高新富，孫紹偉，邢樹(shù)禮，宋征，王濱

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濱州 256603)

均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化復(fù)方氟康唑凝膠基質(zhì)處方*

高新富，孫紹偉，邢樹(shù)禮，宋征，王濱

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濱州 256603)

目的 利用均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化復(fù)方氟康唑凝膠基質(zhì)處方。方法 采用4因素15水平均勻設(shè)計(jì)方案，以復(fù)方氟康唑凝膠的外觀性狀、粒度、pH及酸堿緩沖能力、黏度為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)基質(zhì)處方進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果 優(yōu)化基質(zhì)處方組成為：每100 g復(fù)方氟康唑凝膠含卡波姆-940 0.9 g，磷酸鹽緩沖液(pH 7.8)10.0 g，三乙醇胺1.9 g，乙醇19.0 g。結(jié)論 按優(yōu)化處方制備的復(fù)方氟康唑凝膠具有外觀細(xì)膩、色澤均勻、藥物穩(wěn)定，適用性好的特點(diǎn)。

氟康唑，凝膠，復(fù)方；黃芩苷；均勻設(shè)計(jì)；基質(zhì)

氟康唑?yàn)槿蝾?lèi)廣譜抗真菌藥，常用于假絲酵母菌感染的治療，隨著臨床治療中氟康唑的頻繁應(yīng)用，耐氟康唑的假絲酵母菌臨床分離株逐漸增多，往往導(dǎo)致治療效果差甚至無(wú)效[1]。黃芩苷對(duì)假絲酵母菌有較強(qiáng)的抗菌作用[2]，且對(duì)體外假絲酵母菌生物膜有較強(qiáng)的抑制作用[3]，黃芩苷與氟康唑聯(lián)合治療假絲酵母菌感染具有協(xié)同作用，且能使耐氟康唑的假絲酵母菌變敏感[4]。為此筆者將氟康唑與黃芩苷配伍制成復(fù)方氟康唑凝膠，用于假絲酵母菌局限性感染的治療。為保證復(fù)方氟康唑凝膠處方的合理性，本實(shí)驗(yàn)以凝膠的外觀性狀、粒度、pH及酸堿緩沖能力、黏度為觀察指標(biāo)，采用4因素15水平均勻設(shè)計(jì)法對(duì)復(fù)方氟康唑凝膠基質(zhì)處方進(jìn)行優(yōu)化，選擇最佳基質(zhì)配方。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 JJ-1型增力電動(dòng)攪拌機(jī)(江蘇省金壇市醫(yī)療儀器廠)；pHS-3C型pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器制造有限公司)；CX21顯微鏡(OLYMPUS，日本)；NDJ-1型旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)(上海衡平儀器儀表廠)。

1.2 試藥 氟康唑(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：20121126)，黃芩苷(成都龍泉高科天然藥物有限公司，批號(hào)：20120123)，卡波姆-940(青島天力源生物科技有限公司，批號(hào)：20120318)，三乙醇胺(四川樂(lè)康藥用輔料有限公司，批號(hào)：20120924)，乙醇(河北建寧藥業(yè)有限公司，批號(hào)：121016)。

2 方法與結(jié)果

2.1 擬定處方 氟康唑1.5%，黃芩苷2%，卡波姆940、三乙醇胺、磷酸鹽緩沖液(pH7.8)、乙醇、純化水適量。

2.2 制備方法 A：取卡波姆-940適量，加20倍純化水?dāng)噭?，放?4 h，充分溶脹；B：將過(guò)篩孔內(nèi)徑0.150 mm篩(100目)的黃芩苷、氟康唑細(xì)粉加適量乙醇及磷酸鹽緩沖液(pH 7.8)，再加適量純化水溶解；將B加入A中攪勻，加入三乙醇胺適量，邊加邊攪拌，最后加純化水加至處方量，攪勻即得。

2.3 評(píng)價(jià)體系的建立 以凝膠外觀性狀、粒度、pH及酸堿緩沖能力、黏度為單項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，各項(xiàng)分別賦予100分。以綜合評(píng)分值(4個(gè)單項(xiàng)評(píng)分之和)作為凝膠處方優(yōu)化指標(biāo)。

2.3.1 外觀性狀評(píng)價(jià)方法 凝膠應(yīng)為淡黃色膠狀半固體，色澤均勻，質(zhì)地細(xì)膩[5]。取凝膠適量，分別由3位從事制藥工作10年以上的技術(shù)人員分別評(píng)價(jià)得分，取其平均值。

2.3.2 粒度評(píng)價(jià)方法 參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅨE粒度和粒度分布測(cè)定法第一法(顯微鏡法)測(cè)定，根據(jù)檢出粒子的多少及粒徑大小分別計(jì)分，粒子越多、粒徑越大得分越低。

2.3.3 pH及酸堿緩沖能力評(píng)價(jià)方法 取凝膠5 g兩份，分別加入50 mL煮沸放冷的純化水，攪拌均勻，過(guò)濾，測(cè)定濾液pH，一份用氫氧化鈉滴定液(0.1 moL·L-1)滴定，另一份用鹽酸滴定液(0.1 moL·L-1)滴定，分別記錄pH變化為1.0時(shí)滴定液的消耗量。pH評(píng)分(50分)：取測(cè)定pH的平均值，平均在6.5最佳，離6.5距離越大得分越低。酸堿緩沖能力(50分)：采用滴定液消耗量的較小值衡量凝膠的緩沖能力，較小值越大酸堿緩沖能力越強(qiáng)，得分越高。

2.3.4 黏度評(píng)價(jià)方法 用NDJ-1 型旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)測(cè)定凝膠的黏度，測(cè)定溫度36.8 ℃，分別測(cè)定轉(zhuǎn)速為6，12 r·min-1的黏度，轉(zhuǎn)速6 r·min-1的黏度越大且12 r·min-1的黏度越小，得分越高。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合考量，確定復(fù)方氟康唑凝膠的最佳基質(zhì)處方組成為：每100 g成品含卡波姆-940 0.9 g，磷酸鹽緩沖液(pH 7.8)10.0 g，三乙醇胺1.9 g，乙醇19.0 g，將以上數(shù)值帶入回歸方程預(yù)期綜合評(píng)分為393，與最大值相近。

2.6 驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn) 按確定的最佳處方制備3批凝膠樣品，按“2.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行單項(xiàng)評(píng)分并計(jì)算綜合評(píng)分。結(jié)果綜合評(píng)分與方程預(yù)期最大值均相近，表明均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選的因素水平可靠，處方合理。見(jiàn)表2。

2.7 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 參照文獻(xiàn)[7-8]建立含量測(cè)定方法(另文表述)，參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩⅨ C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則的藥物制劑加速實(shí)驗(yàn)，取復(fù)方氟康唑凝膠3批，置避光、溫度(30±2) ℃、相對(duì)濕度(65±5)%的條件下放置6個(gè)月，第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月末取樣照凝膠劑項(xiàng)下的重點(diǎn)考察項(xiàng)目監(jiān)測(cè)，結(jié)果符合規(guī)定要求。說(shuō)明產(chǎn)品在室溫、避光條件下6個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，確定最終有效期的長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)因時(shí)間關(guān)系還未完成。

2.8 體外釋藥實(shí)驗(yàn) 參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩC溶出度測(cè)定法第三法小杯法進(jìn)行體外釋藥實(shí)驗(yàn)(另文表述)，以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)為溶出介質(zhì)，結(jié)果氟康唑與黃芩苷的釋放符合藥動(dòng)學(xué)一級(jí)方程，氟康唑與黃芩苷在12 h釋放率分別為87.6%，80.03%，顯示藥物的釋放度良好。

3 討論

凝膠劑氟康唑質(zhì)量比一般為1%～2%[9-10]，由于氟康唑在水中微溶，在乙醇中溶解，為保證療效及藥物均勻性，選擇氟康唑藥物濃度為1.5%。黃芩苷濃度參照文獻(xiàn)定為2%[11]。

黃芩苷難溶于乙醇、甲醇、丙酮，微溶于三氯甲烷和硝基苯，幾乎不溶于水[12]。由于黃芩苷難溶解，因此選擇磷酸緩沖液(pH 7.8)溶解，磷酸緩沖液不但能使黃芩苷溶解，還能使制成的凝膠具有酸堿緩沖能力，增強(qiáng)了黃芩苷在凝膠中的穩(wěn)定性。氟康唑在水中微溶，在乙醇中溶解，因此處方中加入適量乙醇增溶。

表1 因素水平分布及評(píng)分表 分

X1：卡波姆-940；X2：磷酸鹽緩沖液；X3：三乙醇胺；X4：乙醇；括號(hào)中為100 g凝膠中的各成分加入量

表2 驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 分

黃芩苷的穩(wěn)定性受酸堿度影響較大，水溶液最穩(wěn)定pH在4.28左右，pH控制在7.0以下為宜[13]，卡波姆制備的凝膠pH在5～11之間較穩(wěn)定，在pH6～12時(shí)最為黏稠[14]，為兼顧凝膠的黏稠性與黃芩苷的穩(wěn)定性，凝膠的pH定為6.5最佳。

各因素水平范圍經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)初步確定各因素的量，改變各因素的用量制備產(chǎn)品，至出現(xiàn)嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量的現(xiàn)象時(shí)(黏度變小、出現(xiàn)不溶物、顏色變深等)，確定各因素用量的最大值與最小值?？ú?940常用濃度0.2%～1.5%[12]，因凝膠的用藥部位涉及口腔，唾液的分泌會(huì)導(dǎo)致凝膠的黏附力下降，需要適當(dāng)增大凝膠的黏度，當(dāng)卡波姆小于0.5%時(shí)黏度太小，當(dāng)卡波姆大于1.9%時(shí)出現(xiàn)不溶物，因此卡波姆-940的范圍定為0.5%～1.9%。磷酸鹽緩沖液既要對(duì)黃芩苷起到增溶作用，又要發(fā)揮酸堿緩沖作用，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)磷酸鹽緩沖液用量在5%時(shí)剛好溶解黃芩苷，當(dāng)超過(guò)19%時(shí)使凝膠黏度顯著下降。三乙醇胺的范圍根據(jù)處方中不加磷酸鹽緩沖液時(shí)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，卡波姆的膠凝盡量依靠三乙醇胺的堿化完成，不消耗磷酸鹽緩沖液的酸堿緩沖能力，使緩沖液能充分發(fā)揮酸堿緩沖作用，三乙醇胺小于1.2%時(shí)黏度太小，當(dāng)大于2.6%時(shí)產(chǎn)品顏色明顯加深(黃芩苷堿性條件下分解加快導(dǎo)致)。乙醇的用量既要使氟康唑溶解，但又不能濃度太高，因?yàn)槟z的使用范圍包括陰道及陰莖冠狀溝，不能有太強(qiáng)的刺激性，氟康唑單品當(dāng)乙醇用量15%時(shí)剛好溶解，由于產(chǎn)品中其他組分的影響，用量需增加，為減小刺激性，用量設(shè)置為不超過(guò)30%。各因素根據(jù)確定的范圍進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，若最終經(jīng)回歸方程求得的某一因素的用量在設(shè)定的范圍邊緣，則需將此因素的范圍擴(kuò)大后重新實(shí)驗(yàn)。

《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部規(guī)定只有混懸型凝膠才檢查粒度，復(fù)方氟康唑凝膠不屬于混懸

型凝膠，但是由于黃芩苷與氟康唑的溶解度均較小，在制備過(guò)程中由于處方比例不合理，常導(dǎo)致二者析出，影響凝膠的質(zhì)量與治療效果，三乙醇胺用量過(guò)多或過(guò)少也可使卡波姆成顆粒狀，因此在評(píng)價(jià)體系加入對(duì)粒度的檢查。加入過(guò)多的乙醇會(huì)增加凝膠的刺激性，但由于因素水平設(shè)定時(shí)乙醇的最大量設(shè)置為29%以下，所以未將凝膠刺激性作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。黏度計(jì)轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)速增加，凝膠的黏度下降，這種剪切變稀的流變學(xué)性質(zhì)有利于凝膠的填裝和給藥[15]。黏度測(cè)定采用兩個(gè)轉(zhuǎn)速評(píng)價(jià)，主要考慮凝膠不但要黏度大，而且要易制備與使用。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.024

2014-05-12

2014-08-18

*濱州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014ZC0141)

高新富(1973-)，男，山東萊蕪人，主管藥師，碩士，研究方向：藥品檢驗(yàn)與臨床藥學(xué)。電話(huà)：0543-3256750，E-mail：bzbyfygxf@163.com。

王濱(1975-)，男，山東濱州人，主管藥師，學(xué)士，研究方向：醫(yī)院制劑。電話(huà)：0543-3256584，E-mail：1563767535@qq.com。

R978.5； TQ460.6

B

1004-0781(2015)08-1078-03