèi)EDSS低于3.5和 EDSS高于 3.5比較;▲P ＜0.05，與 MS組EDSS高于3.5組.低于3.5組、NMO 高于3.5組和低于3.5組比較。

EDSS ＞3.5 MS組 35 18.85 ±6.48＊△ 274.56 ±187.53 NMO 組 46 8.13 ±6.54 308.76 ±268.64健康對照組 － 7.52±5.58 584.36±387.78▲EDSS≦3.5 MS 組 33 13.41 ±5.67# 305.81 ±176.38 NMO 組 50 8.76 ±6.08 316.76 ±285.76健康對照組 － 7.52±5.58 584.36±387.78▲

3 討論

在美國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者M(jìn)S發(fā)病率極低，而MS患者血漿 UA水平低［9］，提示低水平的UA是MS發(fā)病因素之一。Peng等［10］對NMO患者研究發(fā)現(xiàn)NMO患者UA水平偏低。氧化應(yīng)激反應(yīng)在脫髓鞘疾病中起到重要損害作用，氧化應(yīng)激能中能誘發(fā)細(xì)胞和線粒體蛋白質(zhì)、脂類和核酸的損害，NO和超氧化反應(yīng)產(chǎn)物如過氧化亞硝酸鹽陰離子(ONOO-)對軸索造成損傷。而UA作為嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，是一種內(nèi)源性抗氧化劑，可以阻止ONOO-對神經(jīng)的毒性作用，并保護(hù)血腦屏障的完整性。Hooper等［11］在 EAE模型中發(fā)現(xiàn)運(yùn)用UA治療后能顯著改善大鼠癥狀。Scott等［12］運(yùn)用UA前體治療EAE小鼠模型也發(fā)現(xiàn)類似的治療效果。國內(nèi)尤小凡等［13］對NMO的UA水平研究發(fā)現(xiàn)NMO的病情與UA的水平呈負(fù)性相關(guān)性。本研究也證實，在MS和NMO患者中，UA水平明顯降低，與國內(nèi)外研究相符，提示低UA水平可能是MS和NMO發(fā)病的因素之一。本研究對患者人群不同臨床特征的UA水平進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)在兩種患者中男女人群，病灶數(shù)量，不同年齡段中均較正常組低，提示UA水平低與MS和NMO相關(guān)性不受男女人群，病灶水平，不同年齡影響。但在NMO組中殘疾程度更高人群UA水平更低，進(jìn)一步提示UA水平可能還與殘疾程度有關(guān)。但由于本研究納入人群少，進(jìn)一步細(xì)分殘疾程度后各組人數(shù)更少，將缺乏統(tǒng)計學(xué)處理依據(jù)，故將來的研究需納入更多人群進(jìn)一步探討殘疾程度與UA水平的相關(guān)性。血清HCY是人體內(nèi)含硫氨基酸的一個重要的代謝中間產(chǎn)物，高HCY血癥與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MS患者血漿HCY水平明顯高于正常人，而降低HCY 水平能減少和延緩疾病的發(fā)生發(fā)展［14－15］。HCY增高與MS發(fā)病的關(guān)系尚未完全闡明，研究認(rèn)為可能的機(jī)制是通過誘導(dǎo)粘附分子和趨化因子表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮并遷移進(jìn)入內(nèi)皮下組織，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活炎癥性通路和免疫系統(tǒng)，HCY還能激活炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)因子核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)，進(jìn)一步調(diào)控 ICAM-1、VCAM-1、TNF 等一系列MS發(fā)病過程中的致炎性細(xì)胞因子和粘附因子，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和免疫激活［16］。本研究中我們分析MS患者人群的結(jié)果與以往研究相符，本研究細(xì)分不同臨床特點(diǎn)人群分析仍發(fā)現(xiàn)不同臨床特點(diǎn)人群HCY也高于正常組類似人群，提示HCY與MS相關(guān)性在不同人群特點(diǎn)均相似。但NMO患者HCY水平的報道較少，張翔等報道NMO男性患者HCY較高，而本研究未發(fā)現(xiàn)NMO患者HCY水平變化，提示HCY可能與NMO的發(fā)病無關(guān)，這可能與NMO與MS發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)。

認(rèn)識尿酸和同型半胱氨酸在多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎中的作用，有助于闡明兩種疾病的發(fā)病機(jī)制，并為其治療方案提供新的思路。但本研究仍有納入對象樣本量有限，未能完成水通道蛋白檢測等局限，需在以后的研究中補(bǔ)充。

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