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與正常細胞相比,癌細胞通常在其表面表達與腫瘤相關(guān)的特異性標志物。通過細胞膜表面多個特異性腫瘤標志物來確定癌癥細胞及其分型以達到準確診斷并治療癌癥,一直是科學家們追求的目的。

最近,湖南大學化學化工學院和生物學院教授,化學生物傳感與計量學國家重點實驗室主任譚蔚泓領(lǐng)導的分子科學和分子醫(yī)學實驗室(MBL)利用核酸適配體作為基本的分子元件,在細胞表面構(gòu)建了一種智能邏輯開關(guān)平臺,依據(jù)細胞表面多個特異性標志物實現(xiàn)了腫瘤細胞的自動邏輯分型和給藥。該工作已被國際頂級化學期刊《美國化學會志》(Journal of the American Chemical Society,2014,136,1256-1259)接收,并作為spotlights報告。

在前期工作中,他們通過以腫瘤細胞為靶標的指數(shù)富集配體系統(tǒng)進化進化技術(shù)篩選得到多種能結(jié)合腫瘤細胞表面蛋白的核酸適配體分子探針。(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,11838-11843;Acc.Chem.Res.2010,43,48-57;Chem.Rev.,2013,113,2842-2862)在此基礎(chǔ)上,他們利用不同核酸適配體對細胞膜上腫瘤標志物的特異性識別將邏輯門模塊組裝在細胞膜上,并結(jié)合核酸鏈置換反應(yīng)實現(xiàn)對腫瘤細胞表面不同標志物的“與門”、“或門”或者“非門”邏輯分析,實現(xiàn)對腫瘤細胞的準確識別及智能給藥。與單一腫瘤標志物靶向的分子影像和靶向給藥相比,該智能邏輯開關(guān)平臺更能有效識別腫瘤細胞、區(qū)分腫瘤細胞間的分子差異,為腫瘤準確診斷、分型和定制性治療提供了一種頗有潛力的分子工具,有望用于發(fā)展基于核酸適配體的藥物的智能釋放及個體化醫(yī)療體系,為相關(guān)疾病提供更為安全而有效的治療方案。

該課題組長期致力于“核酸適配體及生物醫(yī)學應(yīng)用”的研究,在核酸適配體基礎(chǔ)理論研究和技術(shù)研發(fā)等方面取得了一些突破。譚蔚泓課題組建立了篩選特異識別腫瘤細胞與正常細胞之間分子差異的核酸適體分子探針的新方法,并首次提出了利用核酸適體圖譜研究癌癥等重大疾病發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)的新概念,為實現(xiàn)疾病早期診斷、靶向治療和發(fā)現(xiàn)新的疾病標志物提供了重要突破點,并形成了多項具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物醫(yī)藥關(guān)鍵技術(shù)。

腎臟是人體的重要代謝器官。腎盂炎,腎結(jié)石以及腫瘤等腎臟相關(guān)疾病也是一個世界性的問題,嚴重影響了患者的勞動能力和生存率。在過去的二十幾年,腎癌發(fā)病率急劇升高。成像技術(shù)的應(yīng)用,在腎臟疾病的診斷及治療中起到了重要的作用。計算機輔助x射線斷層掃描技術(shù)(CT)是一種強大的非侵襲成像技術(shù),在臨床診斷中應(yīng)用非常廣泛。高分辨率的3D CT能夠?qū)λ信d趣的組織進行可視化的結(jié)構(gòu)重建和分割。在造影劑的輔助下,能夠?qū)崿F(xiàn)對腎臟組織成像,觀察腎臟組織的結(jié)構(gòu)及生理機能異常改變,進行腎臟疾病的診斷、治療以及長期疾病進程的評估。

小分子碘造影劑是臨床應(yīng)用最為廣泛的造影劑。然而,由于其體內(nèi)清除速率過快,并存在腎毒性以及碘過敏現(xiàn)象,制約了其在腎臟成像中的應(yīng)用。一些基于納米顆粒的CT造影劑(如釓納米顆粒,無熒光的金納米顆粒等),由于其生物毒性以及較大尺寸的限制,也不適合做腎臟成像。而金屬團簇是具有超小物理尺寸(小于5 nm)、優(yōu)異熒光的性質(zhì)、較長的循環(huán)時間以及良好的生物相容性,是一種非常有潛力的腎臟CT成像造影劑。然而,迄今為止,還未有關(guān)于金團簇用于腎臟CT成像的報道。中國科學院高能物理研究所高學云課題組以牛血清白蛋白(BSA)為模板,通過控制BSA與金鹽的反應(yīng)比例,制備出了具有超小物理尺寸(約1.49 nm),較強的645 nm紅色熒光信號,以及CT信號的金團簇(40 mM的Au,其HU值接近700)。他們利用這種無標記的超小金團簇探針,成功地實現(xiàn)了對小鼠腎臟的2D和3D成像,并且清晰地觀察到了小鼠的腎盂,腎大盞等腎臟系統(tǒng)(圖1)。這種無標記的金團簇探針,有望用于腎臟畸形等疾病的診斷。http://pubs. acs.org/doi/abs/10.1021/ac503887c。