柯文志，沈小燕

（1.廈門市第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建361100；2.廈門市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建361021）

血降鈣素原在糖尿病酮癥酸中毒發(fā)熱鑒別診斷中的價值

柯文志1，沈小燕2

（1.廈門市第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建361100；2.廈門市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建361021）

目的探討血降鈣素原（PCT）在糖尿病酮癥酸中毒（DKA）發(fā)熱鑒別診斷中的價值。方法回顧性分析廈門市第三醫(yī)院2009年9月至2014年5月收治的158例DKA伴發(fā)熱住院患者的臨床資料，根據(jù)患者的臨床癥狀及體征、病原學(xué)和影像學(xué)資料，將其分為細菌感染發(fā)熱組（118例）和其他原因發(fā)熱組（40例）。并選取同期未伴發(fā)熱及感染的42例DKA患者作為對照組。分析三組患者的外周血白細胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血PCT水平，以外周血WBC＞10×109L-1、CRP≥10 mg/L和血PCT≥0.5 ng/mL為診斷感染的陽性閾值，根據(jù)最終臨床感染診斷比較WBC、CRP和PCT在預(yù)測細菌感染發(fā)熱中的價值。結(jié)果細菌感染發(fā)熱組患者血PCT、CRP及WBC水平明顯高于其他原因發(fā)熱組及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他原因發(fā)熱組患者血PCT、CRP水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而其他原因發(fā)熱組WBC水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。細菌感染發(fā)熱組患者血PCT、CRP及WBC陽性率均高于其他原因發(fā)熱組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。3個指標(biāo)的靈敏度和陰性預(yù)測值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PCT的特異度及陽性預(yù)測值明顯高于其他2個指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且其陰性似然比大于10。PCT的 受試者特征工作曲線下面積最大（0.959），優(yōu)于 WBC（0.747）和 CRP（0.925），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論在DKA發(fā)熱的鑒別診斷中，PCT比CRP、WBC更特異，為診斷或排除感染較好的指標(biāo)，更具有臨床實用價值。

降鈣素； C反應(yīng)蛋白質(zhì)； 糖尿病酮癥酸中毒； 發(fā)熱； 血清降鈣素原； 鑒別診斷

近年來，隨著人們生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率逐年增高，糖尿病酮癥酸中毒（DKA）作為糖尿病的嚴(yán)重急性并發(fā)癥之一并不少見，最近報道DKA的病死率達2.5%～9.0%。感染是導(dǎo)致DKA的最常見誘因，占20%～40%。及早有針對性地使用有效的抗菌藥物并采取相關(guān)措施，有助于降低病死率，改善其預(yù)后。由于DKA可能存在脫水熱、藥物、腫瘤及血液病等非感染性發(fā)熱，與真正細菌感染導(dǎo)致的全身發(fā)熱難以鑒別，然而其鑒別又關(guān)系到疾病病情輕重的判別及治療方案的制訂并直接影響疾病的預(yù)后等。臨床上早期診斷感染發(fā)生的常見指標(biāo)有體溫、白細胞（WBC）、中性粒細胞數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）等，但這些指標(biāo)對感染的診斷，特別是早期診斷的準(zhǔn)確性較欠缺。血降鈣素原（PCT）是一種能特異性區(qū)分細菌感染和其他原因?qū)е碌难仔苑磻?yīng)的重要標(biāo)志物[1]，可以較準(zhǔn)確地鑒別全身性細菌感染和非細菌感染。本文擬通過對DKA發(fā)熱患者的血WBC、CRP、PCT等測定，探討PCT在DKA發(fā)熱的鑒別診斷中的價值。

1 資料與方法

1．1 資料

1.1.1 一般資料 回顧性分析廈門市第三醫(yī)院2009年9月至2014年5月收治的158例DKA發(fā)熱患者的臨床資料，根據(jù)入院后臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病原學(xué)檢查等明確發(fā)熱原因，將其分為細菌感染發(fā)熱組118例，其他原因發(fā)熱組40例。另選取同期住院未伴發(fā)熱及感染的DKA患者42例作為對照組。三組患者在性別、年齡、血壓、體質(zhì)量指數(shù)、糖化血紅蛋白、糖尿病病程等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。細菌感染發(fā)熱組患者體溫與其他原因發(fā)熱組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而兩組患者體溫均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合1999年WHO有關(guān)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病史、糖尿病自身抗體、C肽釋放試驗等進一步確診為2型糖尿??；且所有患者均行血氣分析及血酮體、尿酮體、血糖等明確DKA的診斷。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有以下1項條件者均排除：（1）入院前1周有燒傷史、手術(shù)創(chuàng)傷史；（2）小細胞肺癌和甲狀腺C細胞癌；（3）莫羅單抗-CD3注射劑（OKT-3）抗體治療期間；（4）合并多器官功能衰竭；（5）需要機械通氣；（6）無法收集患者的臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 測量方法 采集受試者入院后第2天靜脈血3 mL。采用酶聯(lián)熒光分析技術(shù)測定三組患者PCT水平，最小測量值為0.05 ng/mL，最大測量值為200 ng/mL。采用免疫比濁法測定CRP，線性范圍 0～420 mg/L。采用SYSMEX-2100全自動血細胞分析儀檢測WBC，參考值4×109～10×109L-1。

1.2.2 觀察指標(biāo) 比較三組患者的血PCT、CRP、WBC水平。比較細菌感染發(fā)熱組與其他原因發(fā)熱組血PCT、CRP及WBC陽性率。比較PCT與CRP、WBC預(yù)測感染發(fā)生的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等指標(biāo)。同時繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，計量資料呈正態(tài)分布，方差齊，多組間的參數(shù)比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），如方差不齊，采用秩和檢驗，若有顯著性差異，再進行兩兩比較；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者PCT、CRP、WBC水平比較 三組患者PCT、CRP、WBC水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。細菌感染發(fā)熱組患者PCT、CRP水平均明顯高于其他原因發(fā)熱組及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他原因發(fā)熱組患者PCT、CRP水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。細菌感染發(fā)熱組患者WBC水平高于其他原因發(fā)熱組及對照組，而其他原因發(fā)熱組患者WBC高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組患者PCT、CRP、WBC水平比較（±s）

表2 三組患者PCT、CRP、WBC水平比較（±s）

注：與細菌感染發(fā)熱組比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

指標(biāo)細菌感染發(fā)熱組（n=118）其他原因發(fā)熱組（n=40）對照組（n=42）ZP WBC（×109L-1）CRP（mg/L）PCT（ng/mL）＜0.01＜0.01＜0.01 13.00±2.52 51.52±21.20 21.97±26.69 10.27±3.29ab8.55±3.35a0.18±0.21a104.467 120.785 118.865 8.14±1.65a5.64±1.11a0.13±0.12a

2.2 細菌感染發(fā)熱組與其他原因發(fā)熱組患者PCT、CRP、WBC陽性率比較 細菌感染發(fā)熱組PCT、CRP、WBC陽性率均高于其他原因發(fā)熱組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=104.224、93.655、57.879，P＜0.01）。見表3。

表3 細菌感染發(fā)熱組與其他原因發(fā)熱組患者PCT、CRP、WBC陽性率比較[n（%）]

2.3 不同炎癥指標(biāo)判斷感染效率比較 3個指標(biāo)的靈敏度、陰性預(yù)測值和陽性似然比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PCT的特異度、陽性預(yù)測值、陰性似然比明顯高于其他2個指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且其陰性似然比大于10，為診斷或排除感染的較好指標(biāo)。見表4。

表4 不同炎癥指標(biāo)判斷感染效率比較

2.4 不同炎癥指標(biāo)ROC曲線 為便于直接觀察比較，將3個檢測指標(biāo)對細菌感染的診斷試驗評價功效圖繪制于同一個復(fù)合ROC曲線圖中，見圖1。WBC、CRP、PCT的 AUC分別為0.747、0.925、0.959，PCT的 AUC優(yōu)于WBC和CRP，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)圖中各指標(biāo)AUC大小比較可知，3種炎癥指標(biāo)診斷DKA細菌感染性能由高至低依次為PCT、CRP、WBC。

圖1 不同炎癥指標(biāo)ROC曲線

3 討 論

DKA是糖尿病常見的急性并發(fā)癥，而感染是DKA最常見的誘因，泌尿系統(tǒng)感染和肺部感染最為常見，但感染又是DKA常見的并發(fā)癥。DKA患者體內(nèi)細胞免疫及體液免疫功能減退、酮體使乳酸的抑菌能力減弱[2]等原因使得機體抗感染抵抗力下降而易并發(fā)感染。如何及早診斷細菌感染并進行相應(yīng)抗感染治療可能直接關(guān)系到臨床療效。而DKA患者由于滲透性利尿，大量酮體從腎、肺排出帶走大量水分，惡心、嘔吐致體液丟失且常合并嚴(yán)重失水，患者WBC水平升高，即使未合并感染，也可達10×109L-1，甚至更高，部分未合并感染者出現(xiàn)脫水熱，經(jīng)補液等治療后體溫降到正常，少部分患者由于周圍循環(huán)障礙等原因即使有感染也無發(fā)熱，甚至有些重癥感染者出現(xiàn)低體溫，故此時不能以有無發(fā)熱或血常規(guī)改變來判斷有無感染。發(fā)熱原因既可能是由于細菌等病原微生物所致，也可能是脫水、腫瘤、結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病等引起。因此，DKA發(fā)熱患者是否出現(xiàn)細菌感染更加難以判斷，若缺乏客觀的早期診斷感染且準(zhǔn)確性高的指標(biāo)可能導(dǎo)致無法及時使用有效的抗菌藥物或可能出現(xiàn)濫用抗菌藥物情況。前者可能導(dǎo)致感染加重升高DKA病死率，后者給予細菌強大的選擇壓力、加速耐藥細菌的產(chǎn)生。因此，能否及時作出細菌感染的正確判斷對于患者的預(yù)后尤為重要。

目前臨床上常使用WBC和CRP作為判斷感染的指標(biāo)。但二者均缺乏很好的靈敏度和特異度，并不能及時、準(zhǔn)確地判斷細菌感染[3]。PCT是降鈣素?zé)o激素活性的前肽物質(zhì)，是一種特異、敏感的炎癥標(biāo)志[4-5]。其由很多器官的不同類型細胞在受到促炎性反應(yīng)刺激后分泌，特別是受到由細菌引起的刺激[6]。已經(jīng)證明細菌感染患者PCT水平升高較早且升高梯度顯著，且血PCT水平與細菌感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而病毒感染、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病等不會引起PCT水平顯著升高[7]。

本研究中，細菌感染發(fā)熱組患者PCT、CRP及WBC陽性率均高于其他原因發(fā)熱組，說明3個指標(biāo)在鑒別發(fā)熱原因上均具有一定價值。比較三組患者的上述炎癥指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，細菌感染發(fā)熱組患者PCT水平明顯高于其他原因發(fā)熱組，而其他原因發(fā)熱組患者PCT水平與對照組相當(dāng)，說明PCT預(yù)測DKA患者細菌感染發(fā)熱具有一定作用。PCT水平在嚴(yán)重細菌感染時升高，但自身免疫、過敏和病毒感染、應(yīng)激時不會升高，細菌內(nèi)毒素在誘導(dǎo)過程中擔(dān)任了至關(guān)重要的作用。而本研究也同時發(fā)現(xiàn)，其他原因發(fā)熱組患者WBC水平明顯高于對照組，反映了WBC判斷DKA患者并發(fā)細菌感染的局限性，可能與當(dāng)時脫水、發(fā)熱應(yīng)激、非細菌感染性炎癥等有關(guān)。近年來，國內(nèi)外文獻報道PCT在鑒別感染的效力上較 WBC、CRP等傳統(tǒng)指標(biāo)更高。國外一項研究評估了在存在發(fā)熱但無明顯感染源的患兒中，PCT檢測嚴(yán)重細菌感染的能力優(yōu)于WBC和CRP[8]。Kim等[9]發(fā)現(xiàn)，在鑒別活動期自身免疫疾病患者與細菌感染時，PCT的靈敏度與特異度較CRP高。Nargis等[10]發(fā)現(xiàn)，PCT對膿毒血癥的診斷及嚴(yán)重程度的鑒別價值均優(yōu)于CRP。

本研究結(jié)果顯示，PCT的特異度及陽性預(yù)測值均明顯高于WBC及CRP這2個傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。PCT陽性預(yù)測值達99.07%，主要原因由于PCT在體內(nèi)穩(wěn)定性很好，在健康人血液中，PCT＜0.05 ng/mL，幾乎不能被檢測出，在系統(tǒng)性細菌感染和膿毒癥等情況下，PCT選擇性明顯升高。因此，今后對于DKA發(fā)熱患者，若血中PCT水平高于正常值可以成為臨床使用抗菌藥物的有力依據(jù)，極大減少了抗菌藥物濫用的風(fēng)險，本研究也發(fā)現(xiàn)，部分其他原因發(fā)熱組患者血中PCT水平輕度升高，其原因尚有待于進一步研究闡明。本研究還發(fā)現(xiàn)，PCT的陰性似然比大于10，可作為診斷或排除感染的較好指標(biāo)。3個指標(biāo)的靈敏度和陰性預(yù)測值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而Huang等[11]研究顯示，PCT對于細菌膿毒血癥的診斷，無論是靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值均高于CRP。分析原因可能與本研究未進一步將細菌感染發(fā)熱組分為全身感染組及局部感染組有關(guān)，PCT可能對DKA的感染嚴(yán)重程度的敏感度高于其他炎癥指標(biāo)，但需要進一步研究證實。

本研究經(jīng)過ROC曲線分析同樣也印證了這一點，3個指標(biāo)用于診斷感染均具有診斷價值，其中PCT的AUC最大，WBC的AUC最小，說明PCT診斷感染價值最高。有多項研究發(fā)現(xiàn)，PCT水平與細菌種類及預(yù)后有關(guān)，Charles等[12]及 Sanaie等[13]發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性桿菌菌血癥PCT升高幅度顯著高于陽性球菌和念珠菌，可能與革蘭陰性桿菌感染時內(nèi)毒素與炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。Pupelis等[14]等分析外科重癥室中局限性腹膜炎及彌漫性腹膜炎的患者發(fā)現(xiàn)，高PCT水平與膿毒性休克及高病死率有關(guān)。

本研究尚存在不足之處：（1）本研究為回顧性研究，三組可能有其他潛在未控制的混雜因素；（2）本研究未進一步分析PCT與病原體的關(guān)系，因此，無法通過PCT水平預(yù)測病原體種類以更有針對性地進行抗感染治療；（3）本研究未體現(xiàn)療效與PCT的關(guān)系，無法體現(xiàn)PCT與預(yù)后的關(guān)系。因此，若擴大樣本量并進行前瞻性觀察研究分析病原體及預(yù)后等將為PCT在DKA發(fā)熱鑒別診斷中的價值提供更為充實而有力的證據(jù)。

總之，本研究結(jié)果證實，在DKA發(fā)熱的鑒別診斷中，PCT較CRP、WBC更特異，更具有臨床實用價值。

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Value of serum procalcitonin for fever differentiation diagnosis in patients with diabetic ketoacidosis

Ke Wenzhi1，Shen Xiaoyan2
（1.Department of Intensive Care Medicine，Xiamen Municipal Third hospital，Xiamen，F(xiàn)ujian 361100，China；2.Department of Endocrinology，Xiamen Municipal Second Hospital，Xiamen，F(xiàn)ujian 361021，China）

ObjectiveTo evaluate the value of serum procalcitonin（PCT）for the fever differentiation diagnosis in the patients with diabetic ketoacidosis（DKA）.MethodsThe clinical data in 158 inpatients with DKA complicating fever in the Xiamen Municipal Third Hospital from September 2009 to May 2014 were analyzed retrospectively.These inpatients were divided into the bacterial infection fever group（118 cases）and the other reasons fever group（40 cases）accorded to the clinical symptoms，signs，pathogenic and imaging data.Contemporaneous 42 DKA inpatients without fever and infection were selected as the control group.The peripheral blood white blood cell（WBC）count，C reactive protein（CRP）and serum procalcitonin（PCT）levels were analyzed in 3 groups.With peripheral blood WBC≥10×109/L，CRP≥10 mg/L and serum PCT≥0.5 ng/mL as the positive threshold values for diagnosing infection，the values of WBC，CRP and PCT for predicting bacterial infectious fever were compared according to the finally clinical infection diagnosis.ResultsBlood PCT，CRP and WBC count levels in the bacterial infection fever group were significantly higher than those in the other reasons fever group and the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the PCT and CRP levels had no statistical difference between the other reasons fever group and the control group（P＞0.05），but the WBC count in the other reasons fever group was significantly higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The positive rate of blood PCT and CRP，and WBC in the fever infection group was higher than that in the other reasons fever group，the differences were statistically significant（P＜0.01）.The sensitivity and negative predictive value had no statistical difference among 3 indicators（P＞0.05）.The specificity and positive predictive value of PCT were significantly higher than those in the other two indicators，the differences were statistically significant（P＜0.01），moreover its negative likelihood ratio was more than 10.The area under ROC curve of PCT was maximal（0.959），which was superior to WBC（0.747）and CRP（0.925），the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionPCT is more specific than WBC and CRP in the differentiation diagnosis of DKA fever and is a better indicator with more clinical practical value for diagnosing and excluding infection.

Calcitonin； C-reactive protein； Diabetic ketoacidosis； Fever； Serum level of calcitonin； Antidiastole

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.005

A

1009-5519（2015）19-2902-04

2015-05-06）

關(guān)于論文“討論”的基本要求

本刊編輯部

柯文志（1980-），男，福建廈門人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事重癥醫(yī)學(xué)的研究；E-mail：34647147@qq.com。

沈小燕（E-mail：57963317@qq.com）。

現(xiàn)就有關(guān)論文中討論的基本要求介紹如下：（1）討論應(yīng)圍繞論文的主題及中心內(nèi)容，闡明本論文研究的原理和概念；（2）分析結(jié)果中各種數(shù)據(jù)或現(xiàn)象的理論根據(jù)；（3）對結(jié)果的理論或?qū)嵺`意義進行科學(xué)評價，但應(yīng)與主題和結(jié)果緊密聯(lián)系；（4）客觀、恰當(dāng)?shù)卦u價研究成果的應(yīng)用價值，指出結(jié)果的可能誤差；（5）指出存在的問題，提出新的研究方向或展望，給讀者以啟迪；（6）用語應(yīng)精煉，避免對前文內(nèi)容、方法與結(jié)果的過多重復(fù)；（7）應(yīng)重點突出，主次分明。