邱濤 張璐 周江橋 陳忠寶 馬梟雄 張龍

長久以來，我國的器官移植主要依賴于司法途徑來源的供器官。近5 年來，國家大力提倡心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death，DCD)，為器官移植開辟了新的供器官來源［1］。DCD 供器官移植有別于傳統(tǒng)的司法途徑標(biāo)準(zhǔn)供者(standard criteria donors，SCD)供器官移植，在此過程中出現(xiàn)的許多新問題值得進(jìn)一步研究探討。武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科從2011 年開始進(jìn)行DCD 供腎移植，本文對我中心施行的DCD 供腎移植與同期開展的SCD 供腎移植的短期效果進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我中心2011 年1 月至2014 年12 月連續(xù)施行的74 例DCD 供腎移植和143 例SCD 供腎移植的臨床資料。DCD 組74 例受者中男性44 例，女性30 例，平均年齡(46 ±9)歲(21 ～63 歲)，二次腎移植2 例;術(shù)前檢查群體反應(yīng)性抗體(panel reactive antibodies，PRA)＜10% 有61 例，10% ～30%有9 例，＞30% 有4 例，HLA 錯(cuò)配數(shù)平均為(3.1 ±1.3)個(gè)。SCD 組143 例受者中男性101 例，女性42 例，平均年齡(47 ±11)歲(19 ～64 歲)，二次腎移植9 例;術(shù)前檢查PRA ＜10%有124 例，10% ～30%有16 例，＞30% 有3 例;HLA 錯(cuò)配數(shù)平均為(2.7 ±1.2)個(gè)。

74 例DCD 供腎來自于45 例供者，年齡2 ～71 歲;24 例為腦死亡，12 例為腦心雙死亡，9 例為心臟死亡;原發(fā)病中腦外傷19 例，腦血管疾病15 例，缺氧性腦病3 例，腦腫瘤6 例，其他2 例。DCD 組和SCD 組受者透析時(shí)間分別為5.6 ～53.9 個(gè)月、6.5 ～49.0 個(gè)月。

兩組受者性別、年齡、移植次數(shù)、PRA、HLA 錯(cuò)配數(shù)、透析時(shí)間均具有可比性(P 均＞0.05)。DCD組熱缺血時(shí)間平均為(16 ±6)min，SCD 組平均為(7 ±5)min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t = 11. 72，P ＜0.05);而DCD 組冷缺血時(shí)間平均為(3.4 ±1.4)h，較SCD 組(11 ±7)h 短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t =－11.40，P ＜0.05)。DCD 組中2 例供腎采用機(jī)械灌注，另外72 例DCD 供腎和143 例SCD 供腎全部采用單純靜態(tài)低溫保存。

移植物功能延遲恢復(fù)(delayed graft function，DGF)定義為移植術(shù)后1 周內(nèi)因血清肌酐升高或尿量減少而導(dǎo)致受者出現(xiàn)容量負(fù)荷過重，常需要進(jìn)行透析治療，以停止血液透析作為判斷DGF 恢復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)［2］。根據(jù)2007 Banff 標(biāo)準(zhǔn)確診移植腎急性排斥反應(yīng)，以尿量和血清肌酐恢復(fù)到發(fā)生排斥反應(yīng)前的水平判定為治愈。根據(jù)呼吸道癥狀、體征、影像學(xué)檢查以及病原學(xué)檢查結(jié)果確診術(shù)后肺部感染，以臨床癥狀消失、肺部CT 提示感染灶全部吸收判定為治愈。

免疫誘導(dǎo)方案:標(biāo)準(zhǔn)雙劑巴利昔單抗或術(shù)中開始連續(xù)5 d 使用抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白(antithymocyte immune globulin，ATG)100 mg/d。DCD 組受者37 例采用ATG 誘導(dǎo)，37 例采用巴利昔單抗誘導(dǎo);SCD 組受者32 例采用ATG 誘導(dǎo)，111 例采用巴利昔單抗誘導(dǎo)。免疫抑制方案:兩組受者均采用三聯(lián)免疫抑制方案(嗎替麥考酚酯+他克莫司+潑尼松)。術(shù)前開始口服免疫抑制劑嗎替麥考酚酯和他克莫司;術(shù)中靜脈應(yīng)用甲潑尼龍0.5 ～1.0 g，術(shù)后0.5 g/d，連用3 d。出現(xiàn)移植腎排斥反應(yīng)時(shí)，采用甲潑尼龍沖擊治療，0.5 g/d，總劑量1 ～2 g;若無法逆轉(zhuǎn)，改為ATG 25 ～50 mg/d，連用5 d。他克莫司血藥濃度谷值分別維持在8 ～12 μg/L(術(shù)后1 ～2 個(gè)月)、7 ～8 μg/L(術(shù)后3 ～6 個(gè)月)、5 ～8 μg/L(術(shù)后7 ～12 個(gè)月)。

1.2 隨 訪

術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)每周隨訪1 次，復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)，監(jiān)測他克莫司血藥濃度，監(jiān)測排斥反應(yīng)和感染情況。術(shù)后4 ～6 個(gè)月每2 周隨訪1 次，6 個(gè)月以后每個(gè)月隨訪1 次。當(dāng)受者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹瀉、尿量減少、血壓異常、尿常規(guī)提示蛋白尿和鏡下血尿等改變時(shí)，及時(shí)復(fù)查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組受者年齡、透析時(shí)間、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間等指標(biāo)比較采用成組t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，兩組受者和移植腎存活比例、DGF 發(fā)生率、排斥反應(yīng)發(fā)生率、肺部感染發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 受者和移植腎6 個(gè)月存活及并發(fā)癥情況

術(shù)后6 個(gè)月，DCD 組死亡5 例，其中1 例因發(fā)生DGF 后腦出血死亡，1 例因腎動(dòng)脈破裂行移植腎切除后出現(xiàn)吻合口動(dòng)脈瘤破裂死亡，3 例因肺部感染死亡;SCD 組死亡8 例，其中1 例因腎動(dòng)脈破裂死亡，1 例二次腎移植受者因首次腎移植移植腎腫瘤伴轉(zhuǎn)移死亡，1 例因主動(dòng)脈夾層破裂死亡，1 例因多囊腎切除后出血死亡，4 例因肺部感染死亡。兩組受者術(shù)后6 個(gè)月存活比例分別為93.2%(69/74)和94.4%(135/143)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.12，P ＞0.05)。

DCD 組移植腎6 個(gè)月存活比例為90.5%(67/74)，除5 例受者死亡外，1 例術(shù)后創(chuàng)面大出血，移植腎靜脈血栓形成行移植腎切除，1 例術(shù)后4 個(gè)月因發(fā)生急性排斥反應(yīng)而導(dǎo)致移植腎失功，后恢復(fù)血液透析。SCD 組移植腎6 個(gè)月存活比例為93.0%(133/143)，除8 例受者死亡外，1 例因腎靜脈根部撕裂出血無法控制致切腎，1 例術(shù)后5 個(gè)月因排斥反應(yīng)致移植腎失功恢復(fù)透析。兩組移植腎存活比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.41，P ＞0.05)。DCD 組和SCD 組術(shù)后DGF 發(fā) 生 率 分 別 為28. 4% (21/74)和7. 0%(10/143)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 18. 21，P ＜0.05)。術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)DCD 組和SCD 組急性排斥反 應(yīng) 發(fā) 生 率 分 別 為13. 5% (10/74)和7. 0%(10/143)，差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(χ2= 2. 48，P ＞0.05)。術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)肺部感染發(fā)生率分別為14.9%(11/74)和21.0%(30/143)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.19，P ＞0.05)。DCD 組有3 例因肺部感染死亡(1 例真菌感染、2 例CMV 感染)，SCD 組有4 例(1 例結(jié)核、1 例真菌感染，2 例混合感染)。

2.2 移植腎功能評價(jià)

DCD 組和SCD 組受者術(shù)后1 個(gè)月血清肌酐分別為(149 ±65)、(106 ±60)μmol/L，術(shù)后3 個(gè)月血清肌酐分別為(132 ±78)、(101 ±63)μmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t =4.74 和2.95，P 均＜0.05);術(shù)后6 個(gè)月血清肌酐分別為(122 ±90)、(107 ±78)μmol/L，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t = 1. 22，P ＞0.05)。詳見圖1。

圖1 心臟死亡器官捐獻(xiàn)組和司法途徑標(biāo)準(zhǔn)供者組受者術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)血清肌酐比較

3 討 論

供器官來源短缺一直是制約器官移植發(fā)展的主要原因。許多終末期腎病患者因?yàn)榈炔坏胶线m的供腎最終在透析中走向死亡［3］。擴(kuò)展供器官來源，規(guī)范器官移植一直是器官移植領(lǐng)域長期追求的目標(biāo)。2010 年起我國開始試行DCD，為擴(kuò)展供器官來源提供了一條新的渠道，同時(shí)也避免了我國既往使用司法途徑來源供器官被國際社會(huì)詬病的弊端［4］。DCD供者經(jīng)歷兒茶酚胺風(fēng)暴，導(dǎo)致全身循環(huán)不穩(wěn)定，易出現(xiàn)組織臟器缺血、缺氧。接受高齡邊緣供者，特別是伴有高血壓、糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病供者的供器官，受者術(shù)后并發(fā)癥更加明顯。國外報(bào)道，使用DCD 供腎移植，術(shù)后原發(fā)性移植物無功能和DGF 發(fā)生率較高［2］。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，DCD 供腎移植術(shù)后DGF 發(fā)生率增高［5-6］。本研究結(jié)果顯示，DCD 供腎移植受者中發(fā)生DGF 比例高達(dá)28.4%，而SCD 組只有7.0%。受者發(fā)生DGF 會(huì)增加圍手術(shù)期肺部感染發(fā)生率，DCD 組中21 例發(fā)生DGF 的受者中8 例發(fā)生肺部感染，其中1 例死亡。同時(shí)，DCD 供腎移植后DGF 持續(xù)時(shí)間長，平均15 d，最長一例達(dá)92 d;而SCD 組DGF 持續(xù)時(shí)間為1 ～3 周?？梢酝ㄟ^改善供者血壓、氧飽和度以及腎組織間質(zhì)水腫來降低DGF 發(fā)生率，還可以使用機(jī)械灌注和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技術(shù)［7］。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，邊緣供腎使用機(jī)械灌注后，不僅DGF 發(fā)生率降低，同時(shí)還減少了DGF 的持續(xù)時(shí)間［8］。但有文獻(xiàn)報(bào)道，與腦死亡器官捐獻(xiàn)供腎移植相比，雖然DCD 供腎移植術(shù)后DGF 發(fā)生率更高、持續(xù)時(shí)間更長，但這并不足以比較在不同移植供者背景下的預(yù)后情況［9］。

由于免疫抑制劑的大量使用，特別是免疫誘導(dǎo)藥物的使用，可以顯著降低圍手術(shù)期急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，因此整體而言，本研究中兩組受者急性排斥反應(yīng)發(fā)生率均較低，但與SCD 組相比，DCD 組受者仍顯示出較高的排斥反應(yīng)發(fā)生率。出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)后使用甲潑尼龍或者T 細(xì)胞清除劑可獲得良好的治療效果［10］。

SCD 組觀察期長，病例主要集中在2011 ～2012 年;而DCD 組觀察期短，病例主要集中在2013 ～2014 年。因此，我們比較了DCD 組和SCD 組受者術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)肺部感染發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但得出結(jié)論仍需長期、大樣本的觀察研究。Fernández-Ruiz等［11］研究顯示，與腦死亡器官捐獻(xiàn)組相比，DCD 組DGF 以及移植腎失功發(fā)生率更高，但是急性排斥反應(yīng)發(fā)生率和總死亡率較低;DCD 組總體感染率、細(xì)菌、CMV 以及非CMV 感染發(fā)生率更高。DCD 供腎移植后DGF 狀態(tài)是感染的潛在危險(xiǎn)因素，使用高效價(jià)免疫誘導(dǎo)藥物和發(fā)生排斥反應(yīng)也增加了移植術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)來源于供器官的病原體傳播也是感染增加的一個(gè)途徑。近2 年來，我中心開始實(shí)施全面預(yù)防治療，針對CMV 和肺孢子菌使用更昔洛韋和磺胺類藥物預(yù)防性治療6 個(gè)月，從而使腎移植術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)感染率顯著降低。目前針對腎移植受者，推薦普遍預(yù)防策略，即移植后對所有受者均給予抗病毒藥物預(yù)防性治療，特別是對接受ATG 誘導(dǎo)治療、伴發(fā)DGF、伴發(fā)排斥反應(yīng)等高危受者，可以顯著降低移植后感染發(fā)生率［12］。

影響受者存活的因素除肺部感染外，還包括發(fā)生DGF 期間出現(xiàn)的心腦血管意外。有研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化是腎移植術(shù)后早期移植失敗甚至受者死亡的高危因素［13］。本研究中，兩組都有因心腦血管意外造成受者死亡的病例。國外報(bào)道DCD 來源的供器官引發(fā)受者術(shù)后真菌感染率升高，真菌侵蝕移植腎動(dòng)脈吻合口，會(huì)造成大出血死亡。由于真菌侵蝕腎動(dòng)脈可能造成移植腎丟失甚至受者死亡，因此需要采取積極應(yīng)對措施，包括預(yù)防供、受者真菌感染治療以及吻合口重建等［13］。

國內(nèi)外研究均提示，DCD 移植腎功能恢復(fù)緩慢，術(shù)后3 個(gè)月基本可恢復(fù)正常，受者發(fā)生DGF 雖增加住院天數(shù)，但不影響受者和移植物生存率［14-15］，這同本研究相一致。DCD 供腎移植后移植腎功能恢復(fù)緩慢，一部分原因是供腎本身質(zhì)量問題:包括高齡供者、移植腎急性損傷、供者存在高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病以及較長的熱缺血時(shí)間。本研究中，腎移植術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)SCD 組受者血清肌酐明顯優(yōu)于DCD 組，這種差距在術(shù)后6 個(gè)月后縮小，統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯差異，這同其他研究報(bào)道的DCD 供腎移植后腎功能恢復(fù)的時(shí)間趨勢是相一致的［15-17］。

總體而言，DCD 供腎移植術(shù)后DGF 和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率升高，短期移植腎功能恢復(fù)慢，肺部感染發(fā)生率增加，但短期移植物及受者存活情況同SCD 供腎移植相一致。

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