雷璐璐綜述，王 珊審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科，重慶400014）

兒童肝母細(xì)胞瘤化療方案研究應(yīng)用現(xiàn)狀

雷璐璐綜述，王 珊審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科，重慶400014）

肝細(xì)胞；惡性；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；兒童；綜述

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）是兒童最常見的肝臟原發(fā)性惡性實(shí)體腫瘤，約占兒童肝臟原發(fā)惡性腫瘤的80%[1]。HB惡性程度極高，臨床上較罕見，因此，對(duì)其診治有一定難度。近年來(lái)，隨著HB的早期診斷和治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，患兒預(yù)后在一定程度上得到了改善，但與其他兒童實(shí)體腫瘤相比效果仍不夠理想。本文針對(duì)該病的流行病學(xué)、病因、臨床分期、主要化療方案研究應(yīng)用等問(wèn)題作一綜述，希望能為臨床醫(yī)生提供有益的參考。

1 流行病學(xué)

HB在臨床上比較罕見，全球發(fā)生率僅為5/10萬(wàn)～15/ 10萬(wàn)[2]。國(guó)際SEER組織曾報(bào)道，HB的發(fā)病率小于1歲和1～4歲兒童中分別為15/10萬(wàn)和5/10萬(wàn)，男性多于女性，為1.2∶1～3.6∶1[3]。近年HB的發(fā)病率以每年4%的速度增長(zhǎng)，大于其他兒童腫瘤的發(fā)病率增長(zhǎng)速度[4]。20世紀(jì)80年代HB的3年生存率僅為25%～30%。近年來(lái)，由于HB手術(shù)和化療方案的優(yōu)化組合，患兒的預(yù)后得到了很大改善，3年無(wú)事件生存率（event-free survival，EFS）和總生存率（overall survival，OS）分別為 65%和 69%[5]，但相對(duì)于其他兒童實(shí)體腫瘤仍較低。

2 病因?qū)W研究

HB的發(fā)病與基因異常和眾多遺傳綜合征有密切聯(lián)系。有研究指出，HB在家族性腺瘤息肉病患者中較多見，提示5號(hào)染色體異常促進(jìn)了HB的形成，這可能與APC基因的突變滅活有關(guān)[6]。HB的發(fā)生與 MPO、NQ01、SULT、IGF-2等基因易感性也密切相關(guān)[7]。國(guó)外有研究報(bào)道，4歲以下患有約翰霍普金斯息肉病及Beckwith-Wiedemann綜合征兒童發(fā)生HB的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為847、2 280[8]。此外，兒童HB與其他遺傳綜合征也存在一定相關(guān)性，包括Simpson-Golabi-Behmel綜合征、普拉德-威利綜合征、索托斯綜合征、Kabuki綜合征、神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型、Fanconi貧血、酪氨酸血癥Ⅰ型、努南綜合征、迪格奧爾格綜合征、FGFR3變異[9]。在一些研究和病例報(bào)道中，HB與先天性異常有較密切的聯(lián)系。極低出生體質(zhì)量與HB密切相關(guān)，體質(zhì)量低于1 kg發(fā)生HB的相對(duì)危險(xiǎn)度是體質(zhì)量2.5 kg的15.64倍，HB可能還與子癇前期、羊水過(guò)多或過(guò)少、不孕不育的治療有關(guān)[10]。根據(jù)美國(guó)、中國(guó)及北歐等國(guó)家的研究結(jié)果，國(guó)際癌癥研究組織認(rèn)為父母吸煙對(duì)胎兒肝臟腫瘤的形成有促進(jìn)作用[11]。目前鮮有HB與父母飲酒及乙型肝炎病毒的感染相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，啟動(dòng)子區(qū)域的過(guò)氧化物酶基因的功能性SNP可以顯著降低HB的發(fā)生率[12]，而基因編碼cyclin D1的剪接變體與HB發(fā)生的年齡有關(guān)[13]。

3 臨床表現(xiàn)

HB多見于年齡在3歲以下的嬰幼兒，兒童HB首發(fā)癥狀常表現(xiàn)為無(wú)癥狀性上腹部包塊，部分患兒查體時(shí)可捫及包塊。腫塊多位于右上腹，界清，無(wú)壓痛，包塊生長(zhǎng)較快，可超過(guò)中線而達(dá)臍下。臨床表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕、嘔吐、食欲缺乏、貧血及發(fā)熱，黃疸較少見。少數(shù)患兒因腫瘤巨大致包膜破裂出現(xiàn)上腹部疼痛。HB晚期患兒可有腹腔積液、腹脹、黃疸及呼吸困難等表現(xiàn)。少數(shù)男性HB患兒因腫瘤合成分泌人絨毛膜促性腺激素（human chorionicgonadotrophin，HCG）而出現(xiàn)性早熟癥狀[14]，表現(xiàn)為生殖腺體肥大，聲音低沉，伴陰毛出現(xiàn)等。腫瘤以肝右葉多于左葉，約1/3患兒病變累及雙葉。HB易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，其次是腦和骨髓。

4 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查特點(diǎn)

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 HB患兒常有不同程度的貧血，約1/3的患兒有血小板升高。早期肝功能多正常，晚期會(huì)有不同程度的肝功能紊亂。甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）是由胎兒肝臟及卵黃管合成分泌。AFP是HB重要生物學(xué)標(biāo)記，AFP異常增高，陽(yáng)性表現(xiàn)率大于90%，因此，AFP的血清濃度測(cè)定對(duì)HB的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、診斷、治療效果及預(yù)后有非常重要的價(jià)值[15]。但極少數(shù)腫瘤轉(zhuǎn)移病例中不產(chǎn)生AFP，臨床治療中應(yīng)注意。有時(shí)還伴β-HCG和睪酮分泌的增加[16]。

4.2 影像學(xué)檢查

4.2.1 超聲學(xué)檢查 明確病變位置、性質(zhì)、大小及了解肝靜脈或門靜脈有無(wú)瘤栓；聲像主要表現(xiàn)為肝臟腫大明顯，可向表面隆起，病變部位呈類圓形或圓形；有時(shí)表現(xiàn)為分葉狀，界清，可見包膜回聲；包塊內(nèi)部回聲雜亂，偶有囊性區(qū)及不規(guī)則點(diǎn)狀鈣化。

4.2.2 CT檢查 腹部CT是HB診斷與鑒別診斷的重要方法，平掃表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)低密度區(qū)，可了解包塊內(nèi)有無(wú)出血壞死、鈣化灶及周圍組織關(guān)系；增強(qiáng)掃描可了解包塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)及血供，同時(shí)了解腫瘤浸潤(rùn)范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；因肝內(nèi)脂肪少，當(dāng)包塊巨大時(shí)，可壓迫肝臟周圍組織，CT片顯示出來(lái)的病變范圍比實(shí)際腫瘤大，有時(shí)評(píng)估需注意。CT血管造影（CT angiography，CTA）血管三維成像可了解腫瘤血供及與周圍正常血管關(guān)系情況，利于手術(shù)評(píng)估。

4.2.3 MRI檢查 MRI有助于HB與肝內(nèi)血管瘤鑒別，可將肝門靜脈和肝靜脈清楚的顯示，了解病變與肝內(nèi)血管和膽管關(guān)系、病變組織結(jié)構(gòu)及對(duì)周圍組織、器官的浸潤(rùn)，可幫助了解靜脈內(nèi)有無(wú)瘤栓，對(duì)選擇手術(shù)方式及切除范圍有指導(dǎo)作用。

4.2.4 其他檢查 胸部X線片可了解有無(wú)橫隔抬高和肺轉(zhuǎn)移。超聲引導(dǎo)下肝臟穿刺活檢在診斷不明或包括巨大不能切除者可考慮應(yīng)用，以明確診斷，指導(dǎo)術(shù)前化療用藥。為避免腫瘤穿刺種植，穿刺針應(yīng)經(jīng)過(guò)盡可能薄的正常的肝臟結(jié)構(gòu)，并使穿刺路徑的肝組織能在以后手術(shù)中完全切除。

5 病理學(xué)分類及預(yù)后

HB早期的病理研究是根據(jù)所含組織成分及腫瘤細(xì)胞分化程度分型。

5.1 上皮型 又進(jìn)一步可分為4個(gè)亞型。（1）胎兒型：最常見，細(xì)胞比正常肝細(xì)胞稍小，排列成束，多邊形，與胎兒的正常肝組織相似，而且此型髓外可有造血灶，可視為高分化型HB，此型預(yù)后好；（2）胚胎型：較常見，細(xì)胞較小，圓形或卵圓形，排列不規(guī)則，核分裂象常見，很少分化良好的細(xì)胞，似胚胎的肝組織，視為低分化型HB，此型預(yù)后好；（3）巨小梁型：可見胎兒細(xì)胞及胚胎細(xì)胞排列成粗大的小梁結(jié)構(gòu)視為低分化型HB，此型預(yù)后較好；（4）小細(xì)胞未分化型：即間變型，由無(wú)黏附性片狀小細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞胞質(zhì)少，圓形或卵圓形，成菊形或假菊形團(tuán)樣分布，視為未分化型HB[17]，預(yù)后差。

5.2 上葉/間葉混合型 上皮結(jié)構(gòu)中混合間葉成分，且均為惡性，上皮結(jié)構(gòu)多為胎兒型及胚胎型，二者比例不同，有時(shí)可見鱗狀上皮及腺體樣成分。間葉成分為未分化的骨樣組織或梭形細(xì)胞，其他偶見軟骨、平滑肌及橫紋肌樣組織結(jié)構(gòu)[18]，視為未分化型HB，預(yù)后極差。

近年來(lái)，隨著HB病理學(xué)研究深入，分型又進(jìn)一步細(xì)化。分成混合上皮細(xì)胞型和完全上皮細(xì)胞型及間葉細(xì)胞型（mixed epithelial and mesenchymal，MEM）。MEM又分為非變異型MEM及變異型MEM。完全上皮細(xì)胞型又可分為高度分化胎兒型（well differentiated fetal，WDF）、中度分化胎兒型、純胚胎型、混合上皮型、膽道細(xì)胞型及SCU型。過(guò)去的多形上皮型和巨梁型則被視為是上皮細(xì)胞型的補(bǔ)充特征。WDF型HB可通過(guò)手術(shù)完全切除而取得良好的預(yù)后，且術(shù)后無(wú)需化療，生存率可達(dá)100%[19]。

6 臨床分期

由于HB發(fā)現(xiàn)時(shí)浸潤(rùn)的程度多種多樣，而且直接影響預(yù)后，臨床分期對(duì)于病情的判斷、治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)價(jià)都有重要意義。臨床分期國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但目前常用國(guó)際兒童腫瘤協(xié)會(huì)（International Society of Pediatric Oncology，SIOP）采用的術(shù)前分期方法（pretreatment extent of disease，PRETEXT），是術(shù)前通過(guò)CT、MRI等檢查了解腫瘤浸潤(rùn)肝臟的范圍及與血管的關(guān)系，在Couinaud肝臟8段劃分的解剖學(xué)基礎(chǔ)上將肝臟從左到右分為4個(gè)部分（2和3段組成肝左外葉；4段為肝內(nèi)葉；5和8段是右前葉；6和7段構(gòu)成右后葉），總計(jì)4個(gè)肝區(qū)，1段的肝尾狀葉不計(jì)入。見表1。

表1 PRETEXT HB分期系統(tǒng)[20]

7 目前主要化療研究方案

在過(guò)去的10年間，兒童肝臟惡性腫瘤的手術(shù)治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。完整的手術(shù)切除是治療兒童HB的關(guān)鍵；但大約50%的HB患兒在初診時(shí)的腫瘤無(wú)法完全切除[21]；在一項(xiàng)研究中，HB手術(shù)完整除病灶后僅有30%的復(fù)發(fā)患者。然而，隨著新輔助化療和術(shù)后化療的臨床應(yīng)用極大地改善術(shù)后復(fù)發(fā)患者的生存率，使這些患者生存率達(dá)70%～80%[22]。因此，化療是治療HB的重要組成部分?；熃Y(jié)果不僅帶來(lái)了化療方案的改進(jìn)，也可促進(jìn)國(guó)際多中心合作研究積累結(jié)果。日本兒童肝臟腫瘤研究組織研究認(rèn)為，PRETEXT分期為Ⅰ期和Ⅱ期的HB患兒只接受低劑量的順鉑和吡柔比星（PIRA）化療方案；其中順鉑40 mg/（m2·d），24 h靜脈滴注；若術(shù)后有明顯腫瘤殘留，應(yīng)接受大劑量的順鉑和PIRA化療；順鉑的具體用法：80 mg/（m2·d），24 h靜脈滴注，第1天；PIRA：30 mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第2天。而1998年成立的JPLT-2研究組織[23]建議，PRETEXTⅠ期接受手術(shù)切除，手術(shù)后應(yīng)接受低劑量的順鉑和PIRA化療；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期術(shù)前予以大劑量的順鉑和PIRA化療；順鉑的具體用法：80 mg/（m2·d），24 h靜脈滴注，第1天；PIRA：30 mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第2天；連續(xù)2個(gè)療程。如果腫瘤對(duì)此化療方案反應(yīng)不敏感時(shí)換用異環(huán)磷酰胺（IFO）、PIRA、依托泊苷（VP-16）和卡鉑（CBP）；IFO用量：3.0 g/（m2·d），2h靜脈滴注，第2天；PIRA：30mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第2天；VP-16：100 mg/（m2·d），1 h靜脈滴注，第5天；CBP：400mg/（m2·d），24 h靜脈滴注，第1天。德國(guó)兒童肝臟腫瘤合作研究最新研究顯示：順鉑、IFO、多柔比星的聯(lián)合化療方案同樣取得了較好的效果[24]。具體用藥為IFO：500 mg/m2，靜脈推注，第1天；1 000 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天。用藥過(guò)程中美司鈉保護(hù)泌尿系統(tǒng)，預(yù)防膀胱出血。順鉑：20 mg/m2，靜脈滴注，第4～8天，多柔比星：30 mg/（m2·d）持續(xù)靜脈滴注，第9～10天，根據(jù)PRETEXT分期，予以不同療程數(shù)的術(shù)前、術(shù)后化療。若腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，患兒也可接受VP-16聯(lián)合CBP的化療方案。VP-16：100 mg/（m2·d）靜脈持續(xù)滴注，第1～4天。CBP：200 mg/（m2·d）靜脈持續(xù)滴注，第1～4天。國(guó)際兒童腫瘤組織SIOPEL-3HR研究成果顯示[25]，標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)患兒診斷HB后7 d內(nèi)，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估期間，患兒可接受順鉑第1療程化療，用量：80 mg/m2，連續(xù)靜脈滴注24 h，第1天。每2周重復(fù)，包括第1個(gè)療程，共4個(gè)療程。如果腫瘤是可切除的，隨后行腫瘤廣泛切除治療，術(shù)后再予以2個(gè)療程的順鉑治療，用法、用量與術(shù)前一致。如果4個(gè)療程后腫瘤有縮小但不可切除，術(shù)前繼續(xù)予以2個(gè)療程的順鉑，此后不再用藥。高危組患兒其治療是術(shù)前予以4個(gè)療程的順鉑和3個(gè)療程的CBP聯(lián)合多柔比星，每2周交換使用化療方案，共85 d。順鉑：80 mg/m2，連續(xù)靜脈滴注24 h，第1天；CBP：500 mg/m2，靜脈滴注，1 h輸注完畢，第1天；多柔比星：30 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注，第1～2天。如此聯(lián)合化療方案治療結(jié)束后，腫瘤有手術(shù)切除機(jī)會(huì)，可行手術(shù)治療；術(shù)后再予以2個(gè)療程的CBP聯(lián)合多柔比星和1個(gè)療程的順鉑。如此時(shí)無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，就繼續(xù)予以2個(gè)療程的CBP聯(lián)合多柔比星和1個(gè)療程的順鉑，之后如果有機(jī)會(huì)手術(shù)切除可行腫瘤切除術(shù)[26]。國(guó)際組間合作研究表明，順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶聯(lián)合長(zhǎng)春新堿可取得令人滿意的生存率[27]。具體用藥為順鉑：90 mg/m2（＞1歲），3 mg/kg（＜1歲），靜脈滴注6 h，第1天；長(zhǎng)春新堿：1.5 mg/m2，靜脈推注，第2天；5-氟尿嘧啶：600 mg/m2，靜脈推注，第2天；初期，每3周重復(fù)共計(jì)4個(gè)療程。Ⅰ、Ⅱ期手術(shù)后的患兒獲得完全緩解的則不繼續(xù)化療，進(jìn)入隨訪階段。腫瘤無(wú)進(jìn)展的其他患兒可行第1次手術(shù)評(píng)估，若條件允許，根據(jù)手術(shù)切除情況，可再予以額外的2～4個(gè)化療療程。如果認(rèn)為可行，已經(jīng)接受8個(gè)化療療程的患兒可實(shí)施誘導(dǎo)緩解后的第2次手術(shù)。

目前有極個(gè)別的化療方案證實(shí)對(duì)進(jìn)展性腫瘤和腫瘤復(fù)發(fā)敏感，認(rèn)為依立替康對(duì)一些腫瘤亞型有顯著的抗癌作用，因此被用于少數(shù)復(fù)發(fā)的HB患兒。目前奧沙利鉑也用于治療部分復(fù)發(fā)的HB患兒[28]。由于現(xiàn)有的試驗(yàn)資料僅由病理報(bào)告得出，存在一定的選擇偏差，所以這種藥物的作用及效果仍然需要做進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究。

8 問(wèn)題及展望

HB是兒童常見的原發(fā)性肝臟高度惡性實(shí)體腫瘤，近年來(lái)對(duì)初診的HB，根據(jù)PRETEXT分期、有無(wú)轉(zhuǎn)移、AFP含量、腫瘤多發(fā)性、年齡和SCU分型等因素結(jié)合起來(lái)判斷預(yù)后。兒童肝臟腫瘤國(guó)際合作研究組（CHIC）和數(shù)據(jù)處理團(tuán)隊(duì)（CINECA）聯(lián)合[29]，對(duì) 1989～2008年共1 605例HB患兒進(jìn)行了多項(xiàng)研究，將所有這些數(shù)據(jù)整合成了一個(gè)龐大的數(shù)據(jù)庫(kù)；通過(guò)對(duì)這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究，了解國(guó)際最新的病理分型及臨床分期，區(qū)分兒童肝癌及其他肝臟腫瘤，對(duì)HB后續(xù)治療有重要意義。隨著成人肝臟腫瘤診治技術(shù)的發(fā)展和最新抗腫瘤藥物的研制，許多應(yīng)用于成人肝臟腫瘤的診治方法也已在兒童中逐步開展，如肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、介入治療、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）消融治療、肝移植、大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植等也逐漸成熟的在兒童腫瘤中開展。如新誘導(dǎo)凋亡藥，抗血管生成藥，基因治療、免疫治療，尤其是進(jìn)行國(guó)際腫瘤組織合作研究的推進(jìn)，以及對(duì)高危人群的初期篩查；無(wú)論是可行手術(shù)切除HB患兒還是不可手術(shù)切除HB患兒，HB的治愈率將有很大的提高。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.16.015

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1009-5519（2015）16-2448-04

2015-03-20）

雷璐璐（1987-），男，湖南衡陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事小兒腫瘤外科臨床工作；E-mail：522152570@qq.com。

王珊（E-mail：wangshan778@163.com）。