唐鴻鵠，劉 毅

(四川大學華西醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610041)

系統(tǒng)性硬化癥的診治進展

唐鴻鵠，劉 毅

(四川大學華西醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610041)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一類以免疫異常、小血管病變及成纖維細胞功能障礙為主要特點的自身免疫性疾病。嚴重者可以累及心臟、肺部及腎臟等重要臟器，死亡率及致殘率較高，預后差。早期診斷及有效治療手段有利于提高患者生存率。

系統(tǒng)性硬化癥；早期診斷；治療進展

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一類復雜的病因不明的結締組織病，合并多器官受累及異質性臨床表現(xiàn)。其臨床及病理表現(xiàn)來自以下三種不同過程的相互作用、相互影響：①固有免疫及獲得性免疫系統(tǒng)異常導致自身抗體及細胞介導的自身免疫產(chǎn)生；②微血管內皮細胞及小血管的纖維增生；③成纖維細胞功能障礙導致膠原蛋白過量以及其他基質成分在皮膚、血管和內部器官積累[1]。SSc作為一類相對罕見的風濕性疾病，其流行病學目前尚不明確。據(jù)估計在美國，其患病率為(275～300)/100萬，發(fā)病率約為每年20/100萬[2，3]。該病常見于女性，在非洲裔及美國原住民中更為嚴重，發(fā)病高峰期在45～60歲，青少年及兒童發(fā)病率低，老年人預后較差[4]。

1 SSC的診斷

從臨床危險因素分層而言，SSc的臨床表現(xiàn)從局灶性皮膚表現(xiàn)合并最少的系統(tǒng)性損害(局限皮膚型SSc)到廣泛的皮膚改變合并內臟器官的受累(彌漫皮膚型SSc)。這兩種類型的不同之處主要在于皮膚受累的程度、自身抗體的存在以及內臟器官受累的模式等[5]，見表1。

表1 局限皮膚型SSc與彌漫皮膚型SSc的主要區(qū)別[5]

一旦累及到重要的臟器，SSc患者的生存率即會明顯降低，尤其合并間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)和肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)可能導致半數(shù)以上的SSc患者死亡[1]。因此，早期的診斷及治療對于提高SSc患者的存活率及生活質量具有重要的意義。

在2013年之前，我們使用最多的關于系統(tǒng)性硬化癥的分類標準是由美國風濕病學會(ACR)于1980年制訂的，該標準適用于長期的系統(tǒng)性硬化癥患者，而早期的SSc以及局限性皮膚改變的患者被排除在外[6]。自80年代以來，SSc相關的自身抗體和甲襞微血管異常變化逐漸被發(fā)現(xiàn)，而甲周微循環(huán)顯微鏡檢查也逐漸成為一種為大眾所接受的診斷工具[7]。2013年11月美國風濕病學會(ACR)及歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)發(fā)表了SSc分類標準的最新修訂版。該標準在1980年的基礎上，增加了甲襞微循環(huán)異常和抗拓撲異構酶I、抗RNA聚合酶III 抗體等內容，與1980年SSc分類標準在驗證樣本中的敏感性0.75及特異性0.72相比，新的分類標準的敏感性及特異性分別是0.91和0.92，而對于早期的SSc(病程≤3年)，2013年新的分類標準的敏感性及特異性分別為0.91和0.90[8]。由此可見，2013年的分類標準(見表2)更有利于SSc的早期診斷。

表2 2013年SSc分類標準[8]

所有計分≥ 9分考慮SSc，如果計分< 9分則認為SSc的診斷是有爭議或者不成立

2 SSC的治療現(xiàn)狀

SSc的治療目前仍然面臨諸多困難，其發(fā)病機制尚不清楚，發(fā)病率相對較低，且合并多器官臟器的損害，其疾病過程及相關并發(fā)癥會隨著時間的推移發(fā)生變化，直到晚期合并心肺疾病、外周血管病變、胃腸道功能紊亂等，導致致殘率及死亡率增加，因此尋求最佳治療方案、早期治療是一項巨大的挑戰(zhàn)。雖然臨床醫(yī)生并不清楚SSc的發(fā)病機制，但仍可以從三個生理過程去管理患者：自身免疫、外周血管病變引起的缺血再灌注損傷以及組織的進行性纖維化。目前有證據(jù)顯示并沒有單一的藥物可以阻止SSc疾病的進程，但同時也有證據(jù)支持針對特定受累器官的治療和管理是有效的[9]。

2009年EULAR在Ann Rheum Dis上發(fā)表了關于SSc的治療推薦，一共14條建議，均針對SSc相關的系統(tǒng)損害，包括血管病變(雷諾現(xiàn)象和潰瘍)3條建議、肺動脈高壓4條建議、胃腸道病變3條建議、硬皮病腎危象2條建議、間質性肺病1條建議以及皮膚受累1條建議[10]。

2.1 雷諾現(xiàn)象 雷諾現(xiàn)象通常作為SSc的首發(fā)癥狀，可以在其他臨床表現(xiàn)的幾年之前出現(xiàn)。它存在于SSc所有亞型中，是系統(tǒng)性血管病變的表現(xiàn)，也是硬皮病發(fā)病機制的基礎[11]。雷諾現(xiàn)象可以導致疼痛反復發(fā)作及頻繁的指尖缺血性損傷，嚴重的缺血可能導致深層組織的損傷和遠端指節(jié)的缺失，因此積極的治療方案對扭轉缺血性危機至關重要，也是SSC患者的一個具有挑戰(zhàn)性的問題。血管病變治療的策略應當考慮到血管痙攣以及合并內膜增生和血管閉塞的血管內在病變兩方面[12]。目前血管擴張藥物仍然是治療雷諾現(xiàn)象的主要方法，首選長效二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑，如果在負荷劑量的情況下，癥狀改善不明顯，則需要加用第二種血管擴張劑比如局部硝酸甘油、磷酸二酯酶抑制劑或者間斷靜注前列環(huán)素等[13]。在某些特殊病例中，合并雷諾現(xiàn)象及指尖潰瘍的SSc患者可以有選擇性地進行指交感神經(jīng)阻斷術及微循環(huán)閉塞修復術達到緩解癥狀的目的[14]。有臨床試驗證實，對于反復發(fā)作雷諾現(xiàn)象的SSc患者還可以選擇內皮素受體拮抗劑或者HMG-CoA抑制劑[15]。與此同時，抗血小板及抗氧化劑也可以使用，但是缺乏足夠使患者獲利的證據(jù)，而對于沒有合并高凝狀態(tài)的SSc患者，也無需使用抗凝劑。

2.2 皮膚 現(xiàn)有研究表明，對于SSc患者的皮膚病變尚無明確有效的藥物。系統(tǒng)性治療僅累及面部及手部皮膚的局限性皮膚型SSc獲益并不明顯。雖然針對合并關節(jié)炎及肌炎的SSc患者而言，免疫抑制劑的治療是有效的，但是否能減緩皮膚病變的進程缺乏相應的證據(jù)。對于早期、炎癥活躍的SSc患者，免疫抑制劑的集中干預可能是有效的，相反針對晚期的纖維化改變，單純的免疫治療效果可能不佳[10]。第一，對于活躍的彌漫性的皮膚病變不合并主要臟器的受累：①隨訪觀察，部分單純皮膚病變的SSc患者進展較為緩慢甚至可逆；②傳統(tǒng)的小劑量的免疫抑制劑(如甲氨喋呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等)；③新的臨床研究類治療，包括生物制劑(TNF-α拮抗劑、抗CD20單抗)、免疫凈化治療(血漿置換、免疫吸附等)、干細胞治療等。第二，輕度的皮膚受累：目前大部分小劑量免疫抑制劑或者其他新藥治療的研究屬于非對照試驗、案例或短期內的對照試驗。多數(shù)治療方案包括青霉胺、松弛素、秋水仙堿、對氨基苯甲酸、干擾素、體外光療及環(huán)孢素等因為缺乏證據(jù)、毒副作用、研究結果不支持等多方面原因已不再推薦使用。而一些小規(guī)模的研究顯示，甲氨喋呤和霉酚酸酯(起始足量3 g/d，療程9～12周)無論是在皮膚病變還是關節(jié)肌肉受累方面均有較好的療效[16，17]。此外，包括抗胸腺球蛋白、靜脈用丙種球蛋白、小劑量環(huán)磷酰胺[每月靜脈滴注或2 mg/(kg·d)口服]也具有一定的療效。第三，其他治療：糖皮質激素治療活躍的SSc皮膚病變存在一定的爭議和潛在的風險，考慮到合并硬皮病腎危象的風險，一般建議將激素控制在強的松15 mg/d以下。此外，還有生物制劑(美羅華)[18]、抗細胞因子(妥珠單抗、抗TGF-β)、蛋白酶抑制劑(硼替佐米)通過修改蛋白綁定、阻斷溶血磷脂酸等發(fā)揮作用，但其安全性及有效性仍需考證。

2.3 肌肉骨骼 肌肉骨骼受累是SSc患者致殘的主要因素，深在的損傷可以導致關節(jié)和肌腱的疼痛、攣縮，深部肌腱的摩擦及乏力。有部分SSc患者可以合并肌炎。傳統(tǒng)的治療包括非甾體類抗炎藥/小劑量的糖皮質激素(≤10 mg/d)，免疫抑制劑首選甲氨喋呤[16]，活躍的多關節(jié)炎也可以考慮使用生物制劑(TNF-α拮抗劑)[19]，肌炎控制不佳的患者可以選擇靜脈丙種球蛋白。

2.4 肺 肺部受累目前是SSc患者死亡的主要原因[20]。多數(shù)患者肺部病變的兩種病理過程分別為：纖維化肺泡炎導致限制性肺疾病和小到中等大小的肺部血管閉塞引起肺動脈高壓[10，21]。①間質性肺?。河醒芯匡@示，如果存在活動的肺泡炎，與安慰劑相比較，口服環(huán)磷酰胺2 mg/(kg·d)可以減緩肺部纖維化的進程，提高肺功能。然而值得注意的是這一研究結果基于一年的時間，當試驗延長至兩年，口服環(huán)磷酰胺與安慰劑無明顯差異[22]?？紤]到環(huán)磷酰胺長期口服的毒副作用，目前有專家將維持治療的藥物調整為霉酚酸酯或者硫唑嘌呤，但證實該治療方案有效的試驗多數(shù)為非對照研究。最近幾年上市的針對特發(fā)性肺間質纖維化的新藥吡非尼酮，可以抑制成纖維細胞增殖和膠原合成，減少細胞和組織的纖維化。有個案報道其可以用于SSc相關的肺間質纖維化，但療效還有待觀察[23]。對于難治性病例，可以考慮其他免疫抑制劑、抗纖維化藥物等等(比如內皮素-1抑制劑、美羅華、伊馬替尼)。②肺動脈高壓：SSc相關的肺動脈高壓可能是由包括孤立的肺動脈高壓、左心疾病繼發(fā)的肺性高血壓、嚴重的間質性肺病和/或慢性低氧血癥以及極少數(shù)肺靜脈閉塞性疾病所致的肺性高血壓所致。因此，應用右心導管檢查來明確診斷有助于下一步治療。目前肺動脈高壓的藥物治療雖然可以改善一定的生存率，但長期的療效并不能肯定。現(xiàn)有口服藥物主要有內皮素受體拮抗劑(波生坦、安立生坦)、磷酸二酯酶抑制劑(西地那非)。對于嚴重的病例或者口服藥物治療失敗的患者，可以考慮使用靜脈前列環(huán)素(依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素)，還有前列環(huán)素噴霧。除了擴張血管藥物治療，目前還有一系列改善病情藥物正在進行針對性的研究(包括美羅華、伊馬替尼等)[24，25]。對于藥物治療無效或急性進展的重癥SSc患者，肺移植也是一種選擇，然而SSc患者肺移植術后一年死亡率較非SSc所致的間質性肺病患者高，而與非SSc所致的肺動脈高壓患者相當[26]。

2.5 胃腸道 90%的SSc患者由于食管下三分之二的平滑肌細胞萎縮或者丟失導致食管功能障礙，從而引起胃部燒灼感、反流或者吞咽困難等癥狀。如果不及時處理，胃食管反流可能進一步導致食管炎、出血、食管狹窄和Barrett’s食管等。①抑酸治療：質子泵抑制劑(奧美拉唑或者埃索美拉唑)優(yōu)于H2阻滯劑。如果服用四周的質子泵抑制劑效果不佳或者有胃腸道出血傾向，建議內鏡手術治療。②促動力藥甲氧氯普胺、多潘立酮、紅霉素在疾病的早期療效更佳。如果作為長期治療方案，在排除心臟傳導阻滯的情況下，優(yōu)選多潘立酮。

2.6 腎臟 硬皮病腎危象是SSc患者合并腎臟受累最重要的臨床表現(xiàn)。這一現(xiàn)象被定義為進行性高血壓和/或快速進展的腎衰竭，其發(fā)生于約10%SSc患者，20%～25%抗RNA合成酶III抗體陽性的SSc患者，且常于發(fā)病的前四年出現(xiàn)[27]。一旦硬皮病腎危象診斷成立，應立即給予ACEI類藥物治療，可以阻斷約60%患者的進程，但是不推薦作為普通SSc患者常規(guī)預防危象的治療藥物。一旦血壓仍控制不佳，可以選擇其他降壓藥物包括鈣離子拮抗劑、利尿藥、可樂定等。在發(fā)病初期開始行血液透析的硬皮病腎危象患者，約35%最后可以停止規(guī)律透析，其eGFR在危象發(fā)生三年后才會開始慢慢恢復，這也反映了一個緩慢的包括血管重塑的康復過程；而7%患者則需要長期血液透析或者腎臟替代治療[28]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)內皮素受體拮抗劑在SSc患者的腎臟受累的治療中也可能存在一定的療效[29]。

2.7 其他治療 過去的幾十年里，干細胞移植一直應用于重建惡性骨髓疾病患者的造血系統(tǒng)。從90年代中期首例SSc患者干細胞移植治療成功，這一治療方式開始運用于重癥及難治性自身免疫性疾病患者。在過去的18年里，有超過2000名的重癥自身免疫性疾病患者(其中包括300名SSc患者)在大劑量的免疫抑制后進行造血干細胞移植，通過化療消除異常的自身反應的免疫活性細胞，重建一個全新的自我耐受的免疫系統(tǒng)[30]。Paola Cipriani 等回顧了自體及異基因干細胞移植治療SSc患者的一系列研究，包括三個隨機研究，探討了關于干細胞治療的安全性和有效性，從結論來看是令人鼓舞的[31]。

2.8 疾病監(jiān)測 無論在臨床工作還是科學研究中，關于SSc患者疾病的嚴重程度和活動度的評估及監(jiān)測對于評價疾病預后、治療方案的選擇都有非常重要的作用。目前有很多評估工具可以選擇。針對系統(tǒng)器官受累方面包括肺功能檢查、胸部HRCT、Rodnan皮膚評分、定期實驗室檢查(包括血常規(guī)、肝腎功能)、定期惡性腫瘤篩查等等。此外，還有一些特殊的疾病評估系統(tǒng)，包括硬皮病健康評定問卷(HAQ)、SF-36、Medsger嚴重指數(shù)、UK功能評分等[10]。

3 結論

到目前為止SSc仍然是一類富于挑戰(zhàn)性的疾病，單一的治療方式效果不佳，我們需要規(guī)劃一個整體的治療策略，包含其皮膚受累、胃腸道功能障礙、雷諾現(xiàn)象以及更為嚴重的影響生存率的心肺腎的合并癥。而規(guī)律的疾病監(jiān)控以及內臟器官檢查有利于SSc患者合并癥的早期診斷和治療。近年來雖然尚無經(jīng)大規(guī)模隨機對照研究驗證有效提高SSc生存率的治療策略，但證據(jù)顯示依靠目前的治療方案，死亡率在明顯下降[32]。因此，我們更需要多網(wǎng)絡系統(tǒng)合作，能夠設計出更好的臨床研究以期發(fā)現(xiàn)更好的治療策略，進一步降低SSc患者的死亡率、致殘率，提高生存率及生活質量。

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Update of the diagnosis and treatment of systemic sclerosis

TANG Hong-hu，LIU Yi

(Department of Rheumatology & Immunology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

LIUYi

Systemic sclerosis is an autoimmune diseases characterized by immune abnormalities，small vascular lesions and fibroblasts dysfunction.Important organs such as heart，lung and kidney can be affected in serious cases.The mortality and morbidity is higher and the prognosis is poor.Early diagnosis and effective treatment are conducive to improve patient’s survival.

Systemic sclerosis； Early diagnosis； Treatment

劉 毅，男，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師。中華醫(yī)學會風濕病學分會常務委員，四川省學術技術帶頭人，四川省衛(wèi)生廳學術技術帶頭人，中華醫(yī)學會風濕病專委會四川省分會主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會風濕病醫(yī)師專委會常委，四川省醫(yī)師協(xié)會風濕病醫(yī)師專委會前任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會免疫吸附學術委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會全國基層醫(yī)生繼續(xù)教育華西學院常務副院長，海峽兩岸醫(yī)師交流協(xié)會風濕免疫學分會副主任委員。主要研究方向：脊柱關節(jié)病發(fā)病機制與臨床，自身免疫病免疫凈化治療及干細胞干預治療，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫耐受重建。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0038-05

2015-07-13)