宋勇，楊雯

·專家述評·

2014年晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展

宋勇，楊雯

宋勇，教授、主任醫(yī)師，南京大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任南京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科主任、肺癌綜合診治中心主任，全軍呼吸內(nèi)科專業(yè)委員會副主任委員、南京軍區(qū)呼吸內(nèi)科專業(yè)委員會主任委員、江蘇省醫(yī)學(xué)會呼吸分會副主任委員(兼肺癌學(xué)組副組長)、中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員、國際肺癌研究組織(IASLC)會員。擔(dān)任Translational Lung Cancer Research雜志主編，Journal of Thoracic Disease雜志編委，JTO雜志中文版編委，以及《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華結(jié)核和呼吸雜志》、《中國肺癌雜志》、《中華肺部疾病雜志》、《醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報》、Military Medical Research等多本雜志的通訊編委、常務(wù)編委和編委。主持和承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、國家新藥基金、江蘇省重點科研基金等多項基金資助的研究課題。以第一作者和通訊作者發(fā)表研究論著120余篇、SCI論文72篇，主編主譯專著6本。以第一完成人獲省部級和軍隊二等獎4項。被遴選為江蘇省“333高層次培養(yǎng)人才”、南京軍區(qū)“334”領(lǐng)軍人才培養(yǎng)對象。榮立三等功2次，獲江蘇省醫(yī)學(xué)重點人才、江蘇省有突出貢獻(xiàn)的中青年專家、南京軍區(qū)科技英才、南京軍區(qū)優(yōu)秀科技人才津貼等多項稱號和獎勵。

非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，發(fā)病率逐年增高，無論是在我國還是全球，都已成為致死率最高的腫瘤。數(shù)十年前，由于肺癌治療手段單一，導(dǎo)致晚期肺癌患者生存期短，生存質(zhì)量難以得到保障。近年來吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等分子靶向藥物先后進(jìn)入臨床應(yīng)用，使晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存期及生存質(zhì)量都得到了質(zhì)的飛越。2014年，美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)及歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(ESMO)年會上均有大量關(guān)于非小細(xì)胞肺癌診治進(jìn)展的重要報道。本文結(jié)合這兩次大型會議的報告，分別從化療、分子靶向治療、酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療耐藥對策、免疫治療等方面對2014年非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療的進(jìn)展進(jìn)行梳理和述評。

癌，非小細(xì)胞肺；腫瘤治療方案；分子靶向治療；免疫療法；個體化醫(yī)學(xué)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，近年來發(fā)病率不斷增高，無論是在我國還是全球，都已成為致死率最高的腫瘤。目前對于NSCLC治療的研究日漸深入，尤其是基因指導(dǎo)下的分子靶向治療研究更是趨于白熱化階段。2013年間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑克唑替尼獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市，為中國NSCLC治療領(lǐng)域注入了一針強心劑。近年來不斷報道的各項大型臨床試驗數(shù)據(jù)也為我們探索NSCLC的治療指明了方向。本文對近年來NSCLC的內(nèi)科治療進(jìn)展進(jìn)行梳理。

1 老藥新理念：基于個體化的化療選擇

由于不同個體對化療的反應(yīng)率及有效率存在顯著差異，因此進(jìn)行治療前預(yù)測具有重要意義，且對療效影響很大。既往肺癌被單純地分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和NSCLC，且針對NSCLC的傳統(tǒng)治療策略在不同的病理類型間并無明顯差異[1]，但2008年JMDB研究[2]顯示，培美曲塞能顯著改善非鱗癌患者的總生存(overall survival，OS)，而吉西他濱則可顯著改善鱗癌患者的OS，提示組織學(xué)類型應(yīng)作為制訂治療方案的一個遴選標(biāo)準(zhǔn)。白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-PC)是近年來用于治療NSCLC的藥物，Socinski等[3]的一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，在NSCLC患者中，nab-PC聯(lián)合卡鉑的客觀緩解率(objective response rate，ORR)優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑，并且這種優(yōu)勢在肺鱗癌亞組中尤為明顯。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年會上Yang等[4]報道了nab-PC聯(lián)合卡鉑對比吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果(CTONG1002)，顯示nab-PC組與吉西他濱組的ORR分別為46.3%和30.4%。

近年來，針對一些能預(yù)測化療反應(yīng)的生物標(biāo)志物的研究愈演愈熱，如切除修復(fù)交叉互補基因1(ERCC1)、乳腺癌易感基因1(BRCA1)、β微管蛋白3(TUBB3)、核苷酸還原酶M1(RRM1)等，雖然諸多回顧性研究證據(jù)證實了這些生物標(biāo)志物有助于預(yù)測化療藥物的療效，但大多數(shù)前瞻性研究仍為陰性結(jié)果，因此對于個體化化療生物標(biāo)志物的探索仍任重而道遠(yuǎn)。2013年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的一篇報道[5]指出，既往研究未能得出陽性結(jié)果的原因可能與現(xiàn)有使用的抗體8F1不能區(qū)分ERCC1蛋白的多種亞型有關(guān)。最近鑒定出的一種新型生物標(biāo)記物磷酸膽堿胞苷酸轉(zhuǎn)移酶α(choline phosphate cytidylyltransferase-α，CCT-α)可與8F1抗體結(jié)合，且與ERCC1相比，CCT-α可更加頻繁、特異性地與抗體結(jié)合，因此有觀點認(rèn)為CCT-α表達(dá)情況可能作為一個更好的預(yù)測指標(biāo)[6]。胸苷酸合成酶(TS)是培美曲塞的作用靶點之一，既往有回顧性研究顯示TS的表達(dá)高低與培美曲塞的療效相關(guān)[7]，2014年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(ESMO)年會公布了一項Ⅱ期隨機臨床試驗結(jié)果，該試驗以生物標(biāo)志物TS進(jìn)行分層，根據(jù)TS表達(dá)情況的不同應(yīng)用培美曲塞/順鉑與吉西他濱/順鉑治療非鱗NSCLC，結(jié)果顯示在TS陰性人群中，培美曲塞/順鉑比吉西他濱/順鉑更有效，提示TS是有效的預(yù)測性生物標(biāo)記物，并且無論化療方案如何，TS低表達(dá)與OS延長相關(guān)，說明TS還可作為一種預(yù)后性生物標(biāo)志物[8]。本試驗是為數(shù)不多的顯示出陽性結(jié)果的生物標(biāo)志物前瞻性研究，這也在一定程度上使我們在生物標(biāo)志物的探索道路上重拾信心。

除了化療方案的個體化選擇以外，各種單抗類靶向藥物，如抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單抗及抗表皮生長因子受體(EGFR) 單抗聯(lián)合化療在NSCLC的治療中也嶄露頭角。既往研究評估了抗VEGF單抗(貝伐珠單抗)的療效，但因其會導(dǎo)致肺鱗癌患者出血風(fēng)險增加，故目前只推薦應(yīng)用于非鱗NSCLC患者中[9]，在肺鱗癌中尚無推薦的單克隆抗體治療。2014年ASCO年會上報告的REVEL研究結(jié)果打破了這種尷尬局面：Ramucirumab是一種針對VEGF-2的抗血管生成藥物，與多西他賽單藥相比，Ramucirumab聯(lián)合多西他賽在晚期NSCLC的二線治療中可顯著延長無進(jìn)展生存期(PFS，4.5個月vs3.0個月，P<0.0001)及OS(10.5個月vs9.1個月，P=0.0235)，并且在鱗癌亞組也同樣觀察到OS獲益[10]。無獨有偶，2014年ASCO會議上報道的SQUIRE研究是一項專門針對晚期肺鱗癌的臨床研究，與吉西他濱/順鉑相比，抗EGFR單抗Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑(GP)用于晚期肺鱗癌的一線治療可明顯延長PFS(5.7個月vs5.5個月，P=0.02)及OS(11.5個月vs9.9個月，P=0.012)[11]。以上兩項研究結(jié)果的公布為低迷多時的肺鱗癌治療研究帶來了新的希望，對肺鱗癌的靶向治療具有重要意義。

2 百花齊放：驅(qū)動基因指導(dǎo)下的靶向治療

EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)對靶向人群的優(yōu)越療效為NSCLC的分子靶向治療拉開了序幕，自此各類靶向藥物的研究如雨后春筍，其中不乏令人振奮的結(jié)果。2009年IPASS研究[12]首次證實了第一代EGFR-TKI吉非替尼能顯著延長EGFR突變肺癌患者的PFS，隨后的OPTIMAL研究[13]同樣證明了厄洛替尼對靶向人群具有良好療效。以上兩項研究奠定了EGFR-TKI在靶向人群治療中的地位，但研究者并未止步于此，仍然在不停地探索新的藥物及治療方法。阿法替尼是第二代EGFR-TKI，是EGFR及人類表皮生長因子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑，LUX-LUNG3及LUX-LUNG6[14]是兩項針對EGFR突變的晚期肺腺癌進(jìn)行的一線阿法替尼對比化療的研究，共計631例伴EGFR常見突變的晚期NSCLC患者入組(419例接受阿法替尼，212例接受標(biāo)準(zhǔn)化療)，經(jīng)過36.5個月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，阿法替尼較標(biāo)準(zhǔn)化療能顯著改善OS(27.3個月vs24.3個月，P=0.037)，在EGFR Del19突變患者中這種改善尤為顯著。與以往的EGFRTKI相關(guān)研究相比，這也是第一項顯示EGFR-TKI靶向治療改善患者OS的分析結(jié)果，并且其在EGFR兩種常見突變類型L858R及Del19中的OS存在差異，該結(jié)果提示在未來的研究中，應(yīng)基于不同人群特點對Del19和L858R患者進(jìn)行分層分析。目前的靶向治療絕大部分是針對肺腺癌這一組織學(xué)類型的，涉及肺鱗癌的極少，2014年ESMO會議上Goss等[15]報道了LUX-LUNG8的試驗結(jié)果。該試驗首次在晚期肺鱗癌患者中直接將兩種不同的靶向治療藥物(厄洛替尼vs阿法替尼)的療效進(jìn)行頭對頭比較，結(jié)果顯示，與厄洛替尼相比，在一線化療進(jìn)展后的晚期肺鱗癌患者中，阿法替尼可顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(18%)，但關(guān)鍵性次要終點OS結(jié)果尚未獲得。

2007年，在NSCLC中發(fā)現(xiàn)的棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變型淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因是肺癌靶向治療的又一重大進(jìn)展，尤其是隨后證實克唑替尼對ALK陽性NSCLC具有明確療效，更為特定人群的治療帶來了希望。PROFILE 1001研究證實了克唑替尼的療效及耐受性[16]，PROFILE 1005研究確認(rèn)了克唑替尼的安全性和有效性[17]。隨后進(jìn)行的PROFILE 1007研究進(jìn)一步比較了克唑替尼與多西他賽/卡鉑二線治療晚期ALK陽性NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示克唑替尼組PFS較化療組顯著提高(7.7個月vs3個月，P<0.0001)[18]。此外克唑替尼與培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑一線治療ALK陽性晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究(PROFILE 1014)結(jié)果在2014年ASCO年會上公布，不出意外的與前面的兩項結(jié)果相似，在ALK陽性的非鱗NSCLC中，克唑替尼療效顯著優(yōu)于化療[19]。ALK靶點的發(fā)現(xiàn)及其抑制劑克唑替尼的療效大大激發(fā)了藥物研發(fā)的熱情，目前已有多個ALK-TKI進(jìn)入臨床研究階段，包括色瑞替尼、Alectinib、AZD3463、PF-06463922等，其中色瑞替尼與克唑替尼相比，不抑制酪氨酸蛋白激酶受體(c-MET)活性，但可以抑制胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體。Shaw等[20]報道的一項研究結(jié)果顯示，既往接受過克唑替尼治療的80例ALK陽性NSCLC患者，總體有效率為85%，而且無論是否存在ALK耐藥突變，色瑞替尼都有效。鑒于此項研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2014年4月批準(zhǔn)色瑞替尼上市，用于克唑替尼耐藥后治療。韓國學(xué)者Kim等[21]在2014年ASCO上公布了ASCEND-1結(jié)果，顯示色瑞替尼對于既往克唑替尼耐藥或初治ALK陽性患者均有效(ORR分別為55%和66%)。雖然目前的兩項研究結(jié)果證實了色瑞替尼快速強力的療效，但仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實其明確的療效，因此對于ALK陽性的NSCLC患者，仍然推薦首選克唑替尼治療。

除外EGFR-TKI及ALK-TKI，還有許多驅(qū)動基因?qū)?yīng)的靶向藥物處于臨床或臨床前研究。然而，正如我們所知，一個有生命力的靶向治療藥物必須對應(yīng)明確的靶基因、靶向人群以及合理有效的檢測方法，而如何回答這一系列的問題，則是我們未來幾年內(nèi)要努力的方向。

3 絕地逢生：TKI治療耐藥后的應(yīng)對策略

如前所述，雖然EGFR-TKI或ALK-TKI在特定人群中最初治療反應(yīng)良好，但隨著疾病的進(jìn)展，在治療的1～2年后幾乎所有患者都不可避免會面臨獲得性耐藥的問題，這個問題也成為進(jìn)一步提高靶向治療效果的一大障礙。由于ALK-TKI上市時間較短，接受治療的患者數(shù)量尚少，時間相對較短，因此目前大多數(shù)關(guān)于TKI耐藥機制的研究主要針對的是EGFR-TKI。EGFR-TKI獲得性耐藥的機制主要有T790M突變、MET擴增或活化以及各種原因?qū)е碌腅GFR下游信號通路的改變等。對耐藥機制進(jìn)行研究的目的主要是希望將其轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)對策略，為耐藥患者的臨床治療尋找切實可行的解決方案。

臨床上對小分子靶向治療效果的評估主要采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RESIST)[22]，該標(biāo)準(zhǔn)基于影像學(xué)檢查將腫瘤進(jìn)展定義為“目標(biāo)靶病灶長徑較前增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶”。2010年美國Jackman等[23]提出了EGFR-TKI獲得性耐藥的臨床定義：EGFR敏感突變的患者服藥后取得完全緩解或部分緩解或穩(wěn)定6個月以上之后再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。但此定義僅僅說明了EGFR-TKI治療后進(jìn)展，對進(jìn)展模式卻未給出完全闡述，因此Yang等[24]在此定義的基礎(chǔ)上對耐藥模式進(jìn)一步進(jìn)行了分類，根據(jù)疾病控制時間、腫瘤負(fù)荷及腫瘤相關(guān)癥將耐藥進(jìn)展的臨床模式分為緩慢進(jìn)展、快速進(jìn)展及局部進(jìn)展。在此臨床進(jìn)展模式指導(dǎo)下，我們對EGFRTKI耐藥患者分類型予以處理：①對于臨床進(jìn)展模式評估為緩慢進(jìn)展，特別是無癥狀緩慢進(jìn)展的患者，建議繼續(xù)使用EGFR-TKI；②對于臨床進(jìn)展模式評估為快速進(jìn)展的患者，建議停用EGFR-TKI治療，轉(zhuǎn)為化療；③對于臨床進(jìn)展模式評估為原發(fā)病灶穩(wěn)定、局部進(jìn)展的患者，建議繼續(xù)使用EGFR-TKI，并針對局部進(jìn)展聯(lián)合局部治療。

在以上的處理對策中，爭議較大的問題是：對于臨床進(jìn)展模式評估為快速進(jìn)展的患者，是更換為單純化療，還是在原有TKI治療基礎(chǔ)上再增加化療。Yang等[24]研究結(jié)果顯示，快速進(jìn)展患者更換為單純化療組患者的OS在數(shù)值上優(yōu)于EGFR-TKI聯(lián)合化療組(23.9個月vs18.6個月，P=0.07)，這也說明當(dāng)耐藥患者出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展后，則無法再從EGFR-TKI中獲益，因此必須及時停藥調(diào)整治療方案。2014年ESMO會議上IMPRESS[25]、ASPIRATION[26]兩項研究結(jié)果備受矚目。IMPRESS的Ⅲ期臨床研究[25]比較了吉非替尼/化療與化療治療一線吉非替尼進(jìn)展后EGFR突變陽性NSCLC，結(jié)果顯示一線吉非替尼進(jìn)展后再繼續(xù)使用吉非替尼聯(lián)合化療與更換為單純化療比較未能顯著改善PFS。ASPIRATION[26]是針對另一EGFR-TKI藥物厄洛替尼耐藥進(jìn)展后的研究，經(jīng)一線厄洛替尼治療RESIST標(biāo)準(zhǔn)評估進(jìn)展后繼續(xù)使用或不使用厄洛替尼治療，直至醫(yī)師評估再次出現(xiàn)進(jìn)展，結(jié)果卻顯示進(jìn)展后的患者繼續(xù)使用厄洛替尼治療可將PFS延長3.1個月。由此看來，似乎ASPIRATION研究結(jié)果支持EGFR-TKI耐藥進(jìn)展后應(yīng)繼續(xù)接受TKI治療，但這里我們要指出，此項研究是一項Ⅱ期單臂研究，并且根據(jù)RESIST標(biāo)準(zhǔn)評估的疾病進(jìn)展并未能詳細(xì)區(qū)分快速進(jìn)展和緩慢進(jìn)展，因此對ASPIRATION的研究結(jié)果仍需慎重對待，對EGFR-TKI耐藥后快速進(jìn)展的患者，仍然推薦停用TKI治療，轉(zhuǎn)換為化療。

為了克服EGFR-TKI耐藥，目前有數(shù)個新藥和藥物聯(lián)合治療方案正在研發(fā)或臨床試驗過程中，AZD9291[27]是阿斯利康研發(fā)的第三代EGFR-TKI，能夠克服T790M耐藥突變，Ⅱ期臨床試驗(NCT01802632)顯示AZD9291治療199例EGFR突變的NSCLC總應(yīng)答率為51%，其中T790M陽性患者的ORR為64%[28]。因此除了在現(xiàn)有藥物中選擇調(diào)整治療方案外，我們還可以針對患者耐藥機制，選擇適合的臨床試驗性藥物治療。

4 破繭重生：免疫治療

在腫瘤的形成過程中，人體自身免疫狀態(tài)異常起很大的作用，所謂“日防夜防，家賊難防”，免疫系統(tǒng)對外敵(細(xì)菌、病毒等)入侵的防御顯得強大有力，而對于來自自身內(nèi)部的“敵人”(癌細(xì)胞等)卻疏于防范。因此免疫治療也已經(jīng)成為肺癌治療的一種重要手段。目前腫瘤的經(jīng)典免疫治療策略主要分為主動免疫治療和被動免疫治療。

主動免疫又稱為腫瘤疫苗策略，是指特異性地啟動機體免疫系統(tǒng)來識別腫瘤，增強腫瘤淋巴細(xì)胞，將免疫抑制環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫刺激環(huán)境。近年來肺癌的腫瘤疫苗治療取得了一些重大進(jìn)展[29]，如MAGE-A3、L-BLP25 MUC1等疫苗都已進(jìn)入了Ⅲ期臨床研究。但較為遺憾的是，到目前為止，所有關(guān)于肺癌疫苗的試驗均為陰性結(jié)果。2014年初一項關(guān)于Tecemotide(L-BLP25)對Ⅲ期NSCLC放化療后輔助治療的START研究結(jié)果公布在Lancet Oncol雜志上[30]，在不可經(jīng)手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC患者中，與放化療后接受安慰劑治療相比，進(jìn)行Tecemotide治療并不能顯著改善OS，但亞組分析發(fā)現(xiàn)與對照組比較同期放化療患者接受Tecemotide治療后OS得到顯著延長(30.8個月vs20.6個月，P=0.016)，也正是鑒于此亞組分析結(jié)果，Oncothyreon公司決定繼續(xù)研究下去，但由于START的陰性結(jié)果使Tecemotide接下去的路困難重重。另一項受矚目的MAGRIT試驗[31]評估了MAGE-A3腫瘤免疫療法用于輔助性治療對完全切除且MAGE-A3陽性的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的療效，2014年ESMO年會上其陰性結(jié)果的公布更是令期待于肺癌免疫治療的研究者們嘆息，MAGE-A3腫瘤免疫療法在總體人群以及所有亞組分析中，無論是PFS或者OS均未觀察到明顯獲益。

T細(xì)胞數(shù)量和活性受損是腫瘤免疫逃避的一個重要機制，免疫抑制性分子程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)通路研究在肺癌免疫靶向治療中具有里程碑式的意義，代表藥物有BMS-936558(nivolumab)，MK-3475(Pembrolizumab)和MPDL-3280A，由于這些藥物在Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)出眾，使它們迅速進(jìn)入了大規(guī)模的Ⅱ/Ⅲ期試驗，其中Nivolumab的研究數(shù)據(jù)積累較多。Topalian等[32]進(jìn)行的一項Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)Nivolumab對NSCLC的客觀有效率為18%，在肺鱗癌亞組的客觀緩解率更是達(dá)33%。近期百時美公司公布了Nivolumab用于晚期肺鱗癌三線治療的Ⅱ期研究(CheckMate-063)積累數(shù)據(jù)，估計1年生存率為41%，該結(jié)果在晚期肺鱗癌的治療中引起了一定關(guān)注，因為從歷史數(shù)據(jù)來看，肺鱗癌患者三線治療的ORR僅為個位數(shù)，1年生存率也僅為5.5%～18.0%，而CheckMate-063研究中患者的1年存活率高達(dá)41%，鑒于此研究結(jié)果，百時美公司已向FDA提交了nivolumab用于晚期肺鱗癌三線治療的申請。Pembrolizumab是PD-1單抗中的后起之秀，截至目前的研究數(shù)據(jù)顯示其并不比nivolumab遜色。KEYNOTE-001研究[33]調(diào)查了Pembrolizumab單藥用于超過1000例多種不同晚期癌(主要為肺癌和黑色素瘤)的治療，在肺癌亞組中，無論是初治(ORR 26%)還是復(fù)治(ORR 20%)的晚期NSCLC，所有劑量和方案均具有良好的抗腫瘤活性。

5 未來之路：專家點評

“個體化”是NSCLC治療近年來最大的進(jìn)展，對于新診斷的NSCLC患者，首先想到的不應(yīng)該是爭分奪秒不加區(qū)分的治療，而應(yīng)該在開始治療前把患者的腫瘤所表現(xiàn)的“信息”掌握清楚，這些信息不僅包括我們通常了解的組織學(xué)分類、腫瘤分期、患者體力評分等常規(guī)內(nèi)容，還應(yīng)包括腫瘤的基因組學(xué)信息，繼而根據(jù)這些信息選擇特異和最佳的治療方案，這一點在目前應(yīng)用的指導(dǎo)臨床治療的各項指南中也逐漸得到了體現(xiàn)。在未來5～10年內(nèi)，基于下一代基因測序技術(shù)的不斷進(jìn)展，利用小標(biāo)本快速準(zhǔn)確地檢測腫瘤基因組信息的技術(shù)會越來越成熟，因此無論是化療還是靶向藥物治療，肺癌藥物治療將很快進(jìn)入一個“精確給藥”的時代。

免疫治療是NSCLC治療領(lǐng)域的另一重要進(jìn)展。在2013年Science雜志公布的年度十大科學(xué)突破中，癌癥的免疫治療榮居榜首，這意味著繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療之后，免疫治療將成為肺癌的第五種治療方案，而且在既往的研究中，無論是否取得陽性結(jié)果，免疫治療的安全性及耐受性都很好，但就目前的結(jié)果來看，還不能將其作為一種單獨的治療方案。在2014年ASCO會議上，耶魯癌癥中心臨床腫瘤學(xué)教授Roy S.Herbst對于免疫治療在晚期NSCLC治療中的地位展示了一段文字：“維持、輔助、新輔助及聯(lián)合”，這些關(guān)鍵詞也提示免疫治療作為一種安全而有效的治療方法，將被應(yīng)用于肺癌的各線治療中。

盡管近年來肺癌治療領(lǐng)域取得了令人驚喜的進(jìn)展，但科研和臨床工作者們并沒有被此沖昏頭腦，在治療肺癌時，必須盡可能考慮到所有的可能性，根據(jù)患者的實際狀況來確定治療方案，同時也要清醒地認(rèn)識到肺癌的治療沒有“神話”，雖然目前我們無法治愈肺癌，但我們能很好地與它長期共存，我們正在將肺癌變成慢性病的路上前進(jìn)！

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Medical treatment of advanced non-small cell lung cancer: progress in 2014

SONG Yong, YANG Wen
Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanjing General Hospital of Nanjing Command, Jinlin Hospital of Nanjing University, Nanjing 210002, China

Non-small cell lung cancer is the most common pathological type of lung cancer. Along with the rising incidence in recent years, lung cancer has been the leading cause of death due to malignancies both in our country and worldwide. Due to simplistic therapeutic approach for lung cancer decades ago, those patients suffering from advanced lung cancer had short lifetime, and it was difficult to ensure their life quality. In recent years, many molecular targeted drugs, such as Gefitinib, Erlotinib and Crizotinib etc., have been successively applied in clinical use, and they bring about a substantial prolongation of survival life and improvement in life quality of those patients with advanced lung cancer. In 2014, there was a number of important reports concerning the diagnosis and treatment of non-small cell lung cancer in the annual meetings of either American Society of Clinical Oncology or European Society for Medical Oncology. On the basis of the relevant reports delivered in the conferences, it is our attempt to summarize the recent advances in regard to chemotherapy, molecular targeted therapy, measures to treat TKI therapy resistant cases, and immune therapy, followed by a comment regarding recent advances in the treatment of non-small cell lung cancer in 2014.

carcinoma, non-small-cell lung; antineoplastic protocols; molecular targeted therapy; immunotherapy; individualized medicine

R734.205.3

A

0577-7402(2015)01-0010-06

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.01.03

2014-11-10；

2014-12-29)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?

210002 南京 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院呼吸和危重癥醫(yī)學(xué)科(宋勇、楊雯)