朱 穎，于 明，何 悅，韓 薇，賈海玉，朱文利，夏海平，徐 平

（1.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212000；2.鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇212001）

依達(dá)拉奉治療急性腦血管病并發(fā)多器官功能障礙綜合征的效果

朱 穎1，于 明1，何 悅1，韓 薇1，賈海玉1，朱文利1，夏海平2，徐 平2

（1.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212000；2.鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇212001）

目的探討新型自由基清除劑依達(dá)拉奉治療急性腦血管病（ACVD）并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）的效果。方法將2008年9月至2012年9月江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院及鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院收治的104例ACVD并發(fā)MODS患者（伴肺功能衰竭、胃腸功能衰竭、心功能衰竭、腎前性腎功能衰竭）分為依達(dá)拉奉組（55例）和常規(guī)治療組（49例），排除重度腎功能衰竭和肝動(dòng)脈衰竭患者。兩組均實(shí)施常規(guī)治療，依達(dá)拉奉組患者在此基礎(chǔ)上加依達(dá)拉奉30 mg每天靜脈滴注2次。比較兩組患者治療前后急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）、格拉斯哥昏迷評分（GCS）、美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS），以及日常生活能力量表（ADL）評分，同時(shí)統(tǒng)計(jì)死亡患者數(shù)。結(jié)果兩組患者治療后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL評分均較治療前改善明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）；且依達(dá)拉奉組患者治療后上述各評分均優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。依達(dá)拉奉組患者病死率[34.55%（19/55）]明顯低于常規(guī)治療組[55.10%（27/49）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.439，P=0.035）。結(jié)論ACVD患者并發(fā)MODS后，通過炎癥介質(zhì)、缺血再灌注損傷等機(jī)制使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，及早給予依達(dá)拉奉治療，可以消除自由基“瀑布效應(yīng)”，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，降低死亡率。

安替比林/類似物和衍生物； 卒中/并發(fā)癥； 多器官功能衰竭/并發(fā)癥； 綜合征； 依達(dá)拉奉； 急性腦血管病

迄今為止，腦血管病的發(fā)病率、致殘率、病死率在中國居高不下。2008年全國居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示，腦血管病成為中國第一位致死性疾病[1]。因此，積極尋找有效降低腦血管病病死率和致殘率的途徑迫在眉睫。有研究表明，并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）的急性腦血管病（ACVD）患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，使儲備功能下降的各臟器發(fā)生缺血再灌注和自由基損傷，導(dǎo)致該類患者的病死率更高[2]。依達(dá)拉奉是一種新型的羥自由基（·OH）清除劑，在腦梗死、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用[3-5]。本研究使用依達(dá)拉奉治療ACVD并發(fā)MODS患者，效果較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年9月至2012年9月江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院和鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院收治的104例ACVD并發(fā)MODS患者（伴肺功能衰竭、胃腸功能衰竭、腎前性腎功能衰竭、心功能衰竭）。由于依達(dá)拉奉對腎功能、肝功能有影響，故將重度腎功能衰竭和肝功能衰竭患者排除在外。將入組患者分為常規(guī)治療組（49例）和依達(dá)拉奉組（55例），所有患者均經(jīng)頭顱MRI和（或）CT檢查證實(shí)為ACVD。常規(guī)治療組包括腦梗死25例，腦出血19例，蛛網(wǎng)膜下腔出血4例，混合性卒中1例；≥4個(gè)臟器功能失常3例，3個(gè)臟器功能失常13例，2個(gè)臟器功能失常33例；其中男26例，女23例；年齡56～85歲，中位年齡73.26歲；既往有高血壓38例，糖尿病20例，慢性支氣管炎合并阻塞性肺氣腫8例，冠心病36例（含陳舊性心肌梗死4例），心房顫動(dòng)7例，卒中7例，肝炎后肝硬化和血吸蟲性肝硬化各2例（無肝功能異常表現(xiàn)），慢性腎功能不全（Ⅰ期）1例，無慢性疾病或不詳6例。依達(dá)拉奉組包括腦梗死28例，腦出血21例，蛛網(wǎng)膜下腔出血4例，混合性卒中2例；≥4個(gè)臟器功能失常5例，3個(gè)臟器功能失常14例，2個(gè)臟器功能失常36例；其中男30例，女25例；年齡58～87歲，中位年齡74.39歲；既往有高血壓36例，糖尿病18例，慢性支氣管炎合并阻塞性肺氣腫6例，冠心病31例（含陳舊性心肌梗死5例），心房顫動(dòng)8例，卒中6例，肝炎后肝硬化和血吸蟲性肝硬化各1例（無肝功能異常表現(xiàn)），慢性腎功能不全（Ⅰ期）2例，無慢性疾病或不詳5例。兩組患者疾病分布、性別、年齡、既往病史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）常規(guī)治療組：給予脫水降顱內(nèi)壓、抑制胃酸分泌等基本治療，并采取抗感染、糾正低血容量、保持水和電解質(zhì)平衡、腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持、防治彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等綜合治療手段；當(dāng)發(fā)生呼吸衰竭時(shí)，即經(jīng)有創(chuàng)人工氣道的方法人機(jī)連接進(jìn)行機(jī)械通氣。（2）依達(dá)拉奉組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予依達(dá)拉奉（國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，批號：1004044、1101005、1201011）30 mg加入氯化鈉注射液250 mL，每12小時(shí)靜脈滴注1次，療程14 d。所有患者于入院第2天采集肘靜脈血，進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、血脂、心肌酶譜、電解質(zhì)、血氨、淀粉酶、凝血常規(guī)、血?dú)夥治龅葯z測；并進(jìn)行心電圖[或動(dòng)態(tài)心電圖（holter）]、胸部X線片等檢查。

1.2.2 病情評估方法 所有患者在入院初均進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）、格拉斯哥昏迷評分（GCS）、美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）、日常生活能力量表（ADL）評分；經(jīng)過治療后的生存者在出院時(shí)再次進(jìn)行上述4種評分，并統(tǒng)計(jì)生存及死亡人數(shù)；觀察兩組患者的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

表1 兩組患者治療前后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL評分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL評分比較（±s，分）

注：-表示無此項(xiàng)。

組別n APACHEⅡ治療前 治療后 t P GCS治療前 治療后 t P ADL評分治療前 治療后 t P依達(dá)拉奉組常規(guī)治療組55 49 6.78 5.45 0.026 0.032 8.92 7.90 0.009 0.016 9.59 8.03 0.021 0.037 23.89 15.06 0.002 0.004 t P 40.81±6.37 35.96±6.99 2.294 0.027 --21.44±5.61 23.64±7.18 -0.969 0.340 16.84±4.84 21.28±6.43 -2.205 0.035 ----5.86±2.07 5.74±2.17 0.196 0.845 8.79±3.28 6.89±3.33 2.079 0.043 ----NIHSS治療前 治療后 t P 19.00±3.28 19.35±4.53 -2.14 0.832 12.09±2.84 15.77±4.69 -2.322 0.030 ----30.90±7.12 30.31±7.64 0.257 0.798 ----

2.1 兩組患者治療前后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL評分比較 兩組患者治療后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL評分均較治療前改善明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）；且依達(dá)拉奉組患者治療后上述各評分均優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者病死率比較 依達(dá)拉奉組患者病死率[34.55%（19/55）]明顯低于常規(guī)治療組[55.10%（27/49）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.439，P=0.035）。

2.3 藥物不良反應(yīng) 所有入組患者住院期間均多次進(jìn)行血清腎功能、肝功能及電解質(zhì)等指標(biāo)監(jiān)測，結(jié)果顯示絕大多數(shù)患者上述指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。而1例84歲男性患者因給予依達(dá)拉奉12 d，其血清肌酐達(dá)到132.4μmmol/L，立即停用此藥，出院前復(fù)查肌酐降至98.6 μmmol/L；另有2例肝硬化患者給予依達(dá)拉奉10 d后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均升高至治療前的2倍，及時(shí)停用依達(dá)拉奉，2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)至正常范圍。

3 討 論

ACVD的發(fā)生和發(fā)展并不是單一和獨(dú)立存在的，高血壓、糖尿病等多種慢性疾病及非疾病因素如年齡、生活習(xí)慣等均可誘發(fā)ACVD；且因不適當(dāng)?shù)闹委?、感染等一些潛在因素，重癥ACVD會(huì)使機(jī)體相繼出現(xiàn)除顱腦之外的其他器官功能的失代償，使機(jī)體穩(wěn)態(tài)發(fā)生嚴(yán)重紊亂，最終導(dǎo)致MODS，升高患者的病死率和致殘率[6]。腦缺血、缺氧嚴(yán)重，以及腦水腫伴隨的顱內(nèi)壓增高可引起神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激性變化，機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)誘發(fā)炎癥失控，持續(xù)炎性反應(yīng)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）進(jìn)而引發(fā)MODS。ACVD發(fā)生后，炎癥因子激活氧自由基的爆發(fā)，成為腦缺血-再灌注損傷的主要原因，又可導(dǎo)致一系列的繼發(fā)性腦損傷，進(jìn)一步加重機(jī)體各器官的受累數(shù)目和損害程度[7]。這也提示，積極地治療ACVD可以阻止此種惡性循環(huán)，預(yù)防MODS的發(fā)生和ACVD的進(jìn)展。

依達(dá)拉奉為一種新型自由基清除劑，目前主要用于腦梗死的治療[8]。隨著臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的增多，依達(dá)拉奉的療效也得到了更全面的證實(shí)。依達(dá)拉奉通過清除氧自由基，減少缺血周邊部位和缺血-再灌注部位的羥自由基，阻止腦水腫和缺血-再灌注損傷，緩解ACVD后所伴隨的神經(jīng)癥狀，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，從而控制MODS的發(fā)生和發(fā)展[9]。依達(dá)拉奉還能通過清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，起到神經(jīng)保護(hù)作用[10]。依達(dá)拉奉除了對腦組織的保護(hù)作用外，還能減輕由缺血-再灌注損傷引起的心、肺、肝、腸等多臟器的損傷，產(chǎn)生廣泛抗缺血、缺氧的保護(hù)作用[11]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后APACHEⅡ、GCS、NIHSS、ADL評分均較治療前改善明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）；且依達(dá)拉奉組患者治療后上述各評分均優(yōu)于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；依達(dá)拉奉組患者病死率為34.55%，低于常規(guī)治療組的55.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，依達(dá)拉奉不僅對ACVD患者神經(jīng)功能有著顯著的改善作用，還可以改善MODS患者各器官損害的嚴(yán)重程度。

當(dāng)然，對ACVD并發(fā)MODS患者進(jìn)行治療時(shí)，依達(dá)拉奉起到的是一個(gè)輔助治療作用，積極治療原發(fā)病才是關(guān)鍵。如急性期控制腦水腫，保持呼吸道通暢，盡快干預(yù)性降低顱內(nèi)壓，保持機(jī)體電解質(zhì)平衡，同時(shí)應(yīng)積極應(yīng)對應(yīng)激性潰瘍，有效預(yù)防和控制感染，加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療等。

本研究給予依達(dá)拉奉的患者中有1例合并慢性腎功能不全，但該患者當(dāng)時(shí)處于腎功能代償期，應(yīng)用依達(dá)拉奉治療后血清肌酐水平升高，及時(shí)停藥后腎功能恢復(fù)正常；另有2例無肝功能異常的肝硬化患者給予依達(dá)拉奉治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平也有所升高，停藥后肝功能也恢復(fù)正常。提示短時(shí)間內(nèi)使用依達(dá)拉奉對肝腎功能正常的 ACVD并發(fā)MODS的患者無明顯影響；同時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測肝功能和腎功能，盡管有輕微異常，也應(yīng)及時(shí)停用依達(dá)拉奉，則肝功能和腎功能有可能逆轉(zhuǎn)恢復(fù)正常。但相關(guān)的臨床資料顯示，依達(dá)拉奉可致急性腎功能衰竭、肝功能衰竭，因此，有肝、腎功能異常的患者還是應(yīng)盡量避免選擇依達(dá)拉奉治療。

綜上所述，重癥ACVD并發(fā)MODS的患者總體預(yù)后較差，采取有效的治療措施和積極的預(yù)防手段是臨床工作中的重點(diǎn)。依達(dá)拉奉通過抗氧化、清除自由基、抑制缺血-再灌注損傷的機(jī)制，對腦、心、肺等多個(gè)器官起保護(hù)作用，不僅降低了病死率，同時(shí)也能最大限度地改善了患者的生存質(zhì)量。

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Effect of edaravone in treating acute cerebrovascular disorder complicating multiple organ disfunction syndrome

Zhu Ying1，Yu Ming1，He Yue1，Han Wei1，Jia Haiyu1，Zhu Wenli1，Xia Haiping2，Xu Ping2
（1.Department of Neurology，Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang，Jiangsu 212000，China；2.Department of Neurology，Zhenjiang Municipal Fourth People′s Hospital，Zhenjiang，Jiangsu 212001，China）

ObjectiveTo investigate the effect of edaravone as a new type free radical scavenger in treating acute cere brovascular disorder（ACVD）complicating multiple organ disfunction syndrome（MODS）.Methods104 patients with ACVD complicating MODS（complicating lung function failure，gastrointestinal function failure，cardiac function failure and pre-renal renal function failure）in our two hospitals from September 2008 to September 2012 were divided into the edaravone group（55 cases）and the conventional treatment group（49 cases）.The two groups were implemented the conventional therapy.On this basis the edaravone group was added with edaravone 30 mg by intravenous drip，twice daily，except for the cases of severe renal function failure and liver function failure.The scores of the acute physiological and chronic health evaluationⅡ （APACHEⅡ），Glasgow coma score（GCS），national institutes of health stroke scale（NIHSS）score and activity of daily living scale（ADL）score before and after treatment were compared between the two groups.At the same time the dead cases were performed the statistics.ResultsThe scores of APACHEⅡ，GCS，NIHSS and ADL after treatment in the two groups were obviously improved compared with before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）；moreover the above scores after treatment in the edaravone group were superior to those in the conventional treatment group，with statistical difference between them（P＜0.05）. The death rate in the edaravone group was lower than that in the conventional treatment group，the difference was statistically significant[34.55%（19/55）vs.55.10%（27/49），χ2=4.439，P=0.035].ConclusionAfter complicating MODS in ACVD patients，the body is in oxidative stress status by the mechanisms of the inflammatory mediators，ischemic reperfusion injury，etc.giving the edaravone therapy as early as possible may eliminate the waterfall effect of free radicals，plays its nerve protective effect and reduces the death rate.

Antipyrine/analogs&derivatives； Stroke/complications； Multiple organ failure/complications； Syndrome； Edaravone； Acute cerebrovascular disorder

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.004

A

1009-5519（2015）19-2899-03

2015-06-16）

江蘇省鎮(zhèn)江市科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目（SH2012025）。

朱穎（1975-），女，甘肅武威人，碩士研究生，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管病方面的研究；E-mail：zhuyingdoctor@163.com。

于明（E-mail：yuming7251@163.com）。