陶俊菊

摘 要：在新藥研究過程中，對雜質的研究愈發(fā)引起國內外的高度重視。ICH及國家食品藥品監(jiān)督管理局均頒布了相應的指導原則，國內外的藥典也從專業(yè)角度對雜質進行界定。故雜質研究在藥物藥品研究中所占的比例日益增大。文章在概述了原料藥中雜質的基礎上，重點闡述了雜質的分類及其合理的限度、分析方法與建立標準，旨在闡述其在原料藥質量控制中的重要性。

關鍵詞：原料藥；雜質；分類；限度

藥物雜質關乎藥物在臨床使用的安全性以及藥品特性的穩(wěn)定性。為確保其安全，必須對藥物中所存在的雜質進行充分的分析和研究，并加以控制。

1 雜質概述

原料藥（化學藥物）中所含的雜質，按照《化學藥物雜質研究技術指導原則》定義是指任何影響藥物純度的物質，是藥物中存在的無治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對人體健康有害的物質，從其化學結構來分析是與新原料藥存在差異的某種成分。簡言之，它是存在于某一新原料藥中任何影響藥品純度的物質。藥品在其生產(chǎn)和儲存過程中都會產(chǎn)生雜質，主要有工藝雜質、降解產(chǎn)物、異構體和殘留溶劑等，一定要對這些雜質進行量的控制和質的研究。同時，理應具體問題具體分析，結合實際分析厘定出能如實反映新藥品中所含雜質的檢查控制條目，以保證藥品的安全有效。一般來講，普通的原料藥檢查項目通常應從其安全性、有效性和純度三個方面來考慮。對藥物所含雜質進行檢查既可保證用藥的安全、有效，同時也為生產(chǎn)、流通過程的質量保證和企業(yè)管理的考核提供依據(jù)。

2 雜質的分類

2.1 無機雜質

無機雜質主要來源于原料藥制備的過程中，具有已知性和確定性。具體包括試劑、配位體、催化劑、重金屬、無機鹽、其它雜質。

2.2 有機雜質

有機雜質，也叫做有關物質。它主要涉及生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產(chǎn)物，試劑、配位體、催化劑以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。這是藥品質量研究中至關重要的一項，其中它的含量是直接體現(xiàn)藥品純凈度的衡量指標。基于藥品本身安全性及后期藥品生產(chǎn)實際情況的考慮，必須對藥品的純度進行高規(guī)格的要求，在藥品研制過程中允許可控范圍內的無害的或低毒的共存物，但有毒雜質必須有個嚴格的控制。而且，與那些有實驗資料記載的數(shù)據(jù)顯示為有毒雜質相似結構的未定名雜質，也一并視為毒性雜質。

2.3 有機溶劑殘留、干燥失重及水分

這三項構成了原料藥所含雜質的常規(guī)檢查的必查項目。鑒于某些有機溶劑會有導致癌變，威脅人體健康及對環(huán)境造成不可逆的危害，對其檢查就顯得尤為重要，采用恰當?shù)姆绞椒椒▽λ幤分袣埩舻挠袡C溶劑的量加以量的控制，是很有必要的。一般在雜質研究過程中，干燥失重和水分的測定是相輔相成的，這樣才能更好的判定原料藥中所含雜質的量。

2.4 晶型

我國臨床使用的許多藥物自身具有多晶型特質，物質的晶型不同會直接影響其物理特性，這對于藥物的使用率和其穩(wěn)健性有較大影響。由此看來，對結晶性藥物的晶型進行考察研究不容忽視，第一步要做的是斷定其是否有多晶型存在，尤其對難溶性藥物，其晶型若存在影響藥品的有效性、安全性及穩(wěn)定性的可能性時，則必須對其進行晶型分析和研究。而對于具有多晶型現(xiàn)象的藥物，首先要做的是確定是否為有效晶型，對于無效的晶型進行有效合理的控制。

2.5 異構體

異構體主要有兩種類型，一是順反異構體，一是光學異構體。這兩種不同類型的異構體因自身差異，在藥性及生物有效性上會存在不同，在藥理活性上也會有差異。因此，必須對不同異構體進行相應的檢查。具體而言，對于具有順反異構表征的原料藥應檢查其異構體，對于單一光學活性的原料藥應檢查其光學異構體（如對映體雜質檢查）。

2.6 微生物限度

對于那些無菌粉末直接分裝而成的原料藥，主要用于注射。對于其所含微生物的限度，需要有個嚴格的控制和檢測，主要涉及檢查其異常毒性、細菌內毒素或熱原、降壓物質、無菌等項目。

3 雜質控制的限度

雜質控制是化學藥品質量控制的一項重要內容，其控制的總體原則是在分析雜質譜的基礎上，建立有效控制方法并制定合理限度。主要從三方面來分析：首先，雜質譜的分析主要是基于藥物的合成技藝及必要的降解途徑；其次，分析方法的建立要重點關注方法的專屬性和定量的準確性；最后，雜質限度的確定主要是基于藥品安全性和生產(chǎn)可行性。

3.1 雜質限度

基于藥品的安全性和生產(chǎn)可行性來考慮，必須對雜質的有個度的限制。生產(chǎn)藥品的相關企業(yè)對于其所選定雜質需要提供包括安全性研究在內的詳細分析報告。對于那些通過安全性測試和研究應用于臨床的新的原料藥，它內在所含的雜質的水平是符合規(guī)定。如果研發(fā)出來的藥品中所含的雜質水平高于雜質的界定含量，那么，也可以根據(jù)對已完成的安全性研究中使用藥物中的實際雜質量來判斷其合理性。與此同時，需要建立認可標準不能高于經(jīng)安全資料界定合理的水平，這需要和生產(chǎn)工藝所能夠到達的水準相一致。在沒發(fā)現(xiàn)原料藥安全問題，對于雜質的判定標準可根據(jù)已經(jīng)生產(chǎn)流通的原料藥測定時所根據(jù)的數(shù)據(jù)來制定。但是還需要注意的是，要為原料藥生產(chǎn)上的不確定因素和藥物的穩(wěn)定性留下較大的可調節(jié)幅度。如果分析數(shù)據(jù)得出之后，還不能夠界定雜質的含存量，不能夠得出一個公正的認可準繩，這需要進一步的深入細化研究，從而獲得更為可靠精準的數(shù)據(jù)。

3.2 雜質限度的說明

在新藥制備過程中，有些雜質的含量是要嚴格控制的，這涉及到那些具有特殊功效或產(chǎn)生毒性或為預料到的藥理作用的雜質，其分析方法的定量限度或檢測限度必須與該雜質應被控制的量相當，必須強烈要求鑒定之。此外，有些還沒有檢測和鑒定的雜質，對于這類雜質的檢測，應給予必要的說明。

3.3 雜質限度分析方法

對于原藥中雜質的分析方法，可通過技術手段檢測其有機雜質的含量來研究?，F(xiàn)在醫(yī)藥界較多采用HPLC法（高效液香色譜法），對于雜質的檢測具有相當高的精準性。還有一種可以使用的技術，如薄層色譜法，它的檢測精準度就有所降低。在藥品制備過程中，對于雜質含存量的限制額度的界定，要理論聯(lián)系實際，一方面要有必要的實驗原理和藥物的特質，一方面還要結合大量的臨床實驗經(jīng)歷。例如，在某些藥物的臨床使用過程中，通過界定分析它里面所含的雜質與病人所產(chǎn)生的不適反應有關系，那么對于該雜質的界定至關重要，畢竟已經(jīng)涉及到生命健康及安全。在這種情況下，應制訂更低的界定限度；反之，對安全性的顧慮比通常情況小，那么這些藥物的界定限度可以高一些；倘若原料藥中的雜質具有特殊毒性，可以采用較低的限度?？傊?，對雜質限度的改變應做到具體問題具體分析，具體情況具體對待，不可一概而論。

4 結束語

對于當下的藥品藥物研究來說，其中的雜質研究不容忽視，它對于藥品的藥性有重要的影響。隨著醫(yī)藥及醫(yī)學事業(yè)的不斷發(fā)展、對醫(yī)藥研制流程及規(guī)律的認知、對新的制藥理念和技術的不斷學習，必然對于藥品中所含雜質的研究有更新的認識和突破。在新藥研制、開發(fā)的過程中，綜合多角度、多層面的實際情況，通過對其中的雜質進行仔細的考量，并嚴格按照各類標準和要求對其進行合情合理的控制。

參考文獻

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